| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Endogenous Cushing´s syndrome (CS) |
| Síndrome de Cushing endógeno (SC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| In this condition patients produce an excessive level of a steroid hormone known as cortisol |
| En esta condición los pacientes producen un nivel excesivo de una hormona conocida como cortisol |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011657 |
| E.1.2 | Term | Cushings syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004860 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the effect of withdrawing to placebo versus continuing treatment with levoketoconazole on the cortisol therapeutic response previously established during open-label levoketoconazole therapy. |
| Determinar el efecto del cambio a placebo frente a la continuación del tratamiento con levoketoconazol en la respuesta terapéutica del cortisol establecida anteriormente durante el tratamiento abierto con levoketoconazol. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the effects of levoketoconazole with placebo on:
- cortisol status during Randomized Withdrawal and Restoration Phases;
- changes in clinical signs & symptoms of Cushing’s syndrome (CS);
- changes in biomarkers of CS comorbidities;
- To assess the safety and tolerability of levoketoconazole;
- To evaluate the population pharmacokinetics of levoketoconazole in
subjects with CS
NOTE: Secondary Objectives 4 & 5 are not subjects of hypothesis tests
Exploratory Objectives:
1. To assess changes in anti-diabetic, anti-cholesterol, anti-hypertensive, and chronic anti-inflammatory therapies;
2. To describe the effects & durations of levoketoconazole action with respect to cortisol status, health-related quality of life, and symptoms of depression
3. To describe the dose-response relationship of levoketoconazole with respect to safety and tolerability
4. To describe the effects of levoketoconazole on glucose tolerance among subjects with impaired fasting glucose (IFG). |
Comparar los efectos del levoketoconazol con el placebo en
-el estado del cortisol durante la F.de retirada aleatorizada y las F.de recuperación
-cambios de los signos y sínt. clínicos del SC
-cambios de los biomarcadores de las comorbilidades del SC
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del levoketoconazol
-Evaluar la farmacocinética de la pb del levoketoconazol en suj.con SC
NOTA:Los obj. secundarios 4y5 no están sujetos a pruebas de hipótesis
Obj.exploratorios
1.Evaluar los cambios en los ttos antidiabético,anticolesterol,antihipertensivo y antiinflamatorio crónico
2.Describir los efectos y las duraciones de la ac. del levoketoconazol por lo que respecta al estado del cortisol,la calidad de vida relacionada con la salud y los sínt.depresivos
3.Describir la relación dosis-resp. del levoketoconazol con respecto a la seguridad y la tolerabilidad
4.Describir los efectos de levoketoconazol en la tolerancia a la glucosa entre suj. con alteración de la glucosa en ayunas(IFG) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for Specified SONICS-Completers:
SONICS-completers, including those receiving open-label treatment after SONICS as part of an Expanded Access Program (EAP) or OLE study, whose completion of the M12 visit occurred not more than 6 months prior to the anticipated Randomization Visit (RW0), may be eligible for the study if the following two inclusion criteria are met:
1. Completed the final SONICS visit (M12) and have demonstrated maintenance of clinical response (partial or complete) on a stable Therapeutic Dose of levoketoconazole for at least 12 weeks prior to study entry (Visit RW0)
2. Able and willing to provide written informed consent prior to any study procedures being performed; eligible subjects must be able to understand the informed consent form prior to inclusion into the study
Inclusion Criteria for All Others:
The following categories of potential subjects, categorized by prior use of levoketoconazole, may be eligible if the following 11 inclusion criteria are all met:
• Naïve to levoketoconazole (defined as having never participated in SONICS);
• Completers of SONICS visit M12 more than 6 months prior to the expected RW0 visit of the current study;
• Completers of SONICS visit M12 within the 6 months prior to the expected RW0 visit who have not been receiving a stable Therapeutic Dose of levoketoconazole for at least 12 weeks prior to the start of screening.
1. Male or female and at least 18 years of age.
2. Able and willing to provide written informed consent
3. Confirmed newly diagnosed, persistent or recurrent endogenous Cushing’s syndrome of any etiology, except secondary to malignancy (including pituitary or adrenal carcinoma). Persistence will not be considered confirmed until 6 weeks or more post-surgery
4. Elevated mean 24 hour UFC levels at least 1.5X ULN of the normative range of the study’s central laboratory assay and from a minimum of three measurements from adequately collected urine; the study’s central laboratory must be used for all qualifying measurements.
