| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of progressed or refractory metastatic UCC |
| Tratamiento del carcinoma urotelial metastásico progresivo o con recidiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of bladder cancer that recurred after treatment with standard therapy |
| Tratamiento del cáncer de vejiga que reapareció después del tratamiento con terapia estándar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005005 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Lead-In Phase
•To determine an acceptable maximum tolerated dose (MTD) of B-701 plus docetaxel in subjects with Stage IV, locally advanced or metastatic UCC who have relapsed after, or are refractory to at least one prior line of chemotherapy.
•To evaluate the safety and efficacy of B-701 in combination with docetaxel and B-701 monotherapy in advanced UCC with FGFR3 genomic aberrations
Randomized Phase:
•To evaluate the efficacy of B-701 plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in the treatment of subjects with Stage IV, locally advanced or metastatic UCC who have relapsed after, or are refractory to at least one prior line of chemotherapy which has not included a taxane, as measured by progression-free survival (PFS). |
Fase de preinclusión:
•Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) aceptable de B-701 más docetaxel en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico de estadio IV que hayan presentado recidiva tras, como mínimo, una línea de quimioterapia anterior o no respondan a esta.
•Evaluar la seguridad y la eficacia de B-701 en combinación con docetaxel y B-701 en monoterapia en el CU avanzado con anomalías genómicas de FGFR3.
Fase randomizada:
•Evaluar la eficacia de B-701 más docetaxel en comparación con el placebo más docetaxel en el tratamiento de pacientes con CU localmente avanzado o metastásico de estadio IV que hayan presentado recidiva tras, como mínimo, una línea de quimioterapia anterior que no haya incluido un taxano o no respondan a esta, conforme se determine mediante la supervivencia sin progresión (SSP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of B-701 plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in the treatment of subjects with UCC as measured by objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), duration of objective response (DOR), overall survival (OS), and quality of life (QOL).
•To evaluate the safety and tolerability of B-701 plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in the treatment of subjects with UCC as measured by adverse events (AEs), physical examination, laboratory, and electrocardiogram (ECG) results.
•To study the association between the level of FGFR3 expression, the presence of FGFR3 mutations or fusions, as well as other potential biomarkers (e.g., genetic alterations in other cancer-related genes), in primary tumors or metastases, with efficacy and/or adverse event (AE) outcomes. |
•Evaluar la eficacia de B-701 más docetaxel en comparación con el placebo más docetaxel en el tratamiento de pacientes con CU determinado mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la duración de la respuesta objetiva (DRO), la supervivencia global (SG) y la calidad de vida (CV).
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de B-701 más docetaxel en comparación con el placebo más docetaxel en el tratamiento de pacientes con CU determinado mediante los acontecimientos adversos (AA), la exploración física, los resultados de los análisis y del electrocardiograma (ECG).
•Estudiar la asociación entre el nivel de expresión de FGFR3, la presencia de mutaciones o fusiones de FGFR3, así como otros posibles biomarcadores (por ej., alteraciones genéticas en otros genes relacionados con el cáncer), en tumores primarios o metástasis, con la eficacia o los desenlaces de los acontecimientos adversos (AA). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease Specific Inclusion Criteria:
1.Stage IV, locally advanced or metastatic (T4b, any N; or any T, N2-3) urothelial bladder cancer or transitional cell carcinoma (TCC) arising in another location of the urinary tract, including urethra, ureter, and renal pelvis
2.Histological or cytological diagnosis of UCC. Mixed histologies are permitted as long as TCC is the major component (i.e., > 50% of the pathologic specimen). Pure or predominant squamous cell carcinomas or adenocarcinomas are not permitted
3.Relapsed after or are refractory to at least one prior line of chemotherapy which have not included a taxane (with the exception of Cohort 3 of the Lead-In Phase which will allow the enrollment of subjects with prior treatment with a taxane)
