| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer with Incurable liver metastases |
| Metastasierten kolorektalen Karzinoms mit unheilbaren Lebermetastasen |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic colorectal cancer with Incurable liver metastases |
| Metastasierten kolorektalen Karzinoms mit unheilbaren Lebermetastasen |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this proof of concept study will be to investigate whether the combined use of local tumor ablation/radiation plus immunomodulating drugs may induce a significant immune response in patient with incurable liver metastases from colorectal cancer (CRC) (+/- limited extrahepatic disease) being stable or in partial response after completion of 4-6 months first line systemic therapy.
The primary objective of the study is to show an overall response rate of lesions not treated by ablation/radiotherapy including the extrahepatic lesions (according to iRECIST criteria) higher than 10%. With the continuation of first line systemic treatment, no further responses are expected. |
Die primäre Zielsetzung dieser Machbarkeitsstudie ist die Untersuchung, ob die kombinierte Verwendung einer lokalen Tumorablation/Bestrahlung plus immunmodulierenden Medikamenten eine signifikante Immunreaktion bei Patienten mit von einem Kolorektalkarzinom (KRK) herrührenden, unheilbaren Lebermetastasen (mit oder ohne begrenzte extrahepatische Erkrankung) induzieren kann. Die Patienten in dieser Studie sind im Anschluss an eine 4–6-monatige systemische Erstlinientherapie stabil oder haben auf diese teilweise angesprochen.
Die primäre Zielsetzung der Studie ist der Nachweis einer mindestens 10%igen Gesamtansprechrate von solchen Läsionen einschließlich extrahepatischen Läsionen (gemäß den RECIST-Kriterien für Immunmodulatoren [iRECIST]), die nicht mit einer Ablation/Radiotherapie behandelt werden. Unter der Fortführung einer systemischen Erstlinientherapie wird kein weiteres Ansprechen erwartet. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are:
•To establish the feasibility and safety of the combined treatment modalities;
•To study the impact of the local technique (RFA/Radiotherapy) on the results;
•To investigate biomarkers to predict response to the combined treatment.
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Die sekundären Zielsetzungen sind:
•Die Feststellung der Durchführbarkeit und Sicherheit der kombinierten Behandlungsmodalitäten
•Die Untersuchung der Auswirkung der lokalen Technik (Radiofrequenzablation [RFA]/Radiotherapie) auf die Ergebnisse
•Untersuchung der Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens auf die kombinierte Behandlung
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Histologically confirmed CRC
•Patients with CRC liver metastases, with/without extrahepatic disease,in which curative treatment is not possible by resection and or local ablation/radiotherapy
•≥ 18 years of age at time of study entry
•WHO performance status 0 to 1
•Body weight >30kg
•Available baseline imaging within 3 weeks before study registration
Measurable disease according to RECIST 1.1
•Stable disease or partial remission by RECIST 1.1 criteria after 4-6 months of first line therapy for CRC (at least doublet of a fluoropyrimidine/irinotecan or fluoropyrimidine/oxaliplatin combination with/without a VEGF-inhibitor or an anti-EGFR agent)
•Complete responders or partial responders with a 80% or more decrease in the sum of measures (longest diameter for tumor lesions and short axis measure for nodes) of target lesions following first line therapy,taking as reference sum of diameters from baseline scan prior to initiation of first line therapy are excluded as well as patients with almost complete cystic degeneration of liver metastases
•Rem: Interval between last dose of 1st line treatment to registration is of maximum 35days (in case bevacizumab was administered as part of the 1st line treatment,a min 21days wash out period is required from last administration to planned local ablative treatment initiation)
•Liver metastases amenable to ablation or stereotactic radiotherapy (SBRT) at completion of 4-6months of first line therapy:
•For SBRT: allowing a total ablated volume of at least 25 cm3 &a maximum of 40 cm3 with a max of 2lesions treated with SBRT