5. Presence of abnormal values from at least one of these two diagnostic tests (discrepancies between test findings will not be investigated nor considered exclusionary):
• Abnormal Dexamethasone Suppression Test (DST): Elevated 8 AM blood cortisol at least 1.8 mcg/dL (50 nmol/L) after 1 mg dexamethasone orally at 11 PM the evening prior with concurrent dexamethasone blood concentration greater than 5.6 nmol/liter (220 ng/dL) (results from within the 2 months prior to start of Screening or newly tested with results available by the Baseline Visit [TM0]) OR
• Elevated LNSC concentrations (at least two measurements) each greater than the ULN of the study’s central laboratory normative range; the study’s test kit and lab must be used for all qualifying measurements.
6. Non-candidates for CS-specific surgery, refuse surgery or surgery will be delayed until after study completion and agree to complete this study prior to surgery.
7. If post-surgical for CS-specific surgery, then no significant post operative sequelae remain and the risk of such sequelae is considered negligible.
8. Agree to the following minimum washout periods prior to the Baseline Visit (TM0) (as applicable):
• Ketoconazole or metyrapone: 2 weeks;
• Dopamine agonists: bromocriptine (2 weeks), cabergoline (8 weeks);
• Octreotide acetate LAR, lanreotide Autogel®, pasireotide LAR: 12 weeks;
• Lanreotide SR: 8 weeks;
• Octreotide acetate (immediate release) or short-acting pasireotide: 1 week;
• Mifepristone (RU 486, KORLYM®): 4 weeks;
• Megestrol acetate or medroxyprogesterone acetate (and selected other synthetic progestins): 6 weeks.
9. Females who are either of non-child bearing potential (i.e. incapable of becoming pregnant):
• Post-menopausal, defined as age 50 or older with amenorrhea for more than 1 year or any age with serum follicle stimulating hormone (FSH) at least 23 mIU/mL and estradiol no more than 40 pg/mL (140 pmol/L) OR
• Surgically sterile—documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy or tubal ligation).
OR
• Females of child-bearing potential who agree to use highly effective methods of birth control while participating and for 2 weeks after participation has completed (abstinence is considered acceptable if routinely practiced).
10. Men who, if fertile, agree to use an acceptable form of birth control, including abstinence if routinely practiced, while enrolled and for 2 weeks after participation has completed.
11. Able to comprehend and comply with all procedures. |
Criterios de inclusión para determinados suj. que han completado SONICS:
Los suj. que han completado SONICS,incluidos los que reciben tto abierto después de SONICS como parte de un progr.de acceso ampliado(EAP)o estudioOLE que finalizaron la visitaM12 menos de 6meses antes de la visita de aleatorización prevista(RA0) pueden participar en el estudio si se cumplen los req. siguientes:
1.Han completado la VF de SONICS(M12)y han demostrado mantenimiento de la respuesta clínica (parcial o completa) con una DT estable de levoketoconazol durante un mínimo de12semanas antes de entrar en el estudio(visitaRA0)
2.Suj. con la voluntad y capacidad de proporcionar el CI por escrito antes de que se lleve a cabo cualquier proced. del estudio
Cr.inclusión para el resto de suj:
Las siguientes categorías de posibles suj,categorizados por la administración previa de levoketoconazol,pueden participar en el estudio si cumplen la totalidad de los 11cr. de inclusión que se describen a cont:
•Suj. sin tto previo con levoketoconazol (definidos como suj. que nunca han participado enSONICS)
•Suj. que han finalizadoSONICS con la visitaM12 más de6meses antes de la visitaRA0 prevista del presente estudio
•Suj. que han finalizado SONICS con la visitaM12 dur. los6meses anteriores a la visitaRA0 prevista que no han estado recibiendo una DT estable de levoketoconazol dur. un mín. de12semanas antes del inicio de la selección
1.Hombres o mujeres mayores de edad
2.Suj. con la voluntad y capacidad de proporcionar el CI por escrito antes de que se lleve a cabo cualquier proced. del estudio;los suj. aptos deben ser capaces de comprender el formulario de CI antes de incluirlos en el estudio
3.Suj. con diagn. reciente y confirmado de SC endógeno persistente o recurrente de cualquier etiología,excepto 2º o neoplasia maligna(lo que incluye carcinoma hipofisario o suprarrenal).La persistencia no se considerará confirmada hasta que no hayan transcurrido al menos6semanas desde la OQ