4.Subjects must have received at least one prior chemotherapeutic regimen (at least one cycle each) for advanced or metastatic/recurrent disease, of which at least one regimen included a platinum agent. If a platinum agent is contraindicated for a subject (e.g., due to pre-existing renal impairment such as creatinine clearance < 60 mL/min, myelosuppression, hearing impairment, or history of allergic reaction to platinum-containing compounds), the prior regimen(s) need not have included a platinum agent. Reason for platinum contraindication will be collected in the eCRFs
5.Prior neoadjuvant or adjuvant chemotherapy (without a taxane, except Cohort 3 of the Lead-In Phase which will allow the enrollment of subjects with prior treatment with a taxane) is permitted and will not be counted as first-line chemotherapy, as long as the subject has not progressed within 12 months of the last dose. However, if the patient progressed within 12 months of the last dose of prior neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, then this regimen of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy will be counted as first-line chemotherapy
6.Measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1; see Appendix 3). If possible, sites of measurable disease should not be within a previously irradiated site. 7.Subjects must be anticipated to have a PFS of at least 4 weeks from the time of randomization
Cohort 2, Cohort 3, and the Randomized Phase Specific Inclusion Criteria:
1.Tumor shown to have at least one of the following FGFR3 mutations: R248C, S249C, G370/2C, S371/3C, Y373/5C, G380/82R, F384/6L, K650/2X (X=E,T or M) or FGFR3-TACC3 fusion, as shown by tests performed by a CAP or CLIA certified laboratory (or equivalent outside of the US) such as Foundation Medicine, Ashion Analytics, or Paradigm Diagnostics on samples that were obtained at or after the time when the subject was found to have muscle invasive disease or high grade papillary non-muscle invasive disease. In the absence of a pre-existing genetic test results, subjects can submit archival tissue (obtained at or after the time subject was found to have muscle invasive disease) for genetic testing. When such archival tissue is not inmmediatly available, a blood sample may be submitted for initial determination of FGFR3 mutation and/or fusion status. In all cases, subsequent to subject enrolment, previous test results that were not provided by Foundation Medicine will be verified using archival tissue (if not available for the Randomized Phase, a core biopsy may be obtained). When possible, blood samples will be obtained on Cycle 1 Day 1 to verify results observed in archival tissues or core biopsies.
2.Relapsed after or are refractory to atezolizumab or another immune check point inhibitor (such as atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, avelumab, or durvalumab). This inclusion criterion does not apply if the check point inhibitor is contraindicated. Reason for check point inhibitor contraindication will be collected in the eCRFs. If a check point inhibitor is not an approved or available therapy for UCC, then this inclusion criterion does not apply. |
Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:
1.Cáncer de vejiga urotelial localmente avanzado o metastásico o carcinoma de células de transición (CCT), en estadio IV (T4b, cualquier N o cualquier T, N2-3) que aparezca en otra ubicación de las vías urinarias, entre otras la uretra, el uréter y la pelvis renal.
2.Diagnóstico histológico y citológico de CU. Se permiten histologías mixtas siempre que el CCT sea el componente principal (es decir, más del 50 % de la muestra anatomopatológica). No se permiten los carcinomas epidermoides o adenocarcinomas puros o predominantes.
3.Pacientes que hayan presentado recidiva tras, como mínimo, una línea de quimioterapia anterior que no haya incluido un taxano o no respondan a esta (con la excepción de la cohorte 3 de la fase de preinclusión en la que se permitirá incluir a pacientes que hayan sido tratados anteriormente con un taxano).
4.Los pacientes deben haber recibido, como mínimo, una pauta anterior de quimioterapia (al menos un ciclo cada uno) para enfermedad avanzada o metastásica/recurrente, en la cual, como mínimo se haya incluido un derivado del platino. Si los derivados del platino están contraindicados para el paciente (por ej., debido a insuficiencia renal preexistente como aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min, mielodepresión, hipoacusia o antecedentes de reacción alérgica a los compuestos con platino), no es necesario que el tratamiento anterior haya incluido un derivado del platino. El motivo por el que está contraindicado el platino se hará constar en el CRD-e.
