| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Progressive multiple sclerosis (PMS) |
| Esclerosis múltiple progresiva (EMP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune, inflammatory neurological disease of the central nervous system |
| La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica, crónica, autoinmune e inflamatoria del sistema nervioso central. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028245 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053395 |
| E.1.2 | Term | Progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the effectiveness of ocrelizumab treatment in patients with PMS disease course |
| •Evaluar la efectividad del tratamiento con ocrelizumab en pacientes con evolución de la enfermedad en la EMP. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effectiveness of ocrelizumab treatment in PMS patients using a range of patient-relevant measures and advanced magnetic resonance imaging (MRI) outcomes
• To evaluate the safety and tolerability of ocrelizumab in PMS patients |
•Evaluar la efectividad del tratamiento con ocrelizumab en pacientes con EMP mediante una serie de medidas de interés para el paciente y de criterios de valoración basados en estudios avanzados de resonancia magnética (RM).
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ocrelizumab en pacientes con EMP. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Age 18-65 years
-Have a definite diagnosis of PMS
-Expanded Disability Status Scale (EDSS) <=6.5 at screening
- Have a length of disease duration since PMS disease symptom onset <=10 years if baseline EDSS <=5.0 and <=15 years if baseline EDSS >5.0
- Have documented evidence of disability progression independent of relapse activity at any point over the 2 years prior to the screening visit. In case relapse(s) have occurred in the last 2 years, disability progression will have to be considered as independent of relapse activity as per treating physician’s judgment
-Fulfill at least one of the 21 criteria assessing the evidence of disability progression independent of relapse activity in the last 2 years using the pre-baseline disability progression rating system checklist
-Have experience of having used a smartphone and connecting a smartphone to Wi-Fi network providers
-For women of childbearing potential: agreement to use an acceptable birth control method during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of study drug
-For both, PPMS patients according to revised McDonald 2010 criteria and RMS patients meeting criteria for PMS disease course as per Lublin et al. 2014, it will be documented whether or not they fulfill each of the three following McDonald Criteria:
o Evidence for Dissemination in Space (DIS) in the brain based on >=1 T2 lesion(s) in at least one area characteristic for MS (periventricular, juxtacortical, or infratentorial).
o Evidence for DIS in the spinal cord based on >=2 T2 lesions in the cord.
o Positive findings in a cerebrospinal fluid (CSF) specimen |
-Edad comprendida entre los 18 y 65 años
-Tener un diagnóstico definitivo de EMP
-EDSS ≤ 6,5 en la selección.
-Duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas de la enfermedad EMP ≤ 10 años si la EDSS basal es ≤ 5,0 y ≤15 años si la EDSS basal es >5,0.
-Presentar indicios documentados de progresión de la discapacidad independiente de la actividad de recidiva en cualquier momento durante los 2 años previos a la visita de selección. En caso de que se hayan producido recidivas en los 2 últimos años, la progresión de la discapacidad tendrá que considerarse independiente de la actividad de recidiva a criterio del médico responsable del tratamiento.
-Cumplimiento de al menos uno de los 21 criterios de evaluación de los signos de progresión de la discapacidad independientes de la actividad de la recidiva en los 2 últimos años utilizando la lista de comprobación del sistema de valoración de la progresión de la discapacidad antes del momento basal
-Tener experiencia con el uso de un smartphone y su conexión a proveedores de redes Wi-Fi.
-Mujeres en edad fértil: compromiso de utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el período de tratamiento y hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
-En los pacientes con EMPP según los criterios de McDonald de 2010 revisados y los pacientes con EMR que cumplan los criterios de evolución de la enfermedad en la EMP conforme a Lublin y cols. 2014, se documentará si cumplen o no cada uno de los tres criterios de McDonald siguientes:
o Signos de diseminación en el espacio (DIS) en el cerebro basándose en ≥ 1 lesiones en T2 en al menos una zona característica para la EM (periventricular, yuxtacortical o infratentorial).
o Signos de DIS en la médula espinal basándose en ≥ 2 lesiones en T2 en la médula espinal.
o Hallazgos positivos en una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) at screening.