4.Niveles medios elevados en CLO de24h superiores a 1,5X el LSN del rango normativo del análisis del lab. central del estudio y de un mínimo de 3mediciones de orina recogida correctamente;el lab. central del estudio debe ser el referente para la valoración de todas las mediciones
5.Presencia de valores anormales en al menos una de estas 2pruebas diagnósticas(las discrepancias entre los resultados de las pruebas no se investigarán ni se considerarán excluyentes):
•Anomalías en la prueba de supresión con dexametasona:Cortisol sanguíneo elevado a las 8AM de al menos 1,8g/dl(50nmol/l)tras la administración de 1mg de dexametasona por V.O a las 11PM la noche anterior con [sanguínea] simultánea de dexametasona superior a 5,6nmol/l(220ng/dl)(resultados recogidos en los2meses anteriores al inicio de la selección o pruebas recientes con resultados disponibles en la visita inicial [AM0])O
•[CSN] elevadas(2mediciones como mínimo)por encima del LSN del rango normativo del lab.central del estudio;el kit de pruebas del estudio y el lab.deben ser los referentes para la valorac. de todas las mediciones
6.Los no candidatos a OQ específica para la EC que rechacen la cirugía o cuya operación se posponga hasta después de la finalización del estudio y acepten completar este estudio antes de la operación
7.En caso de poscirugía de la OQ específica para la EC,no existen secuelas posoperatorias de importancia y el riesgo de dichas secuelas se considera insignificante
8.Acepten seguir los siguientes periodos mínimos de reposo farmacológico antes de la visita inicial (AM0)(según proceda):
•Ketoconazol o metirapona:2semanas
•Agonistas de la dopamina:bromocriptina(2semanas),cabergolina (8semanas)
•Acetato de octreotida LAR,lanreotida Autogel®,pasireotidaLAR:12semanas
•Lanreotida SR:8semanas
•Acetato de octreotida (liberación inmediata) o pasireotida de acción rápida:1semana
•Mifepristona (RU 486, KORLYM®):4semanas
•Acetato de megestrol o acetato de medroxiprogesterona (y otras progestinas sintéticas seleccionadas):6semanas
9.Mujeres infértiles (sin capacidad para quedarse embarazadas)
•Posmenopáusicas,definidas como mayores de 50años con amenorrea desde hace más de 1año o de cualquier edad con folitropina (FSH) por encima de 23mUI/ml y el estradiol por debajo de 40pg/ml(140 pmol/l) O
•Esterilidad quirúrgica (histerectomía,ovariectomía bilateral o ligadura de trompas documentadas) O
•Mujeres con capacidad de concebir que acepten usar métodos anticonceptivos de alta eficacia mientras participen en el estudio y durante las 2semanas siguientes a la finalización de su participación (la abstinencia se considera aceptable en los casos en que sea una práctica habitual)
10.Hombres que,de ser fértiles,acepten utilizar un método anticonceptivo aceptable,incluida la abstinencia si es una práctica habitual,mientras participen en el estudio y durante las 2semanas siguientes a la finalización de su participación
11.Sujetos que sean capaces de comprender y seguir todos los procedimientos |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects will be excluded from the study if ANY of the following criteria are met (NOTE: exclusion criteria apply to and must be assessed in both cohorts):
1. Enrolled in SONICS but have not completed SONICS through Visit M12
2. Pseudo-Cushing’s syndrome based on assessment of the Investigator
3. Cyclic Cushing’s syndrome with multi-week periods of apparent spontaneous CS remission
4. Non-endogenous source of hypercortisolism, including pharmacological
corticosteroids or ACTH
5. Radiotherapy of any modality directed against the source of hypercortisolism within the last 5 years
6. Treatment with mitotane within 6 months of enrollment
7. History of malignancy, including adrenal or pituitary carcinomas (other than low risk, well-differentiated carcinomas of thyroid, breast or prostate that are very unlikely to require further treatment in the opinion of the treating physician, or squamous cell or basal cell carcinoma of the skin)
8. Clinical or radiological signs of compression of the optic chiasm
9. Major surgery within 1 month of Screening (or within 6 weeks for pituitary surgery)
10. Clinically significant abnormality in 12-lead ECG during the Screening Phase requiring medical intervention
11. QTc interval above 470 msec during the Screening Phase
12. History of Torsades des Pointes, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, history of prolonged QT syndrome