5.Se permite la quimioterapia antineoplásica prequirúrgica y posquirúrgica anterior (sin un taxano, excepto en la cohorte 3 de la fase de preinclusión en la que se permitirá la inclusión de pacientes con un tratamiento previo con un taxano) y no se contará como quimioterapia de primera línea, siempre que el paciente no haya presentado progresión en los doce meses siguientes desde la última dosis. No obstante, si el paciente ha presentado progresión en los doce meses siguientes desde la última dosis de la quimioterapia prequirúrgica y posquirúrgica anterior, entonces este tratamiento de quimioterapia antineoplásica prequirúrgica o posquirúrgica se contará como quimioterapia de primera línea.
6.Enfermedad medible conforme a los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1; consúltese el Anexo 3). Si fuese posible, los puntos de enfermedad medible no deberían estar en localizaciones sometidas a radioterapia anterior.
7.Se debe esperar que los pacientes tengan una SSP de, como mínimo, cuatro semanas a partir de la fecha de randomización
Criterios de inclusión específicos de la cohorte 2, la cohorte 3 y la fase randomizada:
1.Los tumores deben presentar al menos una de las siguientes mutaciones de FGFR3: R248C, S249C, G370/2C, S371/3C, Y373/5C, G380/82R, F384/6L, K650/2X (X=E,T o M) o fusión de FGFR3-TACC3, conforme demuestren los análisis realizados en un laboratorio certificado según las enmiendas estadounidenses para la mejora de los laboratorios clínicos (Clinical Laboratory Improvement Amendments - CLIA) o la Asociación Estadounidense de Anatomopatólogos (CAP) (o su equivalente fuera de los Estados Unidos)como por ejemplo, Foundation Medicine, Ashion Analytics, o Paradigm Diagnostics en las muestras que se hayan obtenido cuando se observó que el paciente tenía enfermedad muscular invasiva o enfermedad papilar sin invasión muscular de alto grado o con posterioridad a dicha fecha. A falta de resultados de análisis genéticos preexistentes, los pacientes pueden presentar tejido archivado (obtenido cuando se observó que el paciente tenía enfermedad muscular invasiva o con posterioridad a dicha fecha) para los análisis genéticos. Cuando no haya tejido de archivo disponible inmediatamente se puede enviar una muestra de sangre para la determinación inicial del estado de mutación o fusión de FGFR3. En todos los casos, con posterioridad a la inclusión del paciente, se deben verificar los resultados de los análisis previos que no hayan sido proporcionados por Foundation Medicine con tejido de archivo (si no hubiese disponible para la fase randomizada, se puede obtener una biopsia por punción con aguja gruesa). Se obtendrán muestras de sangre el día 1 del ciclo 1 para verificar los resultados observados en los tejidos de archivo o en las biopsias por punción con aguja gruesa.
2.Pacientes con recidiva o que no respondan a atezolizumab o a otro inhibidor del punto de control inmunitario (como atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, avelumab o durvalumab). Este criterio de inclusión no resulta de aplicación si el inhibidor del punto de control está contraindicado. El motivo por el que está contraindicado el inhibidor del punto de control se hará constar en el CRD-e. Si el inhibidor del punto de control no está autorizado o no es un tratamiento disponible para el CU, entonces este criterio de inclusión no resulta de aplicación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior use of any other investigational drug (i.e., monoclonal antibody or experimental therapy) within 2 weeks before Cycle 1, Day 1
2.Palliative radiotherapy within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1
3.Prior anti-cancer therapy (e.g. biologic or other targeted therapy, chemotherapy or hormonal therapy) within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1
a.A washout of less than 14 days may be allowed after discussion with the Medical Monitor, provided that the subject has recovered from any clinically relevant toxicity (Exception: participants with neuropathy of Grade 1 will be allowed study entry)
b.Clinical AEs, except for alopecia, from any previous treatments must have resolved to ≤ Grade 1
c.Laboratory AEs from any previous treatments must have resolved to ≤ Grade 1 or to within 10% of baseline prior to Cycle 1, Day 1.
