E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Progressive well-differentiated metastatic pancreatic neuroendocrine tumors |
Progrediente, gut differenzierte metastasierte pankreatische neuroendokrine Tumore |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Progressive well-differentiated metastatic neuroendocrine tumors of the pancreas |
Neuroendokriner Tumor der Bauchspeicheldrüse, welcher fortgeschritten ist und eventuell schon Absiedlungen (Metastasen) gebildet hat |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10067518 |
E.1.2 | Term | Pancreatic neuroendocrine tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10068916 |
E.1.2 | Term | Pancreatic neuroendocrine tumor metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of this study is to investigate whether ramucirumab in combination with dacarbacine has an effect on the disease-control in patients with progressive pancreatic neuroendocrine tumors |
Ziel der Studie ist es, den Effekt von Ramucirumab in Kombinati-on mit Dacarbazin auf die Disease-Control-Rate bei Patienten mit progredienten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren zu untersuchen. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary aims are to investigate the tumor response, survival, progression-free survival, the toxicity profile of the combination therapy, the biochemical response and Quality of Life. Additionally a translational research aims to investigate predictive biomarkers.
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Sekundäre Ziele sind die Untersuchung des Gesamt- sowie progressionsfreien Überlebens, des Toxizitätsprofiles der Kombinationstherapie, das Ansprechen der Therapie bzgl. biochemischer Parameter und der Lebensqualität. In einem Begleitforschungsprojekt sollen zusätzlich prediktive Biomarker untersucht werden.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically confirmed unresectable metastatic G1-G3 differentiated pancreatic neuroendocrine tumor (non-functional and functional NET) with a proliferation rate assessed by Ki-67 up to 55% - excluding neuroendocrine carcinomas - Age: 18-80 years - Measurable disease (RECIST 1.1) - Progressive disease under treatment with either non-DTIC-based chemotherapy, SSA analogues, everolimus or sunitinib. - No prior therapy with DTIC is allowed. Prior therapy with temozolomide is allowed with a temozolomide-free interval of at least 6 months prior to trial inclusion. Prior TACE and SIRT allowed with a minimum of 3 months before study entry, prior PRRT with a minimum of 12 months before study entry - ECOG 0-1 - Life expectancy > 12 weeks - Adequate renal, hepatic, bone marrow and coagulation function - Sexually active patiens: postmenopausal, surgically sterile, or use of effective contraception (Pearl Index <1). Female patients of childbearing potential: negative serum pregnancy test within 7 days prior to first dose of protocol therapy. - Written informed consent
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- Histologisch bestätigter nicht-resektabler, gut differenzierter metastasierender G1-G3 pankreatischer neuroendokriner Tumor (funktionell aktiv und nicht-aktiv) mit einer Proliferationsrate er-mittelt mit Ki-67 bis zu 55%, mit Ausnahme neuroendokriner Karzinome (NEC). - Alter: 18-80 Jahre - Messbare Läsion (RECIST 1.1) - Progrediente Erkrankung unter Behandlung mit Nicht-DTIC-haltiger Chemotherapie. Keine vorherige Therapie mit DTIC. Vorangegangene Therapien mit Temozolomid sind erlaubt sofern diese mindestens 6 Monate vor Studienbeginn beendet wurden. Vorangegangene TACE und SIRT mit Minimum 3 Monate vor Studienbeginn sowie vorherige PRRT mit Minimum 12 Monate vor Studienbeginn zulässig. - ECOG 0-1 - Lebenserwartung > 12 Wochen - Adäquate Nieren-, Leber-, und Knochenmarksfunktion - Adäquate Gerinnung - Sexuell aktive Patienten: postmenopausal, chirurgische Sterilisation oder effektive Kontrazeption (Pearl Index <1). Weibliche Patienten, die potenziell schwanger werden könnten: negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe der Studienmedikation - Schriftliche, informierte Einwilligung
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pregnancy or lactation. - Secondary malignancy in patient’s history with the exception of: disease-free period > 5 years before randomization or non-melanoma skin cancer or curatively treated cervical carcinoma in situ or other noninvasive in situ neoplasm. - Allergy against dacarbazine or ramucirumab - Current enrolment or participation within the last 4 weeks in a clinical drug trial - Any arterial thromboembolic events within 6 months prior to first dose of protocol therapy. Insufficient liver function - Uncontrolled or poorly-controlled hypertension (>160 mmHg systolic or > 100 mmHg diastolic for >4 weeks) despite standard medical management - Chronic antiplatelet therapy, once-daily aspirin use (maximum dose 325 mg/day) permitted - Grade 3-4 GI bleeding within 3 months prior to first dose of protocol therapy. - History of deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), or any other significant thromboembolism (venous port or catheter thrombosis or superficial venous thrombosis are not considered “significant”) during the 3 months prior to first dose of protocol therapy - Uncontrolled severe physical or mental disorders - Pathological condition present that carries a high risk of bleeding - History of gastrointestinal perforation/fistula (within 6 months of first dose of protocol therapy) or risk factors for perforation. - Major surgery within 28 days prior to first dose of protocol therapy, or minor surgery/subcutaneous venous access device placement within 7 days prior to first dose of protocol therapy. Elective or planned major surgery to be performed during the course of the clinical trial. - Serious or nonhealing wound, ulcer, or bone fracture within 28 days prior to first dose of protocol therapy. - officially and/or legally accomodated persons |
- Schwangerschaft (positiver Urin- oder Bluttest) oder Stillzeit.. - Andere maligne Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre vor Studieneinschluss. Ausnahmen: Kurativ behandelte Basalzellkarzinome der Haut und Carcinoma in situ der Zervix so-wie sonstige nichtinvasive in-situ Neoplasien. - Allergien gegen Dacarbazin und/oder Ramucirumab - Gleichzeitige oder innerhalb von 4 Wochen liegende Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung mit Arzneimitteln. - Jegliche arterielle thromboembolytische Ereignisse innerhalb 6 Monate vor der ersten Gabe der Studientherapie. - Unzureichende Leberfunktion - Unkontrollierte oder schwer zu kontrollierende Hypertonie - Dauerhafte thrombozyten-aggregationshemmenden Therapie inklusive ASS (ASS 1x täglich (max. 325 mg/Tag) erlaubt) - Grad 3-4 GI Blutung innerhalb der letzten 3 Monate vor der ersten Verabreichung der Studientherapie. - Stattgehabte tiefe Beinvenenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) oder jegliche andere signifikante Thromboembolie (Kathederthrombose und Thrombophlebitis gelten nicht als “signifikant”) während der letzten 3 Monate vor der ersten Verabreichung der Studientherapie. - Unkontrollierte physische oder mentale Störung wie neurologische oder psychische Störungen - Krankheitsbild mit hoher Blutungsneigung (z.B. Tumor mit großen Blutgefäßen oder bekannte Varizen) - Gastrointestinale Perforation oder Fistel (innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Verabreichung der Studientherapie) oder Risikofaktoren für eine Perforation - Großer chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 28 Tage vor der ersten Verabreichung der Studientherapie oder kleinere Operation/subkutaner Portkatheder innerhalb der letzten 7 Tage vor Gabe der ersten Studientherapie. Vorgesehener großer chirurgischer Eingriff im Verlauf der klinischen Studie. - Schwere Wundheilungsstörung, Ulkus oder Knochenfraktur innerhalb der letzten 28 Tage vor der ersten Verabreichung der Studientherapie - behördlich und gerichtlich untergebrachte Personen |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Disease control rate (DCR) after 6 months from study entry, determined according to RECIST 1.1 or death |
Disease-control rate (DCR) nach 6 Monaten ermittelt anhand der Kriterien nach RECIST 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
6 months from study entry |
6 Monate nach Studienbeginn |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective tumor response (ORR) - progression-free survival (PFS) - overall survival (OS) - toxicity - biochemical response (tumor marker chromogranin A; in cases of functional NET: gastrin, insulin) - Quality of Life (EORTC QLQ-C30 questionnaire) Translational research: - Predictive biomarkers (circulating VEGF, ANGPT1/2 and IL8 levels, immunohistochemical VEGFR2 expression). |
- Objektives Tumoransprechen - Progressionsfreies Überleben - Gesamtüberleben - Toxizität der Kombinationstherapie - Biochemisches Ansprechen (Tumormarker Chromogranin A, Gastrin, Insulin etc.) - Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 Fragebogen) Begleitforschung: - Prediktive Biomarker (zirkulierende VEGF, ANGPT1/2 und IL8-Levels, immunohistochemische VEGFR2-Expression)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- 6 months from study entry (ORR, QoL) - time point of tumor progression (PFS) - death of the patient (OS) - Until 30 days after last administration of study therapy (toxicity) - Baseline, day 1 of each cycle, end of treatment (biochemical response, predictive biomarkers)
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- 6 Monate nach Studienbeginn (ORR, QoL) - Zeitpunkt der Tumorprogression (PFS) - Tod des Patienten (OS) - bis 30 Tage nach letzter Gabe der Studienmedikation (Toxizität) - Baseline, Tag 1 eines jeden Zyklus, Ende der Behandlung (biochemisches Ansprechen, prediktive Biomarker) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Letzte Studienvisite des letzten Patienten |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |