| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Progressive multiple sclerosis (PMS) |
| Sclerosi multipla progressiva (PMS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune, inflammatory neurological disease of the central nervous system |
| La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurologica autoimmune e infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028245 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053395 |
| E.1.2 | Term | Progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the effectiveness of ocrelizumab treatment in patients with PMS disease course |
| • Valutare l'efficacia del trattamento con ocrelizumab in pazienti con decorso PMS della malattia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effectiveness of ocrelizumab treatment in PMS patients using a range of patient-relevant measures and advanced magnetic resonance imaging (MRI) outcomes
• To evaluate the safety and tolerability of ocrelizumab in PMS patients
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• Valutare l'efficacia del trattamento con ocrelizumab in pazienti PMS considerando una serie di misure rilevanti per il paziente e i risultati della risonanza magnetica (MRI)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ocrelizumab nei pazienti con PMS |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
MEASURING DISABILITY IN PROGRESSIVE MULTIPLE SCLEROSIS BY AN
ENGINEERED GLOVE: AN ITALIAN MULTICENTER PROSPECTIVE STUDY |
| MISURARE LA DISABILITÀ NELLA SCLEROSI MULTIPLA PROGRESSIVA ATTRAVERSO UN GUANTO INGEGNERIZZATO: UNO STUDIO PROSPETTICO MULTICENTRICO ITALIANO |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age 18-65 years
- Have a definite diagnosis of PMS
- Expanded Disability Status Scale (EDSS) <=6.5 at screening
- Have a length of disease duration since PMS disease symptom onset <=10 years if baseline EDSS <=5.0 and <=15 years if baseline EDSS >5.0
- Have documented evidence of disability progression independent of relapse activity at any point over the 2 years prior to the screening visit. In case relapse(s) have occurred in the last 2 years, disability progression will have to be considered as independent of relapse activity as per treating physician’s judgment
- Fulfill at least one of the 21 criteria assessing the evidence of disability progression independent of relapse activity in the last 2 years using the pre-baseline disability progression rating system checklist
- Have experience of having used a smartphone and connecting a smartphone to Wi-Fi network providers
- For women of childbearing potential: agreement to use an acceptable birth control method during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of study drug
- For both, PPMS patients according to revised McDonald 2010 criteria and RMS patients meeting criteria for PMS disease course as per Lublin et al. 2014, it will be documented whether or not they fulfill each of the three following McDonald Criteria:
o Evidence for Dissemination in Space (DIS) in the brain based on >=1 T2 lesion(s) in at least one area characteristic for MS (periventricular, juxtacortical, or infratentorial).
o Evidence for DIS in the spinal cord based on >=2 T2 lesions in the cord.
o Positive findings in a cerebrospinal fluid (CSF) specimen
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- Età compresa tra 18 e 65 anni inclusi allo screening.
- Diagnosi certa di PMS
- EDSS ≤ 6,5 allo screening.
- Durata della malattia dall’insorgenza dei sintomi di PMS ≤ 10 anni se il punteggio EDSS basale è ≤ 5,0 e ≤ 15 anni se il punteggio EDSS basale è > 5,0.
- Evidenza documentata di progressione della disabilità indipendente dall’attività di recidiva in qualsiasi momento nei 2 anni precedenti la visita di screening. In caso di una o più recidive verificatesi negli ultimi 2 anni, la progressione della disabilità dovrà essere ritenuta indipendente dall’attività di recidiva, secondo il giudizio del medico curante.
- Presenza di almeno uno dei 21 criteri per valutare l’evidenza di progressione della disabilità indipendente dall’attività di recidiva negli ultimi 2 anni usando la checklist del sistema di classificazione della progressione della disabilità pre-basale (Appendice 3).
- Esperienza nell’uso di uno smartphone e nel connettere uno smartphone a provider di servizi Wi-Fi.
- Per le donne potenzialmente fertili: impegno a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
MN39159 – Sinossi in italiano, versione 1.0 del 21.02.2018
Una donna è ritenuta potenzialmente fertile se ha avuto il menarca, non ha raggiunto uno stato di postmenopausa (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non si è sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero).
I seguenti sono metodi di contraccezione accettabili: contraccezione ormonale orale a base di solo progestinico, dove l’inibizione dell’ovulazione non rappresenta il principale modo d’azione, profilattico maschile o femminile associato o meno a spermicida, cappuccio, diaframma o spugna con spermicida. La combinazione di profilattico maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida (metodi di doppia barriera) è ritenuta accettabile.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) at screening.