13. Use of medications associated with possible, probable, or definite QT/QTc prolongation
14. Pre-existing hepatic disease
15. Hepatitis B surface antigen (HbsAg) or hepatitis C-positive
16. Human immunodeficiency virus (HIV)-positive.
17. History of symptomatic cholelithiasis with intact gallbladder
18. History of pancreatitis
19. Liver safety tests during the Screening Phase as follows:
- ALT and/or AST above 3X ULN
- Alkaline phosphatase or TBN above 2X ULN
Subjects with isolated indirect TBN up to 3X ULN are presumed to have Gilbert’s syndrome and may be enrolled if all other liver safety tests are within normal levels
20. History of documented or suspected drug-induced liver injury to ketoconazole or any other azole drug
21. Serum potassium below 3.0 mEq/L
22 Abnormal free thyroxine (FT4), unless subsequently corrected and stable for at least 4 weeks. Subjects with thyroid-stimulating hormone (TSH) less than the lower limit of normal (LLN) and normal FT4 are potentially eligible without intervention
23. History of persistent uncontrolled hypertension
24. Hypercholesterolemia currently treated with atorvastatin, lovastatin or simvastatin and unwilling or unable to change to alternative therapy with: pravastatin, fluvastatin, pitavastatin or rosuvastatin (must switch statin at least 2 weeks prior to dosing) or another allowed therapy.
25. More than one hospitalization for hyperglycemia or complication of diabetes during the last 12 months
26. Decreased renal function as defined by eGFR below 40 mL/min/1.73 m2, using MDRD equation for eGFR
27. Pregnant or lactating
28. Body habitus preventing repeated venipuncture as required by protocol
29. Any other clinically significant medical condition, as determined by the
Investigator that precludes enrollment and participation in the study through completion, including conditions that would preclude the subject from being able to follow instructions or perform necessary procedures
30. History of alcohol or drug abuse in the 6-month period prior to Screening
31. Currently participating in another study or has received any investigational treatment (drug, biological agent or device) other than levoketoconazole, within prior 30 days or five half-lives of treatment, whichever is longer
32. Current use of any H2-receptor antagonists, proton-pump inhibitors, or sucralfate (all inhibit absorption of levoketoconazole; subjects may be allowed to enroll after washout). A list of acceptable oral antacids will be provided; if used, antacids must be ingested at least 2 hours after dosing of levoketoconazole
33. Current use of any prohibited concomitant medication that cannot be discontinued safely and washed out completely prior to the Baseline Visit (TM0 or RW0, for the levoketoconazole-naïve and SONICS-completers cohorts, respectively), including but not limited to the following:
- Weight loss medications;
- Acetaminophen (paracetamol) above 2 g total daily dose;
- Strong inducers or inhibitors of CYP3A4 enzyme system that cannot be discontinued prior to first dose;
- Herbal preparations: St John’s Wort, echinacea, gingko, goldenseal, yohimbe, red rice yeast, danshen, silybum marianum, Asian ginseng, schissandra sphenanther, shankhapushi, and Asian herb mixture (Xiao chai hu tang and Salboku-to);
- Topical or inhaled corticosteroids;
- Carbamazepine, fenofibrate, carbenoxolone;
- Drugs that pose unacceptable risk due to overlapping or exaggerated toxicities or pharmacological action due to presumed PK or PD interactions with levoketoconazole;
- Genuine licorice |
Se excl.del st a los suj. si se cumpleALGUNOde los sig.crit(NOTA:los crit. de excl. se aplican y deben valorarse en las2coh):
1.Particip.enSONICS,pero no lo han compl. hasta la vis.M12
2.S.pseudo-Cushing según la valorac.del invest.
3.SC cíclico con per.de aparente remis.espont. de EC en dif.sem.
