| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma |
| carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma |
| carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) To compare overall survival (OS) for the combination for pembrolizumab + epacadostat versus the EXTREME regimen (cetuximab + platinum [cisplatin or carboplatin] + 5-fluorouracil)
2) To compare progression-free survival (PFS) for the combination of pembrolizumab + epacadostat versus the EXTREME regimen. |
1)Comparar la supervivencia global (SG) obtenida con la combinación de pembrolizumab + epacadostat y con la pauta EXTREME (cetuximab + platino [cisplatino o carboplatino] + 5-fluorouracilo)
2)Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) obtenida con la combinación de pembrolizumab + epacadostat y con la pauta EXTREME. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To compare the objective response rate (ORR) for the combination of pembrolizumab + epacadostat versus the EXTREME regimen.
2) To evaluate the safety and tolerability of the 3 treatment groups.
3) To evaluate and compare mean change from baseline and time to deterioration (TTD) in global health status/quality of life (QoL), and TTD in pain for the combination of pembrolizumab + epacadostat versus the EXTREME regimen. |
1)Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) obtenida con la combinación de pembrolizumab + epacadostat y con la pauta EXTREME.
2)Evaluar la seguridad y la tolerabilidad en los tres grupos de tratamiento
3)Evaluar y comparar la variación media con respecto al momento basal y el tiempo transcurrido hasta el deterioro (THD) del estado general de salud/calidad de vida (CdV) y el THD del dolor con la combinación de pembrolizumab + epacadostat y la pauta EXTREME. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent with histologically or cytologically-confirmed R/M HNSCC that is considered incurable by local therapies will be enrolled in this study.
2. A male participant must agree to use contraception as detailed in Appendix 5 of this protocol during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat, or pembrolizumab alone, and for at least 180 days after the last dose of the EXTREME regimen, whichever is longer. He must also refrain from donating sperm during this period. Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the participant.
3. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 5 OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 5 during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat, or pembrolizumab alone, and for at least 180 days after last dose of the EXTREME regimen, whichever is longer. Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the participant.
4. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study.
5. Have measurable disease by CT or MRI based on RECIST 1.1 as determined by site radiology. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions following radiation therapy.
6. Have an ECOG PS of 0 or 1 within 7 days prior to randomization.
7. Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within ≤10 days prior to the start of study treatment.
8. Have documentation of results from testing of HPV status for oropharyngeal cancer defined as p16 IHC testing using CINtec® p16 Histology assay and a 70% cutoff point. If HPV status was previously tested using this method, no additional testing is required.
9. Have a baseline archival tumor specimen available or is willing to undergo a pre-study treatment tumor core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated, to obtain the specimen. Fine needle aspirate (FNA) and bone metastases samples are not acceptable. |
1.En este estudio se incluirá a participantes de ambos sexos, con una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado, con CECC R/M confirmado mediante histología o citología que se considere incurable mediante tratamientos locales.
2.Los varones deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 5 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat, o pembrolizumab en monoterapia, así como hasta 180 días después de la última dosis de la pauta EXTREME, lo que suponga más tiempo. También deberán abstenerse de donar semen durante este período. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante.
3.Podrá participar toda mujer que no esté embarazada ni dando el pecho y que cumpla al menos una de las condiciones siguientes: a.) No es una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el Apéndice 5 O b.) Es una MEF que se compromete a seguir las recomendaciones sobre métodos anticonceptivos recogidas en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat, o pembrolizumab en monoterapia, así como hasta 180 días después de la última dosis de la pauta EXTREME, lo que suponga más tiempo. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido de la participante.
4.El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio.
5.Presencia de enfermedad mensurable mediante TC o RM, conforme a los criterios RECIST 1.1, según determine el departamento de radiología del centro. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones tras la radioterapia.
6. Presencia de un estado funcional del ECOG de 0 o 1 en los 7 días previos a la aleatorización.
7.Presencia de una función orgánica adecuada, que se define en el Protocolo . Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
8.Documentación de los resultados de un análisis del estado del VPH en el cáncer de bucofaringe, definido como un análisis mediante IHQ de p16 utilizando el método de análisis histológico de p16 CINtec® y un valor umbral del 70 %. Si se han realizado análisis del estado del VPH previamente utilizando este procedimiento, no será necesario repetirlos.
9.Disponibilidad de una muestra tumoral de archivo basal o disposición a someterse a una biopsia con aguja gruesa o por escisión, antes del tratamiento del estudio, de una lesión tumoral no irradiada previamente para obtener la muestra. Las muestras de aspirado con aguja fina (AAF) y metástasis óseas no son aceptables. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has carcinoma of the nasopharynx, salivary gland, unknown primary origin, or nonsquamous histologies as primary tumors.
2. Has disease progression within 6 months of completion of curatively intended systemic treatment for locoregionally advanced HNSCC.
3. Has a life expectancy of less than 3 months and/or has rapidly progressing disease (eg tumor bleeding, uncontrolled tumor pain) in the opinion of the treating investigator.
4. Has a history of bleeding requiring a medical intervention (eg, embolization procedure, RBC transfusion, or hospitalization) within 30 days of study enrollment.