-Inability to complete an MRI
-Gadolinium (Gd) intolerance
-Known presence of other neurological disorders, including but not limited to, the following:
o History of ischemic cerebrovascular disorders or ischemia of the spinal cord.
o History or known presence of Central nervous system (CNS) or spinal cord tumor
o History or known presence of potential metabolic causes of myelopathy
o History or known presence of infectious causes of myelopathy
o History of genetically inherited progressive CNS degenerative disorder
o Neuromyelitis optica.
o History or known presence of systemic autoimmune disorders potentially causing progressive neurologic disease
o History of severe, clinically significant brain or spinal cord trauma
Exclusions Related to General Health
-Pregnancy or lactation
-Any concomitant disease that may require chronic treatment with systemic corticosteroids or immunosuppressant’s during the course of the study
-History or currently active primary or secondary immunodeficiency.
-Lack of peripheral venous access.
-Hypersensitivity to ocrelizumab or to any of its excipients.
-Significant or uncontrolled somatic disease or any other significant disease that may preclude patient from participating in the study.
-Active infections must be treated and resolved before possible inclusion in the study.
-Patients in a severely immunocompromised state until the condition resolves
-Patients with known active malignancies or being actively monitored for recurrence of malignancy
-Patients who have or have had confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
Exclusions Related to Medications
-All vaccines should be given at least 6 weeks before the first infusion of ocrelizumab. Live/live attenuated vaccines should be avoided during treatment and safety follow-up period until B cells are peripherally repleted
-Treatment with any investigational agent within 24 weeks of screening or five half-lives of the investigational drug or treatment with any experimental procedures for MS within 24 weeks of screening
-Previous treatment with B-cell targeted therapies
-Any previous treatment with alemtuzumab , total body irradiation, or bone marrow transplantation.
-Previous treatment with natalizumab, daclizumab or fingolimod in the last 8 weeks.
Previous treatment with natalizumab where PML has not been excluded according to a specific algorithm
-Patients previously treated with teriflunomide, unless an accelerated elimination procedure is implemented until its completion before screening visit
-Previous treatment with azathioprine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil or methotrexate in the last 12 weeks.
-Previous treatment with mitoxantrone, cyclosporine or cladribine in the last 96 weeks.
-Contraindications to or intolerance of oral or intravenous (IV) corticosteroids, including methylprednisolone administered IV, according to the country label, such as psychosis not yet controlled by a treatment and hypersensitivity to any of the constituents
-Treatment with fampridine/dalfampridine or other symptomatic MS treatment unless on stable dose for >=30 days prior to screening. Wherever possible, patients should remain on stable doses throughout the treatment period
Exclusions Related to Laboratory Findings
-Positive serum β human chorionic gonadotropin (hCG) measured at screening
-Positive screening tests for hepatitis B or hepatitis C
Retesting before baseline: any abnormal screening laboratory value that is clinically relevant should be retested only once in order to rule out any progressive or uncontrolled underlying condition. The last value before randomization must meet study criteria |
-Esclerosis múltiple recividante-remitente (EMRR) en la selección.
-Imposibilidad de someterse a una RM
-Intolerancia al gadolinio (Gd)
-Presencia conocida de otros trastornos neurológicos, entre ellos los siguientes:
o Antecedentes de trastornos cerebrovasculares isquémicos o isquemia de la médula espinal
o Antecedentes o presencia conocida de un tumor en el SNC o la médula espinal
o Antecedentes o presencia conocida de posibles causas metabólicas de mielopatía
o Antecedentes o presencia conocida de causas infecciosas de mielopatía
o Antecedentes de trastorno degenerativo progresivo en el SNC genéticamente hereditario
o Neuromielitis óptica.
o Antecedentes o presencia conocida de trastornos autoinmunitarios sistémicos que puedan causar una enfermedad neurológica progresiva
o Antecedentes de traumatismo grave y clínicamente importante en el encéfalo o la médula espinal
Criterios de exclusión relacionados con la salud general
-Embarazo o lactancia.
-Cualquier enfermedad concomitante que requiera tratamiento crónico con corticosteroides o inmunodepresores sistémicos durante el estudio.