4.Prior treatment with an inhibitor that is targeted primarily to FGFRs
5.History of severe allergic or anaphylactic reactions to monoclonal antibody therapy (or recombinant antibody-related fusion proteins)
6.Inability to be pre-medicated with a corticosteroid when treated with docetaxel
7.Evidence of significant, uncontrolled concomitant diseases which could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant cardiovascular disease (such as New York Heart Association (NYHA) Class III or IV cardiac disease (see Appendix 2), myocardial infarction within the last 6 months, unstable arrhythmias, or unstable angina) or pulmonary disease (including obstructive pulmonary disease and history of bronchospasm)
8.History of major bleeding (requiring a blood transfusion ≥ 2 units) not related to a tumor within the past 12 months
9.History of clinically significant coagulation or platelet disorder in the past 12 months
10.Currently receiving anticoagulation treatment
11.Incomplete healing from wounds from prior surgery; wound is larger than 2 cm in length 28 days prior to randomization
12.Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic, or other infection (excluding fungal infections of nail beds) at screening. Any major episode of infection requiring treatment with IV antibiotics or hospitalization must be resolved (including the completion of the course of antibiotics) prior to Cycle 1, Day 1
13.History of other malignancy which could affect compliance with the protocol or interpretation of results
14. Subjects with a history of curatively treated basal or squamous cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of the cervix are allowed
15. Subjects with a malignancy that has been treated with curative intent will also be allowed if the malignancy has been in remission without treatment for ≥ 2 years prior to Cycle 1, Day 1
16. Subjects with localized prostate cancer that has been treated with curative intent will be allowed
17.Presence of positive test results for Hepatitis B (Hepatitis B surface antigen [HBsAg] and/or total Hepatitis B core antibody [anti-HB-c]) or Hepatitis C (Hepatitis C virus [HCV] antibody serology testing)
18.Subjects positive for anti HB-c are eligible only if polymerase chain reaction (PCR) is negative for Hepatitis B viral (HBV) deoxyribonucleic acid (DNA)
19.Known history of human immunodeficiency virus (HIV) seropositive status
20.Primary central nervous system (CNS) malignancy, or CNS metastases
21.Pregnancy (positive pregnancy test), lactation or breastfeeding
22.Weight >110 kg
23.Inability to comply with study and follow up procedures
24.Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the subject at high risk from treatment complications |
1.Uso anterior de cualquier otro fármaco en fase de investigación clínica (por ej., anticuerpo monoclonal o tratamiento experimental) en las dos semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
2.Radioterapia paliativa en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
3.Tratamiento antineoplásico anterior (por ej., tratamiento biológico, u otro tratamiento dirigido, quimioterapia o tratamiento hormonal) en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
a.Se puede permitir un periodo de reposo farmacológico de menos de catorce días tras comentarlo con el monitor médico, siempre que el paciente se haya recuperado de cualquier efecto secundario clínicamente pertinente.(Excepción: se permitirá la entrada en el estudio de participantes con neuropatía de grado 1).
b.Se deben haber resuelto los AA clínicos, excepto la alopecia, de tratamientos anteriores a grado 1 o menos.
c.Se deben haber resuelto los AA analíticos de tratamientos anteriores a grado 1 o inferior o a un intervalo dentro del 10 % del valor basal antes del día 1 del ciclo 1.
4.Tratamiento previo con un inhibidor que se dirija principalmente a FGFR.
5.Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas agudas al tratamiento con anticuerpos monoclonales (o proteínas de fusión relacionadas con los anticuerpos recombinantes).
6.Imposibilidad de recibir premedicación con corticosteroides cuando recibe tratamiento con docetaxel.
7.Indicios de enfermedades concomitantes, significativas y no controladas que podrían afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados, entre otras cardiopatías importantes (como cardiopatía de clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA] [véase el Anexo 2], infarto de miocardio en los últimos seis meses, arritmia inestable o angina inestable) o neumopatía (entre otras, la enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo).
8.Antecedentes de hemorragia importante (que precisase una transfusión de sangre ≥ 2 unidades) no relacionada con el tumor en los últimos 12 meses.
9.Antecedentes de trastornos de la coagulación o de los trombocitos clínicamente significativos en los últimos 12 meses.
10.Que reciba actualmente tratamiento anticoagulante.
11.Cicatrización incompleta de heridas anteriores a la cirugía; la herida tiene una longitud mayor de dos cm 28 días antes de la randomización
12.Infección conocida activa bacteriana, vírica, fúngica, micobacteriana, parasítica o de otra índole (excluidas las infecciones fúngicas de lecho ungueal) en el screening. Cualquier episodio importante de infección que precise tratamiento con antibióticos IV u hospitalización debe resolverse (incluida la finalización de la pauta de antibióticos) antes del día 1 del ciclo 1.
13. Antecedentes de otra neoplasia maligna que pudiese afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados.
14. Se permiten pacientes con antecedentes de carcinoma basocelular o epidermoide de piel o carcinoma in situ de cuello uterino tratados con intención curativa.
15. Se permitirá también la inclusión de pacientes con una neoplasia maligna que hayan sido tratados con intención curativa si la neoplasia maligna ha remitido sin tratamiento durante 2 años o más antes del día 1 del ciclo 1.
16. Se permitirá la inclusión de pacientes con cáncer de próstata localizado que hayan sido tratados con intención curativa.
17. Presencia de resultados positivos para hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] o anticuerpos centrales totales contra la hepatitis B [anti-HB-c]) o hepatitis C (análisis serológico de anticuerpos para el virus de la hepatitis C [VHC]).
18. Los pacientes con resultados positivos para HB-c son aptos solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para ácido desoxirribonucleico (ADN) vírico de la hepatitis B (VHB).
19. Antecedentes conocidos de estado seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
20. Neoplasia maligna del sistema nervioso central (SNC) o metástasis activa/no tratada del SNC.
21.Embarazo (prueba de embarazo con resultado positivo) o lactancia materna.
22. Peso superior a 110 kg.
23. Incapacidad para cumplir los procedimientos del estudio o del seguimiento.
24. Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the subject at high risk from treatment complications |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint Analysis:
The primary efficacy outcome measure will be PFS, defined as the time from randomization to first occurrence of disease progression (per RECIST v1.1) or death, whichever occurs first. If a subject does not experience progressive disease (PD) or death, PFS will be censored at the day of the last adequate tumor assessment. PFS will be reported by the Investigator at each site and reviewed by the Medical Monitor.
The analysis of the primary efficacy endpoint of PFS will be based on the intent-to-treat (ITT) population. The Kaplan-Meier (KM) curves will be presented for each treatment arm with calculation of median time (months) and its 95% confidence limits.
The hypothesis test of the primary efficacy endpoint will be performed using an overall two-sided significance level of 0.05. The stratified log-rank test with a covariate to control for the stratification factor of liver metastasis (present versus absent) will be performed on the ITT population to test the superiority of Arm A over Arm B.
A sensitivity analysis will also be performed on the Efficacy Evaluable (EE) analysis set (if applicable). |
Análisis del criterio principal de valoración de la eficacia:
El criterio principal de valoración de la eficacia será la SSP, definida como el tiempo que transcurre desde la randomización hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad (conforme a RECIST V1.1) o el fallecimiento, el criterio que se dé en primer lugar. Si un paciente no presenta progresión de la enfermedad (PE) ni fallece, se censurará estadísticamente la SSP el día de la última evaluación adecuada del tumor. El investigador notificará la SSP en cada centro y las revisará el supervisor médico.
El análisis del criterio de valoración principal de la eficacia de la SSP se basará en la población por intención de tratar (IT). Se presentarán curvas de Kaplan-Meier (KM) para cada grupo de tratamiento con el cálculo de la mediana de tiempo (meses) y sus límites de confianza del 95 %.
El contraste de hipótesis del criterio de valoración principal de la eficacia se realizará con un nivel de significación bilateral global del 0,05. La prueba del orden logarítmico estratificado con una covariable para controlar el factor de estratificación de metástasis hepática (presente frente a ausente) se realizará en la población por IT para analizar la superioridad del grupo A sobre el grupo B.
Se llevará a cabo un análisis de la sensibilidad sobre la población de análisis de eficacia evaluable (EE) (si procede). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the lead-In phase , the Objective is to determine the maximum tolerated dose ,which will be evaluated at day 21 of the first cycle of treatment
For the randomized phase: every 6 weeks for the first 6 months and then every 9 weeks until the end of the study treatment |
Para la fase de Pre-Inclusion, el objetico es determinar la DMT, que se evaluará el día 21 del primer ciclo del tratamiento.
Para la fase randomizada: cada 6 semanas durant los primeros 6 meses y después cada 9 semanas hasta el fin del tratamiento del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To maintain an upper boundary on the overall experiment-wise type I error rate, hypothesis testing of the secondary efficacy endpoints on the ITT population will follow a closed testing procedure. Inferential comparisons between treatment groups for one or more of the following efficacy endpoints, listed in rank order of importance, will be made provided the null hypothesis associated with the final analysis of PFS is rejected at the statistical significance level of two-sided 0.05.
Rank order of efficacy endpoints for analyses:
1. PFS (Primary Endpoint)
2. ORR
3. OS
Inferential testing of the secondary efficacy endpoints will proceed in a sequential step-down manner, provided the null hypothesis associated with the previously tested endpoint is rejected at the pre-defined statistical significance level. Otherwise, no further inferential testing will be conducted.
If formal inferential statistical testing is stopped due to the closed testing procedure, inferential statistics may be employed for the remaining secondary efficacy endpoints.
Definitions of Secondary Endpoints:
• ORR is defined as the percentage of subjects who have baseline measurable disease and who achieve a best response of either complete response (CR) or partial response (PR) as assessed by the investigator using RECIST 1.1 criteria. Subjects who do not achieve a CR or PR will be counted as a non-responder.
• OS defined as the time from randomization to death from any cause. For subjects who are alive at the time of analysis data cutoff, OS time will be censored at the last date the subject was known to be alive. Survival time for subjects with no post-baseline survival information will be censored on the date of randomization.
• Duration of objective response, defined as the first occurrence of a documented, objective response until the time of relapse or death from any cause. This will be calculated only for subjects who had a confirmed overall response of CR or PR. In the absence of confirmation of death or progressive disease, duration of response will be censored at the last adequate disease assessment date.
• DCR defined as the percentage of subjects who achieve either CR or PR or stable disease (SD), as assessed by the investigator per RECIST v1.1.
• DCR (90), defined as the absence of disease progression and death 90 days from the time of randomization as assessed by the investigator using RECIST v1.1.
• DCR (150), defined as the absence of disease progression and death 150 days from the time of randomization as assessed by the investigator using RECIST v1.1.
• QOL, as assessed by PROMIS GPH Short Survey and will be scored per standard methodology developed for the survey. Results will be compared between treatment groups; changes from baseline will also be calculated. Ad hoc analyses of individual questions relevant to side effects from each treatment may also be performed.
The time-to-event (OS, DOR) variables will be summarized by the method described for PFS except that DOR will be based on responders.
For categorical response variables (i.e., ORR, DCR), the frequency count, percentage, and 95% confidence intervals will be summarized for subjects randomized to the two treatments. The response rates will be compared between the randomized groups via the Cochran-Mantel-Haenszel based on the ITT population. |
Para mantener un límite superior sobre el índice de error global de tipo I relacionado con el experimento, el contraste de la hipótesis de los criterios secundarios de valoración de la eficacia sobre la población por IT observará un procedimiento de prueba cerrado. Se realizarán comparaciones inferenciales entre los grupos de tratamiento para uno o más de los criterios de valoración de la eficacia siguientes, enumerados en orden de importancia, siempre que se rechace la hipótesis nula asociada al análisis final de la SSP al nivel de significación estadística de 0,05 bilateral.