5. Has a history of peripheral neuropathy ≥ Grade 2 for participants who may receive cisplatin.
6. Has a history of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency (homozygous or heterozygous mutations).
7. Has a history of any contraindication or has a severe hypersensitivity to any components of epacadostat, pembrolizumab (≥Grade 3), cisplatin or carboplatin, cetuximab, and 5-FU.
8. Had an allogeneic tissue/solid organ transplant.
9. Has a history of gastrointestinal condition or procedure that may affect drug absorption.
10. Any history of Serotonin Syndrome after receiving serotonergic drugs.
11. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of study treatment (see Appendix 5). If the urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
12. Has received prior systemic therapy (as part of multimodal treatment) for HNSCC administered in the recurrent and/or metastatic setting for incurable disease.
13. Has not fully recovered (ie, ≤Grade 1 or at baseline) from AEs due to a previously administered treatment.
14. Has received prior palliative radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis.
15. Has received prior therapy with epacadostat or any IDO1 inhibitor, an anti PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent, or any agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137).
16. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.
17. Has received therapy with an MAOI, melatonin supplement, or UGT1A9 inhibitor within 21 days prior to starting treatment, or anticipates requiring one of these prohibited medications during the treatment phase.
18. Current use of any prohibited medication as described in Section 7.7.3 of the protocol
19. Is currently participating in or has participated in a study of aninvestigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
20. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone or equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study treatment. Corticosteroid use as pre-medication for allergic reactions (eg IV contrast) is permitted.
21. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active systemic treatment within the past 3 years.
22. Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis.
23. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years
24. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
25. Has an active infection requiring systemic therapy.
26. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
27.Has a known history of or is positive for active hepatitis B (defined as hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or hepatitis C (defined as HCV RNA [qualitative] is detected)
28. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperating with the requirements of the study
Refer to protocol for the rest of exclusion criteria |
1. Presencia de un carcinoma de nasofaringe, glándulas salivales, origen primario desconocido o histología no epidermoide como tumor primario.
2. Progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes a la finalización de un tratamiento sistémico con intención curativa por CECC local o regionalmente avanzado.
3. Esperanza de vida inferior a 3 meses y/o presencia de enfermedad de progresión rápida (p. ej., hemorragia tumoral o dolor tumoral incontrolado) en opinión del investigador encargado del tratamiento.
4. Antecedentes de hemorragia con necesidad de intervención médica (p. ej., procedimiento de embolización, transfusión de eritrocitos u hospitalización) en los 30 días previos a la inclusión en el estudio.
5. Antecedentes de neuropatía periférica de grado ≥ 2 (en los participantes que puedan recibir cisplatino).
6. antecedentes de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (mutaciones homocigóticas o heterocigóticas).
7. Antecedentes de cualquier contraindicación o hipersensibilidad grave a cualquiera de los componentes de epacadostat, pembrolizumab (grado ≥ 3), cisplatino o carboplatino, cetuximab y 5-FU.
8. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos.
9. Antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal que podría afectar a la absorción de fármacos.
10. Antecedentes de síndrome serotoninérgico después de recibir fármacos serotoninérgicos.
11. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (véase el apéndice 5). Cuando el resultado de la prueba en orina no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
12. Recepción de tratamiento sistémico previo (como parte de un tratamiento multimodal) contra el CECC, administrado en el contexto recurrente y/o metastásico por enfermedad incurable.
13. Ausencia de recuperación plena (es decir, mejoría hasta un grado ≤ 1 o la situación basal) de AA provocados por un tratamiento administrado previamente.
14. Recepción de radioterapia paliativa en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación.
15. Recepción de tratamiento previo con epacadostat o cualquier fármaco inhibidor de IDO1, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
16. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
17. Recepción de tratamiento con un IMAO, suplemento de melatonina o inhibidor de UGT1A9 en los 21 días previos al comienzo del tratamiento o se prevé la necesidad de uno de estos medicamentos prohibidos durante la fase de tratamiento.
18. Uso activo de cualquier medicamento prohibido según se describe en la sección 7.7.3 del Protocolo.
19. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
20. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de corticoides como premedicación para evitar reacciones alérgicas (p. ej., contraste IV).
21. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento sistémico activo en los tres últimos años.
22. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa.
23. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico en los dos últimos años.
24. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroideso presencia de una neumonitis activa.
25. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
26. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
27. Antecedentes o seropositividad para hepatitis B (reactividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) oC (se detecta ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
28. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio
Consulte el protocolo para el resto de criterios de exclusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
2. Progression-free survival (PFS) – per RECIST 1.1 by BICR |
1.Supervivencia global (SG)
2.Supervicencia sin progression (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every three week post randomization upto 35 visits, post treatment followup visits and survival visits. |
| Cada 3 semanas desde la aleatorización del sujeto hasta un total de 35 ciclos, visitas de seguimiento y de supervivencia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR) – per RECIST 1.1 by BICR |
| Tasa de Respuesta Objetica (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every three week post randomization upto 35 visits, post treatment followup visits and survival visits. |
| Cada 3 semanas desde la aleatorización del sujeto hasta un total de 35 ciclos, visitas de seguimiento y de supervivencia |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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