4.Orig.no endógeno de hipercortisolismo,como corticosteroides o ACTH farmacológicos
5.Cualq.tipo de RTdirigida a la fuente del hipercortisolismo dur.los últ.5años
6.Tto con mitotano en los6meses anter.a la inscripc.
7.Antec.de neoplasia maligna,ej carcin. suprarrenales o hipofisarios(dist.a otros carcin. de la tiroides,mama o próstata de bajo riesgo y bien difer. que seguramente no req.de otros ttos a juicio del méd. responsable de su tto,o carcinoma espinocelular o basocelular de la piel)
8.Signos clín.o radiológicos de compres.del quiasma óptico
9.Cirugía mayor en el mes ant. a la selec.(o en las6semanas anteriores a la operac.de la hipófisis)
10.Anomalía de import.clínica en elECGde12derivac.dur.la F.de selec.que req.intervenc.méd.
11.Interv.QTc sup. a470ms dur.la F.de selec.
12.Antec.de torsade des pointes,T.ventricular,fibrilac.ventricular,antec. de sínd.del QT prolong.(incl.antec.famil.de1ºgr.)
13.Uso de medic.relac.con una prolongac.posible o definit.del interv.QT/QTc(exc.si posteriorm.se sigue un P.de reposo farmacológico)
14.Hepatopatía preexist.(exc. en la esteatosis hepática no alcohólica de leve a mod. documentada por imagen o biopsia y con Val.de las transaminasas dentro de los lím. permitidos)
15.+para el Ag de sup.del virus de la H.B(HBsAg) o la H.C
16.+en la prueba del VIH
17.Antec.de colelitiasis sintom.con vesícula biliar intacta
18.Antec.de pancreatitis
19.Las pr.de seg.hepática dur.la F.de selec.serán
ALT oASTsuperior a 3X el LSN
FA o BRI t.sup. a2X el LSN
Se supone que los suj. con BRI t.indir. y aislada sup.a3X el LSN padecen el S.de Gilbert y pueden part.en el st si el resto de los result.de las prueb.de segur.hepática se encuentran dentro de los niv.norm.
20.Antec.de lesión hepát.inducida por fárm. documentada o sospechada que se deba al ketoconazol u otro azol
21.K sérico inf.a3,0mEq/l (exc.si post.se corrige y permanece estable)
22.FT4anorm,a menos que post.se corrija y permanezca estable dur. un mín.de4sem.Los suj.conTSH inf.al LINyFT4 normal pueden ser aptos sin intervenc.
23.Antec.de hipertensión persist.y no controlada a pesar de la intervenc.méd.
24.Hipercolesterolemia trat.en la actual.con atorvastatina,lovastatina o simvastatina y el suj.no está dispuesto o no puede cambiar el tto por:pravastatina,fluvastatina,pitavastatina o rosuvastatina(debe cambiar la estatina al menos2sem. antes de la adm.de la dosis)u otro tto perm.
25.+de una hospitalizac por hiperglucemia o complicac.de la diabetes dur.los últ.12meses
26.Disminuc.de la F.renal def.por un eGFRinf.a40ml/min/1,73m2,usando la ecuac.MDRD para eGFR
27.Pac.emb.o en P.de lact.
28.Constituc.fís.que impida la venopunc.repetida que requiere el protoc.
29.Cualq.otra enf.de import.clínica,según determine el invest,que impida la inclus.y la participac.en el st hasta que este finalice,como enf.que impedirían al suj.seguir instruc.o realizar los proced.nec.(ej,inestabilidad psiquiátrica o incapacidad de alto gr.)
30.Antec.de alcoholismo y drogadic.en el plazo de los6meses ant.a la selec.