- Inability to complete an MRI
- Gadolinium (Gd) intolerance
- Known presence of other neurological disorders, including but not limited to, the following:
o History of ischemic cerebrovascular disorders or ischemia of the spinal cord.
o History or known presence of Central nervous system (CNS) or spinal cord tumor
o History or known presence of potential metabolic causes of myelopathy
o History or known presence of infectious causes of myelopathy
o History of genetically inherited progressive CNS degenerative disorder
o Neuromyelitis optica.
o History or known presence of systemic autoimmune disorders potentially causing progressive neurologic disease
o History of severe, clinically significant brain or spinal cord trauma
Exclusions Related to General Health
- Pregnancy or lactation
- Any concomitant disease that may require chronic treatment with systemic corticosteroids or immunosuppressant’s during the course of the study
- History or currently active primary or secondary immunodeficiency.
- Lack of peripheral venous access.
- Hypersensitivity to ocrelizumab or to any of its excipients.
- Significant or uncontrolled somatic disease or any other significant disease that may preclude patient from participating in the study.
- Active infections must be treated and resolved before possible inclusion in the study.
- Patients in a severely immunocompromised state until the condition resolves
- Patients with known active malignancies or being actively monitored for recurrence of malignancy
- Patients who have or have had confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
Exclusions Related to Medications
- All vaccines should be given at least 6 weeks before the first infusion of ocrelizumab. Live/live attenuated vaccines should be avoided during treatment and safety follow-up period until B cells are peripherally repleted
- Treatment with any investigational agent within 24 weeks of screening or five half-lives of the investigational drug or treatment with any experimental procedures for MS within 24 weeks of screening
- Previous treatment with B-cell targeted therapies
- Any previous treatment with alemtuzumab , total body irradiation, or bone marrow transplantation.
- Previous treatment with natalizumab, daclizumab or fingolimod in the last 8 weeks.
- Previous treatment with natalizumab where PML has not been excluded according to a specific algorithm
- Patients previously treated with teriflunomide, unless an accelerated elimination procedure is implemented until its completion before screening visit
- Previous treatment with azathioprine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil or methotrexate in the last 12 weeks.
- Previous treatment with mitoxantrone, cyclosporine or cladribine in the last 96 weeks.
- Contraindications to or intolerance of oral or intravenous (IV) corticosteroids, including methylprednisolone administered IV, according to the country label, such as psychosis not yet controlled by a treatment and hypersensitivity to any of the constituents
- Treatment with fampridine/dalfampridine or other symptomatic MS treatment unless on stable dose for >=30 days prior to screening. Wherever possible, patients should remain on stable doses throughout the treatment period
Exclusions Related to Laboratory Findings
- Positive serum β human chorionic gonadotropin (hCG) measured at screening
- Positive screening tests for hepatitis B or hepatitis C
Retesting before baseline: any abnormal screening laboratory value that is clinically relevant should be retested only once in order to rule out any progressive or uncontrolled underlying condition. The last value before randomization must meet study criteria
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- Sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) allo screening.
- Impossibilità di sottoporsi a una RM
- Intolleranza al gadolinio (Gd)
- Nota presenza di altri disordini neurologici, inclusi a titolo esemplificativo e non esaustivo i seguenti:
1. Storia di disordini cerebrovascolari ischemici (per es. ictus, attacco ischemico transitorio) o ischemia nel midollo spinale.
2. Storia o presenza nota di tumore del SNC o del midollo spinale (per es. meningioma, glioma).
3. Storia o presenza nota di potenziali cause metaboliche di mielopatia (per es. carenza di vitamina B12 non trattata).
4. Storia o presenza nota di cause infettive di mielopatia (per es. sifilide, malattia di Lyme, virus T-linfotropico umano 1 (HTLV-1), mielopatia da herpes zoster).
6. Storia di disordine degenerativo progressivo ed ereditario del SNC (per es. paraparesi ereditaria; sindrome MELAS [mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke, miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, ictus]).
7. Neuromielite ottica.
8. Storia o presenza nota di disordini autoimmuni sistemici che potrebbero provocare una malattia neurologica progressiva (per es. lupus, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjögren, malattia di Behçet, sarcoidosi).