-Antecedentes o presencia activa de una inmunodeficiencia primaria o secundaria.
-Falta de acceso venoso periférico.
-Hipersensibilidad al ocrelizumab o a alguno de sus excipientes
-Enfermedad somática significativa o no controlada o cualquier otra enfermedad importante que impida la participación del paciente en el estudio.
-Las infecciones activas tendrán que ser tratadas y haber remitido antes de una posible inclusión en el estudio.
-Pacientes con inmunodepresión grave hasta su resolución.
-Pacientes con tumores malignos activos conocidos o sometidos a vigilancia activa para detectar recurrencia de neoplasias malignas.
-Pacientes que presentan o han presentado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
Criterios de exclusión relacionados con medicamentos
-Todas las vacunas deben administrarse al menos 6 semanas antes de la primera infusión de ocrelizumab. La administración de vacunas de microorganismos vivos/atenuados debe evitarse durante el tratamiento y el período de seguimiento de la seguridad hasta que los linfocitos B se repongan periféricamente.
-Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en las 24 semanas previas a la selección o el equivalente a cinco semividas del medicamento en investigación o tratamiento con cualquier procedimiento experimental para la EM en las 24 semanas previas a la selección.
-Administración previa de tratamientos dirigidos a los linfocitos B
-Cualquier tratamiento previo con alemtuzumab, irradiación corporal total o trasplante de médula ósea.
-Tratamiento previo con natalizumab, daclizumab o fingolimod en las últimas 8 semanas.
-Tratamiento previo con natalizumab cuando no se haya descartado LMP según el algoritmo especificado
-Pacientes tratados previamente con teriflunomida, a menos que se aplique un procedimiento de eliminación acelerada hasta completarlo antes de la visita de selección
-Tratamiento previo con azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetilo o metotrexato en las últimas 12 semanas.
-Tratamiento previo con mitoxantrona, ciclosporina o cladribina en las últimas 96 semanas.
-Contraindicaciones o intolerancia a los corticosteroides por vía oral o intravenosa (IV), incluida la metilprednisolona IV, según la ficha técnica del país, como Psicosis no controlada todavía con un tratamiento e Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes
-Tratamiento con fampridina/dalfamipridina u otros tratamientos sintomáticos para la EM, a menos que sea en una dosis estable durante ≥ 30 días antes de la selección. Siempre que sea posible, los pacientes deberán recibir dosis estables durante todo el período de tratamiento.
Criterios de exclusión relacionados con resultados analíticos
-Positividad para la subunidad ß de la gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero en el período de selección.
-Positividad en las pruebas de cribado de hepatitis B o hepatitis C
Repetición de análisis antes del momento basal: habrá que repetir una sola vez cualquier valor analítico anormal en la selección que tenga importancia clínica con el fin de descartar una enfermedad subyacente progresiva o no controlada. El último valor antes de la aleatorización debe cumplir los criterios del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Proportion of patients with no evidence of progression sustained for at least 24 weeks (NEP)
2. Proportion of patients with NEP and no active disease (NEPAD) |
1.P roporción de pacientes sin signos de progresión mantenida durante al menos 24 semanas (NEP)
2. Proporción de pacientes con NEP mantenida durante al menos 24 semanas y ausencia de enfermedad activa (NEPAD) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2. From baseline to Week 96, Week 96 to Week 192 and baseline to Week 192 |
| 1-2. Desde basal a semana 96, semana 96 a semana 192 y basal a semana 192 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline in cognitive function as measured by the symbol digit modalities test
2. Change from baseline in the patient-reported outcomes including Multiple Sclerosis Impact Scale -29, Multiple Sclerosis Walking scale -12 items, ABILHAND Questionnaire, and Fatigue Scale for Motor and Cognitive (FSMC) function
3. Mean change from baseline in the EDSS score over the course of the study
4. Time to onset of first confirmed disability progression (as measured by EDSS) sustained for at least 24 weeks
5. Time to onset of first >=20% increase in timed 25-foot walk test sustained for at least 24 weeks