31.Suj.que estén particip.actualmente en otro sto hayan recibido un tto en investigac.(fármaco,agente o sist.biológico)distinto al levoketoconazol(COR-003)dur.los30días anteriores o 5semividas de tto,lo que sea más prolongado
32.Uso actual de cualq.antagonista de los R deH2,inh.de la bomba de protones o sucralfato(todos inh.la absorc.del levoketoconazol;los suj. pueden participar en el st desp.de un P.de reposo farmacológico).Se proporc.una lista de antiácidos orales aceptables;en caso de utilizarse,los antiác.deben ingerirse al menos2h después de la administrac.de la D.de levoketoconazol
33.Uso actual de cualquier medicac. concomitante prohibida que no pueda interrumpirse con segur.o elimin.completamente med.reposo farmacológico antes de la vis.inic(AM0oRA0,para la cohorte sin tto previo con levoketoconazol y la cohorte que ha completadoSONICS,respectivamente),incluidas,pero no limitadas a las sig:
-Medicac. para pérdida de peso
-Acetaminofén (paracetamol) superior a2g como dosis diaria total
-Inductores o inhibidores potentes del sistema enzimáticoCYP3A4 que no puedan interrumpirse antes de la1ªdosis
-Medic. a base de plantas:H.de SanJuan,equinácea,gingko,hydrastis canadensis, yohimbe,levadura roja de arroz,danshen,cardo mariano,ginseng asiático,schissandra sphenanther,shankhapushi,y mezcla de hierbas asiáticas(Xiao chai hu tang y Salboku-to)
-Corticosteroides tópicos o inhalados
-Carbamazepina,fenofibrato,carbenoxolona
-Fárm. que supongan un riesgo inaceptable debido a toxicidades coincidentes o exageradas o a la ac. farmacológica prod. por posibles interac.FC o FD con el levoketoconazol
-Regaliz auténtico |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects with loss of therapeutic response to levoketoconazole upon withdrawing to placebo compared with the proportion of subjects with loss of therapeutic response upon continuing treatment with levoketoconazole. Loss of therapeutic response (i.e. relapse) is inferred based on mUFC from of three 24-hour urinary free cortisol (UFC) measurements obtained at any visit from second through final Randomized Withdrawal Phase visits (RW1 through RW5 inclusive) when:
(1) mUFC is above 1.5X the ULN of the central laboratory’s reference range, OR
(2) mUFC is more than 40% above the baseline (RW0) value, if the RW0 value is at or above the ULN (i.e. ≥1.0X ULN) , OR
(3) an early rescue criterion is met, necessitating open-label therapy |
Proporción de sujetos con pérdida de respuesta terapéutica al levoketoconazol al cambiar a placebo en comparación con la proporción de sujetos con pérdida de respuesta terapéutica al continuar el tratamiento con levoketoconazol. La pérdida de respuesta terapéutica (es decir, la recidiva) se infiere a partir del CLO medio de tres mediciones de cortisol libre en orina (CLO) de 24 horas obtenidas en cualquier visita entre la segunda y la final de la fase de retirada aleatorizada (de la RA1 a la RA5, ambas inclusive) cuando:
(1) El CLO medio se encuentra por encima de 1,5X el LSN del rango de referencia del laboratorio central, O
(2) el CLO medio es superior al 40 % del valor inicial (RA0), si el valor de RA0 está en el LSN o lo supera (es decir ≥1,0X el LSN) , O
(3) se cumple un criterio de rescate anticipado que requiere tratamiento abierto. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Loss of therapeutic response is inferred based on the mean of three 24-hour UFC measurements (mUFC) obtained at any visit from second through final Randomized Withdrawal Phase visits (RW1 through RW5 inclusive) |
| La pérdida de respuesta terapéutica (es decir, la recidiva) se infiere a partir del CLO medio de tres mediciones de cortisol libre en orina (CLO) de 24 horas obtenidas en cualquier visita entre la segunda y la final de la fase de retirada aleatorizada (de la RA1 a la RA5, ambas inclusive) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Changes from Baseline (RW0) in mUFC and LNSC at all post-Baseline visits
with these assessments through the final study visit (RES2)—applies to
Secondary Objective 1;
2. Proportion of subjects with normalization of mUFC at RES2—applies to
Secondary Objective 1;
3. Changes from Baseline (RW0) in clinical signs and symptoms of CS at all post Baseline visits with these assessments through the final study visit (RES2)—applies to Secondary Objective 2;
4. Changes from Baseline (RW0) in biomarkers of CS comorbidities (fasting
glucose, fasting insulin, homeostatic model assessment-insulin resistance [HOMA-IR], hemoglobin A1c (HbA1c), blood pressure, total cholesterol, high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C), low-density
lipoprotein-cholesterol (LDL-C), high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) at all post-Baseline visits with these measurements through the final study visit (RES2)—applies to Secondary Objective 3;
5. Incidence and severity of adverse events (AEs), particularly adverse events of special interest (AESI) during
levoketoconazole open-label therapy in the Dose Titration and Maintenance Phase (levoketoconazole-naïve cohort) and during blinded therapy in the Randomized Withdrawal and Restoration Phases (both cohorts)—applies to Secondary Objective 4.