Orden de los criterios de valoración de la eficacia para los análisis:
1. SSP (Criterio de valoración principal)
2. TRG
3. SG
El análisis inferencial de los criterios secundarios de valoración de la eficacia se realizará de forma secuencial escalonada a la baja, siempre que se rechace la hipótesis nula asociada al criterio de valoración anteriormente analizado al nivel de significación estadística predefinido. De lo contrario, no se realizarán más pruebas inferenciales.
Si el análisis estadístico inferencial formal se interrumpe debido al procedimiento de prueba cerrado, se pueden utilizar estadísticos inferenciales para el resto de los criterios secundarios de valoración de la eficacia.
Definiciones de los criterios secundarios de valoración:
• Se define la TRG como el porcentaje de pacientes que presenten enfermedad medible basal y que logren una mejor respuesta de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) conforme evalúe el investigador utilizando los criterios RECIST 1.1. Los pacientes que no logren una RC o RP se contarán como pacientes que no responden.
• La SG se define como el tiempo transcurrido entre la randomización y la muerte por cualquier causa. Para los pacientes que estén vivos en el momento del corte de los datos para el análisis, el tiempo de SG se censurará estadísticamente en la última fecha en que se supo que el paciente permanecía con vida. El tiempo de supervivencia para pacientes sin información de supervivencia después del periodo basal se censurará estadísticamente en la fecha de la randomización.
• La duración de la respuesta objetiva se define como la primera aparición de una respuesta objetiva documentada hasta el momento de la recidiva o el fallecimiento por cualquier causa. Esto se calculará solo para pacientes que hayan confirmado una respuesta global de RC o RP. En ausencia de confirmación del fallecimiento o progresión de la enfermedad, se censurará la duración de la respuesta estadísticamente en la última fecha de evaluación de la enfermedad pertinente.
• La tasa de control de la enfermedad (TCE) definida como el porcentaje de pacientes que logra una RC o RP o enfermedad estable (EE), conforme evaluó el investigador según RECIST v1.1.
• La TCE (90), definida como que no se produzca la progresión de la enfermedad ni el fallecimiento en el plazo de 90 días desde la fecha de la randomización conforme evaluó el investigador utilizando RECIST v1.1.
• La TCE (150), definida como que no se produzca la progresión de la enfermedad ni el fallecimiento en el plazo de 150 días desde la fecha de la randomización conforme evaluó el investigador utilizando RECIST v1.1.
• La calidad de vida (CV), conforme se evalúe mediante la encuesta breve sobre salud física general de PROMIS y se puntuará conforme a la metodología habitual desarrollada por la encuesta. Se compararán los resultados entre los grupos de tratamiento; se calcularán los cambios desde el valor basal. Pueden realizarse asimismo análisis según los casos de cuestiones individuales de interés para los efectos secundarios de cada tratamiento.
Se resumirán las variables del tiempo transcurrido hasta la aparición del acontecimiento (SG, DR) mediante el método descrito para la SSP, a excepción de la duración de la respuesta que se basará en los pacientes que presenten respuesta.
Para las variables de respuesta categórica (es decir, TRG, TCE), el recuento de la frecuencia,la proporción y los intervalos de confianza del 95 % se resumirán por pacientes randomizados a los dos tratamientos. Se compararán las tasas de respuesta entre los grupos randomizados mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel basada en la población por IT. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 6 weeks for the first 6 months and then every 9 weeks until the end treatment , and then every 3 months until death or lost of follow up |
| Cada 6 semanas durant los primeros 6 meses y después cada 9 semanas hasta el fin del tratamiento del estudio y entonces cada 3 meses hasta el fallecimiento o pérdida de seguimiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| To determine an acceptable maximum tolerated dose (MTD) of B-701 plus docetaxel |
| Para determinar una Dosis Máxima Tolerada (DMT) aceptable de B-701 más Docetaxel |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Aclaracion: La fase de Pre-Inclusion es abierta, lo anterior se ha completado para la f. randomizada |
| As a clarification: Lead In Phase is open the above has been completed for the randomized phase. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Úlitma visita del Último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
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