•For RFA: allowing a total ablated volume of at least 25 cm3 &a maximum advised volume of 120 cm3
•At least 2measurable liver metastases, or at least 1measurable liver metastasis and 1 measurable extrahepatic lesion should remain untreated by ablation or SBRT to allow response monitoring according to RECIST 1.1 & iRECIST
•Limited extra hepatic disease is allowed, including up to 2extra hepatic metastatic sites,either lung, abdominal, pelvis, bone, or localized lymph node metastases. Each is counted separately as 1site. 2abdominal lesions will be counted as 1extra-hepatic site; 1lung & 1abdominal lesion will be counted as 2sites. Individual extrahepatic lesions should be ≤ 5 cm
•Availability of tumor sample for biomarkers testing (MSI, PDL-1, etc) (archival tissue from primary tumor)
•Adequate normal organ &marrow function before initial first line systemic treatment as well as baseline as defined below:
•Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (> 1500 per mm3)
•Platelet count ≥ 100 x 109/L (>100,000 per mm3)
•Serum bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to subjects with confirmed Gilbert’s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in absence of hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with physician
•AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x institutional upper limit of normal
•Creatinine ≤ 1.5 x institutional ULN or measured or calculated creatinine clearance >40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Appendix E) •Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL at baseline
PLEASE SEE THE PROTOCOL FOR FURTHER INCLUSION CRITERIA |
Einschlusskriterien:
•Histologisch bestätigtes KRK
•Patienten mit von einem KRK herrührenden Lebermetastasen mit oder ohne extrahepatische Erkrankung, wobei die Metastasen nicht kurativ durch eine Resektion und/oder lokale Ablation/Radiotherapie behandelt werden können
•Alter bei Studieneintritt ≥ 18 Jahre
•WHO Leistungsstatus 0–1
•Körpergewicht > 30 kg
•Verfügbare bildgebende Daten bei Baseline (sollten aus den 3 Wochen vor der Registrierung für die Studie stammen)
•Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
•Stabile Erkrankung oder teilweise Remission gemäß RECIST 1.1 nach einer 4–6-monatigen Erstlinientherapie für KRK (mindestens eine Dubletten-Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin mit oder ohne VEGF-Inhibitor oder anti-EGFR-Präparat)
•Patienten mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen mit einer mindestens 80%igen Abnahme der Summe aller Messungen (längster Durchmesser für Tumorläsionen und kurze Achse für Lymphknoten) für Zielläsionen nach einer Erstlinientherapie im Vergleich zur Summe der Durchmesser auf der Aufnahme bei Baseline vor dem Beginn der Erstlinientherapie werden genauso ausgeschlossen wie Patienten mit einer fast vollständigen zystischen Degeneration der Lebermetastasen
•Bitte beachten: Der Zeitraum zwischen der letzten Dosis der Erstlinientherapie und der Registrierung umfasst maximal 35 Tage; für den Fall, dass im Rahmen der Erstlinientherapie Bevacizumab verabreicht wurde, muss zwischen der letzten Verabreichung bis zum Beginn der geplanten lokalen ablativen Behandlung ein Auswaschzeitraum von mindestens 21 Tagen eingehalten werden
•Lebermetastasen, die nach Beendigung einer 4–6-monatigen Erstlinientherapie für eine Ablation oder SBRT geeignet sind:
•Für SBRT: erlaubt ist bei maximal zwei mit SBRT behandelten Läsionen ein ablatiertes Gesamtvolumen von mindestens 25 cm3 und höchstens 40 cm3
•Für RFA: erlaubt ist ein ablatiertes Gesamtvolumen von mindestens 25 cm3 und ein empfohlenes maximales Volumen von 120 cm3
•Mindestens 2 messbare Lebermetastasen oder mindestens 1 messbare Lebermetastase und 1 extrahepatische Läsion sollten nicht mittels einer Ablation oder SBRT behandelt werden, um eine Überwachung des Ansprechens gemäß RECIST 1.1 und iRECIST zu ermöglichen
•Eine begrenzte extrahepatische Erkrankung, einschließlich bis zu 2 extrahepatischen, metastatischen Stellen in den Lungen, im Abdomen oder im Becken bzw. in den Lymphknoten lokalisierte Metastasen, ist erlaubt. Jede wird getrennt als 1 Stelle gezählt. Entsprechend werden zwei abdominale Läsionen als 1 extrahepatische Stelle und 1 Läsion in der Lunge und 1 Läsion im Abdomen als 2 Stellen gezählt. Die individuellen extrahepatischen Läsionen müssen ≤ 5 cm sein.