Pharmacokinetic Endpoints and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic modeling:
6. Estimates of the following PK parameters: clearance (CL/F), volume of
distribution (V/F), absorption rate constant (Ka), with associated between subject variability where feasible. These parameters will be used to calculate half-life (t½), area under the concentration time curve (AUC) and peak concentration (Cmax), if feasible—applies to Secondary Objective 5;
7. Estimates of the following pharmacodynamic (PD) parameters: levoketoconazole concentration producing half maximal UFC suppression (IC50), maximal suppression of UFC (Imax) and associated estimates of between-subject variability, if feasible. UFC concentrations in relation to dose and plasma exposure will be explored—applies to Secondary Objective 5.
Exploratory Endpoints:
8. Frequency of usage and changes from Baseline (RW0) in frequency of usage of anti-diabetic, anti-cholesterol, anti-hypertensive, and chronic anti-inflammatory therapies at all post-Baseline visits; changes in corresponding biomarkers accounting for changes in medication usage will also be explored—applies to Exploratory Objective 1;
9. Time from RW0 to first time of loss of response —applies to Exploratory Objective 2;
10. Time to first normalization of mUFC beginning from RES1 (subset with mUFC above 1.5X ULN at RES1)—applies to Exploratory Objective 2;
11. Time to first normalization of LNSC beginning from RES1 (subset with LNSC above ULN at RES1)—applies to Exploratory Objective 2;
12. Proportion of subjects with normalization of LNSC at RES2—applies to Exploratory Objective 2;
13. Changes from Baseline (RW0) in health-related QoL, and symptoms of depression at all post-Baseline visits with these assessments through the final study visit (RES2)—applies to Exploratory Objective 2;
14. Changes from Baseline (RW0) in serum cortisol and adrenocorticotrophic hormone (ACTH) at all post-Baseline visits with these assessments through the final study visit (RES2)—applies to Exploratory Objective 2;
15. Frequency and severity of common AEs and laboratory abnormalities in relation to dose of study drug administered at the time of the reported AE or laboratory abnormality—applies to Exploratory Objective 3;
16. Shifts from normality and concentration changes from Baseline (RW0) in serum transaminases, alkaline phosphatase, and total bilirubin at all post-Baseline visits in relation to dose of study drug administered at the time of the shift or change—applies to Exploratory Objective 3;
17. Durations and changes in durations from Baseline (RW0) of the QT interval corrected for heart rate (QTc) in relation to dose of study drug administered proximal to the measurement—applies to Exploratory Objective 3.
18. Change from Baseline in observed and derived glucose and insulin parameters during oral glucose tolerance test (OGTT) in the subset of subjects with IFG—applies to Exploratory Objective 4. |
1.Cambios en el CLO medio y el CSN desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas con estas evaluaciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo secundario 1;
2.Proporción de sujetos con normalización de CLO medio en la REC2 - Se aplica el objetivo secundario 1;
3.Cambios en los signos y síntomas clínicos del SC desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas con estas evaluaciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo secundario 2;
4.Cambios en los biomarcadores de las comorbilidades del SC (glucemia e insulina en ayunas, resistencia a la insulina según evaluación mediante el modelo homeostático [HOMA-IR], hemoglobina A1c [HbA1c], presión arterial, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad [C-HDL], colesterol de lipoproteína de baja densidad [C-LDL], proteína C reactiva de alta sensibilidad [PCRas]) desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas con estas mediciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo secundario 3;
5.Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA), en particular los de interés especial (AAIE), durante el tratamiento abierto con levoketoconazol en la fase de ajuste posológico y mantenimiento (cohorte sin tratamiento previo con levoketoconazol), y durante el tratamiento ciego en las fases de retirada aleatorizada y de recuperación (las dos cohortes) - Se aplica el objetivo secundario 4.