6. Time to onset of first >=20% increase in 9-hole peg test sustained for at least 24 weeks
7. Proportion of patients with NEP
8. Proportion of patients with NEPAD
9. Time to treatment or study discontinuation
10. Whole brain volume change
11. Cortical gray matter volume change
12. Total T2 lesion volume change
13. Slowly evolving lesion (SEL) change
14. Change in total T1 Gd+ lesion
15. Measurement of T1 gadolinium (Gd)-enhancement in new focal T2 lesions, SELs, persistent areas of non-SEL T2 lesions, and normal-appearing brain tissue
16. Cerebral white matter volume change
17. Change in Gd-enhancing fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR) meningeal lesions
18. Spectroscopic MR: measure of the relative signal amplitude of N-acetyl aspartate, and choline to creatine
19. Measure of phase (iron) rim lesions by T2*
20. Change in brain tissue integrity as measured by signal mass analysis
21. Rate and nature of adverse events
22. Changes in clinical laboratory results |
1. Variación con respecto al momento basal de la función cognitiva medida con la prueba de modalidades de símbolos y dígitos
2. Variación con respecto al momento basal de los siguientes resultados comunicados por los pacientes incluyendo la Escala de repercusión de la esclerosis múltiple (MSIS-29), Escala de marcha en la esclerosis múltiple (MSWS-12), Cuestionario ABILHAND y Escala de fatiga para funciones motoras y cognitivas (FSMC)
3. Variación con respecto al momento basal de la puntuación obtenida en la Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) durante el transcurso del estudio.
4. Tiempo transcurrido hasta el inicio de la primera PCD (Medida por EDSS) mantenida durante al menos 24 semanas.
5. Tiempo transcurrido hasta el inicio del primer aumento del 20% o más en la prueba de T25FWT mantenido durante al menos 24 semanas
6. Tiempo transcurrido hasta el inicio del primer aumento del 20% o más en la prueba de 9HPT mantenido durante al menos 24 semanas
7. Proporción de pacientes con NEP
8. Proporción de pacientes con NEPAD
9. Tiempo transcurrido hasta la suspensión del tratamiento o hasta la retirada del estudio
10. Variación del volumen cerebral total
11. Variación del volumen de la sustancia gris cortical
12. Variación del volumen total de lesiones en T2
13. Variación de las lesiones de evolución lenta (LEL)
14. Variación de las lesiones totales realzadas con Gd+ en T1
15. Medición del realce con gadolinio (Gd) en T1 de nuevas lesiones focalizadas en T2, LEL, zonas persistentes de lesiones en T2 distintas de las LEL y tejido cerebral de aspecto normal
16. Variación del volumen de la sustancia blanca cerebral
17. Variación de las lesiones meníngeas con inversión-recuperación y atenuación de líquidos (FLAIR) realzadas con Gd.
18. RM espectrométrica: medición de la amplitud de señal relativa del N-acetil-aspartato y de la colina respecto a la creatina
19. Medición de lesiones con borde de fase en T2
20. Variación de la integridad del tejido cerebral mediante análisis de masas de las señales
21. Tasa y naturaleza de acontecimientos adversos
22. Variación en los resultados de los análisis clínicos |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-3. From baseline to Weeks 48, 96, 144, 192
4-6. From baseline to Week 192
7-8. From Week 24 to Week 96, Week 24 to Week 192 and Week 48 to Week 192
9. From baseline to Week 192
10-20. From baseline to Weeks 48, 96, 144, 192
21-22. From baseline to Week 192 |
1-3. Desde basal a las semanas 48, 96, 144, 192
4-6. Desde basal a la semana 192
7-8. Desde la semana 24 a la semana 96, semana 24 a la semana 192 y semana 48 a la semana 192
9. Desde basal a la semana 192
10-20. Desde basal a las semanas 48, 96, 144, 192
21-22. Desde basal a la semana 192 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 79 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Algeria |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Egypt |
| France |
| Guatemala |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Kuwait |
| Lebanon |
| Mexico |
| Morocco |
| Netherlands |
| Panama |
| Poland |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Spain |
| United Arab Emirates |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the last patient last visit in the B-cell monitoring of the follow-up period. |
| El final del estudio se define como la última visita del último paciente durante la vigilancia de los linfocitos B del período de seguimiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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