9. Storia di grave trauma cerebrale o midollare clinicamente rilevante (per es. contusione cerebrale, compressione midollare).
Criteri di esclusione correlati alla salute generale
- Gravidanza o allattamento.
- Qualsiasi malattia concomitante che potrebbe richiedere il trattamento cronico con corticosteroidi o immunosoppressori sistemici nel corso dello studio.
- Storia o presenza attiva di immunodeficienza primaria o secondaria.
- Assenza di accesso venoso periferico.
- Ipersensibilità a ocrelizumab o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
- Malattia somatica significativa o non controllata o qualsiasi altra patologia significativa che potrebbe precludere la partecipazione del paziente allo studio.
- Le infezioni attive devono essere trattate e risolte prima della possibile inclusione nello studio.
- Pazienti gravemente immunocompromessi fino alla risoluzione della condizione.
- Pazienti con note neoplasie maligne attive o sottoposti a monitoraggio attivo per rilevare recidive di una neoplasia maligna.
- Pazienti che hanno o hanno avuto la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Criteri di esclusione correlati ai medicinali
- Tutti i vaccini devono essere somministrati almeno 6 settimane prima della prima infusione di ocrelizumab. I vaccini vivi/vivi attenuati devono essere evitati durante il trattamento e il periodo di follow-up della sicurezza fino alla replezione periferica delle cellule B.
- Trattamento con qualsiasi agente sperimentale nelle 24 settimane precedenti lo screening (Visita 1) o cinque emivite del farmaco sperimentale (dei due il periodo più lungo) o trattamento con qualsiasi procedura sperimentale per la SM.
- Precedente trattamento con terapie dirette contro le cellule B
- Qualsiasi precedente trattamento con alemtuzumab, irradiazione corporea totale o trapianto del midollo osseo.
- Precedente trattamento con natalizumab, daclizumab o fingolimod nelle ultime 8 settimane.
- Pazienti precedentemente trattati con teriflunomide, a meno che non sia attuata una procedura di eliminazione accelerata e fino al suo completamento prima della visita di screening.
- Precedente trattamento con azatioprina, ciclofosfamide, micofenolato mofetil o metotressato nelle ultime 12 settimane.
- Precedente trattamento con mitoxantrone, ciclosporina o cladribina nelle ultime 96 settimane.
- Controindicazioni o intolleranza alla somministrazione orale o endovenosa (e.v.) di corticosteroidi, compreso metilprednisolone e.v., secondo le indicazioni approvate a livello locale.
- Trattamento con fampridina/dalfampridina (Fampyra®)/Ampyra®) o altri trattamenti sintomatici per la SM, se non somministrati a dosi stabili da ≥ 30 giorni al momento dello screening. Dove possibile, i pazienti devono rimanere in terapia con dosi stabili per l’intero periodo di trattamento.
Criteri di esclusione correlati ai risultati di laboratorio
- Positività della β gonadotropina corionica umana (hCG) nel siero allo screening.
- Test di screening positivi per l’epatite B (antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] positivo, o anticorpo core dell’epatite B [HBcAb totale] positivo, confermato da un test positivo di reazione a catena della polimerasi [PCR] sul DNA virale) o per l’anticorpo dell’epatite C (HepCAb).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Proportion of patients with no evidence of progression sustained for at least 24 weeks (NEP) 2. Proportion of patients with NEP and no active disease (NEPAD) |
| 1. Proporzione di pazienti senza evidenza di progressione sostenuta per almeno 24 settimane (NEP) 2. Proporzione di pazienti con NEP e nessuna malattia attiva (NEPAD) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2. From baseline to Week 96, Week 96 to Week 192 and baseline to Week 192 |
| 1-2. Dalla baseline alla settimana 96, dalla settimana 96 alla settimana 192 e dalla linea di base alla settimana 192 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Change from baseline in cognitive function as measured by the symbol digit modalities test 2. Change from baseline in the patient-reported outcomes including Multiple Sclerosis Impact Scale -29, Multiple Sclerosis Walking scale -12 items, ABILHAND Questionnaire, and Fatigue Scale for Motor and Cognitive (FSMC) function 3. Mean change from baseline in the EDSS score over the course of the study 4. Time to onset of first confirmed disability progression (as measured by EDSS) sustained for at least 24 weeks 5. Time to onset of first >=20% increase in timed 25-foot walk test sustained for at least 24 weeks 6. Time to onset of first >=20% increase in 9-hole peg test sustained for at least 24 weeks 7. Proportion of patients with NEP 8. Proportion of patients with NEPAD 9. Time to treatment or study discontinuation 10. Whole brain volume change 11. Cortical gray matter volume change 12. Total T2 lesion volume change 13. Slowly evolving lesion (SEL) change 14. Change in total T1 Gd+ lesion 15. Measurement of T1 gadolinium (Gd)-enhancement in new focal T2 lesions, SELs, persistent areas of non-SEL T2 lesions, and normal-appearing brain tissue 16. Cerebral white matter volume change 17. Change in Gd-enhancing fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR) meningeal lesions 18. Spectroscopic MR: measure of the relative signal amplitude of N-acetyl aspartate, and choline to creatine 19. Measure of phase (iron) rim lesions by T2* 20. Change in brain tissue integrity as measured by signal mass analysis 21. Rate and nature of adverse events 22. Changes in clinical laboratory results |
| 1. Cambiamento rispetto al basale nella funzione cognitiva misurata con il test delle modalità di simbolo del simbolo 2. Cambiamento rispetto al basale nei risultati riferiti dal paziente inclusa Scala di impatto della sclerosi multipla -29, Scala di sclerosi multipla a piedi -12 articoli, ABILHAND Questionnaire e Fatigue Scale per Funzione motoria e cognitiva (FSMC) 3. Variazione media rispetto al basale nel punteggio EDSS nel corso dello studio 4. Tempo di insorgenza della prima progressione della disabilità confermata (misurata con EDSS) sostenuta per almeno 24 settimane 5. Tempo di insorgenza del primo> = 20% di aumento del test del cammino temporizzato di 25 piedi sostenuto per almeno 24 settimane 6. Tempo di insorgenza del primo aumento> = 20% del test a 9 buche sostenuto per almeno 24 settimane 7. Proporzione di pazienti con NEP 8. Proporzione di pazienti con NEPAD 9. Tempo di trattamento o interruzione dello studio 10. Cambiamento di volume dell'intero cervello 11. Variazione di volume di sostanza grigia corticale 12. Variazione di volume della lesione T2 totale 13. Cambiamento della lenta evoluzione (SEL) 14. Variazione totale T1 Gd + lesione 15. Misurazione dell'intensità del T1 gadolinio (Gd) in nuove lesioni focali T2, SEL, aree persistenti di lesioni non-SEL T2 e tessuto cerebrale normale-apparente 16. Variazione del volume di sostanza bianca cerebrale 17. Cambiamento nel fluido che migliora la Gd- lesioni meningee attenuate a recupero di inversione (FLAIR) 18. MR spettroscopico: misura dell'ampiezza del segnale relativo dell'aspartato N-acetilico e colina alla creatina 19. Misura delle lesioni del bordo fase (ferro) mediante T2 * 20. Cambiamento dell'integrità del tessuto cerebrale come misurato dall'analisi di massa del segnale 21. Frequenza e natura degli eventi avversi 22. Cambiamenti nei risultati di laboratorio clinici |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-3. From baseline to Weeks 48, 96, 144, 192 4-6. From baseline to Week 192 7-8. From Week 24 to Week 96, Week 24 to Week 192 and Week 48 to Week 192 9. From baseline to Week 192 10-20. From baseline to Weeks 48, 96, 144, 192 21-22. From baseline to Week 192 |
| 1-3. Dal basale alle settimane 48, 96, 144, 192 4-6. Dal basale alla settimana 192 7-8. Dalla settimana 24 alla settimana 96, dalla settimana 24 alla settimana 192 e dalla settimana 48 alla settimana 192 9. Dal basale alla settimana 192 10-20. Dal basale alle settimane 48, 96, 144, 192 21-22. Dal basale alla settimana 192 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 24 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 79 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Algeria |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Egypt |
| France |
| Guatemala |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Kuwait |
| Lebanon |
| Mexico |
| Morocco |
| Netherlands |
| Panama |
| Poland |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Spain |
| United Arab Emirates |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the last patient last visit in the B-cell monitoring of the follow-up period |
| La fine dello studio è definita come l'ultima ultima visita del paziente nel monitoraggio delle cellule B del periodo di follow-up |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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