Criterios de valoración de la farmacocinética y modelo farmacocinético/farmacodinámico:
6.Estimaciones de los siguientes parámetros FC: depuración (CL/F), volumen de distribución (V/F), constante de la tasa de absorción (Ka), con variabilidad entre sujetos asociada cuando sea posible. Estos parámetros se utilizarán para calcular la semivida (t½), el área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) y la concentración máxima (Cmáx), si fuera posible - Se aplica al objetivo secundario 5;
7.Estimaciones de los siguientes parámetros farmacodinámicos (FD): concentración de levoketoconazol que produce una supresión de CLO máxima al 50 % (IC50), una supresión máxima de CLO (Imáx) y estimaciones asociadas de la variabilidad entre sujetos, si fuera posible. Se explorarán las concentraciones de CLO en relación con la dosis y exposición plasmática - Se aplica al objetivo secundario 5.
Criterios de valoración exploratorios:
8.Frecuencia de uso y cambios desde el inicio (RA0) en la frecuencia de uso de los tratamientos antidiabético, anticolesterol, antihipertensivo y antiinflamatorio crónico en todas las visitas sucesivas; también se explorarán los cambios en los biomarcadores correspondientes que supongan modificaciones en la administración de la medicación - Se aplica al objetivo exploratorio 1;
9.Tiempo entre la RA0 y la primera pérdida de respuesta (definida anteriormente) - Se aplica al objetivo exploratorio 2;
10.Tiempo entre la primera normalización del CLO medio desde REC1 (subconjunto con CLO medio por encima de 1,5X el LSN en la REC1) - Se aplica al objetivo exploratorio 2;
11.Tiempo entre la primera normalización del CSN desde REC1 (subconjunto con CSN por encima de LSN en la REC1) - Se aplica al objetivo exploratorio 2;
12.Proporción de sujetos con normalización de CSN en la REC2 - Se aplica el objetivo exploratorio 2;
13.Cambios en la CdV relacionada con la salud desde el inicio (RA0) y síntomas depresivos en todas las visitas sucesivas con estas evaluaciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo exploratorio 2;
14.Cambios en el cortisol sérico y la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas con estas evaluaciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo exploratorio 2;
15.Frecuencia y gravedad de AA habituales y anomalías en los análisis en relación con la dosis del fármaco del estudio administrada en el momento de las anomalías en los análisis y de los AA notificados - Se aplica al objetivo exploratorio 3;
16.Cambios de normalidad y concentración en las transaminasas séricas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina total desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas en relación con la dosis del fármaco del estudio administrada en el momento del cambio - Se aplica el objetivo secundario 3;
17.Duraciones y cambios en las duraciones del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) desde el inicio (RA0) en relación con la dosis del fármaco del estudio administrada cerca de la medición - Se aplica al objetivo exploratorio 3.
18.Cambio desde el inicio en los parámetros de glucosa e insulina observados y derivados durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) en el subconjunto de sujetos con IFG - Se aplica al objetivo exploratorio 4. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: at all post-Baseline visits through the final study visit (RES2)
2: at RES2
3: at all post-Baseline visits through the final study visit (RES2)
4: at all post-Baseline visits through the final study visit (RES2)
5, 6 and 7: along the study
8: all post-Baseline visits
9: from baseline till first time of loss of response
10: from RES1 till first normalization of mUFC
11: from RES1 till first normalization of ULN
12: at RES2
13: at all post-Baseline visits through the final study visit (RES2)
14: at all post-Baseline visits through the final study visit (RES2)
15: along the study
16: at all post-Baseline visits through the final study visit (RES2)
17: along the study
18 along the study |
1:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
2:en REC2
3:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
4:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
5,6 y 7:a lo largo del estudio
8:todas las visitas desde el inicio
9:desde el inicio hasta la primera pérdida de respuesta
10:desde REC1 hasta primera normalización del COL medio
11:deded REC1 hasta primera normalización de LSN
12:en REC2
13:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
14:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
15:a lo largo del estudio
16:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
17:a lo largo del estudio
18:a lo largo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the time that the last patient completes his/her last visit (LPLV), including assessments performed as part of PFS follow-up, if the patient enters the PFS follow-up part of the study. |
| El final del estudio es definido como el tiempo que el último paciente completa su última visita (LPLV), incluyendo evaluaciones llevadas a cabo como parte del seguimiento de la SLP, si el paciente entra en la parte del estudio del seguimiento de la SLP. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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