•Verfügbarkeit einer Tumorprobe für die Biomarkeruntersuchung (MSI, PDL-1 etc.) (archiviertes Gewebe des Primärtumors)
•Ausreichende, normale Organ- und Knochenmarkfunktion vor der anfänglichen systemischen Erstlinientherapie sowie bei Baseline, definiert wie folgt:
•Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) ≥ 1,5 x 109/l (> 1.500 pro mm3)
•Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (> 100.000 pro mm3)
•Bilirubin im Serum ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ONG) der Einrichtung. Dies gilt nicht für Patienten mit einem bestätigten Morbus Gilbert-Meulengracht (permanente oder rezidivierende Hyperbilirubinämie, die bei einer fehlenden Hämolyse/hepatischen Pathologie zumeist unkonjugiert ist); diese Patienten dürfen nach Rücksprache mit ihrem Arzt an der Studie teilnehmen
•AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x ONG der Einrichtung
•Creatinin ≤ 1,5 x ONG der Einrichtung oder gemessene oder anhand der Cockcroft-Gault-Formel errechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min (Anhang E)
•Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl bei Baseline
BITTE BEACHTEN SIE DAS PROTOKOLL FÜR WEITERE EINSCHLUSSKRITERIEN |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Patients with known brain metastases or history of leptomeningeal carcinomatosis
•History of radiation therapy of the liver, upper abdomen or lower thorax
•History of radioembolization of the liver
•Hilar liver lesions close to central bile ducts to be treated by RFA
•Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of durvalumab and tremelimumab.
•Any unresolved toxicity NCI CTCAE v 4.0 Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria
•Patients with Grade ≥2 neuropathy will be evaluated on a case-by-case basis after consultation with the Study Physician.
•Patients with irreversible toxicity not reasonably expected to be exacerbated by treatment with durvalumab or tremelimumab may be included only after consultation with the Study Physician.
•Any previous treatment with a PD1 or PD-L1 inhibitor, including durvalumab, a CTLA-4 including tremelimumab or other checkpoint inhibitors or other immune therapy during the last 12 months
•Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab and tremelimumab, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses, which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or an equivalent corticosteroid, or steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication)
•Receipt of live attenuated vaccination within 30 days prior to study entry or within 30 days of receiving durvalumab
•Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]).
•History of allogeneic organ transplant
•History of hypersensitivity to durvalumab, tremelimumab or any excipient
•Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to:
•Active infection including tuberculosis (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, and TB testing in line with local practice), hepatitis B (known positive HBV surface antigen (HBsAg) result), hepatitis C, or human immunodeficiency virus (positive HIV 1/2 antibodies). Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
•Symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia
•Active peptic ulcer disease or gastritis
•Liver cirrhosis CHILD B+, C (Appendix I)
•Active bleeding diatheses
•History of primary immunodeficiency
•Mean QT interval corrected for heart rate (QTc) ≥470 ms calculated from 3 electrocardiograms (ECGs) using Frediricia’s Correction
•Female patients who are pregnant or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 90 days after the last dose of durvalumab monotherapy or 180 days after the last dose of durvalumab + tremelimumab combination therapy.
•Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial |
Ausschlusskriterien:
•Patienten mit bekannten Metastasen im Gehirn oder einer anamnestisch bekannten leptomeningealen Karzinomatose
•Frühere Strahlentherapie der Leber, des oberen Abdomens oder des unteren Thorax
•Frühere Radioembolisation der Leber
•Hiläre Leberläsionen nahe an den zentralen Gallengängen, die mit RFA zu behandeln sind
•Größerer operativer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb der 28 Tage vor der ersten Dosis Durvalumab und Tremelimumab
•Jede nicht abgeklungene Toxizität Grad ≥ 2 (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen [CTCAE] des National Cancer Institute, v4.0) aufgrund einer früheren Krebstherapie mit der Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
•Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Prüfarzt auf einer Fall-zu-Fall-Basis bewertet
•Patienten mit einer irreversiblen Toxizität, von der erwartet wird, dass sie durch eine Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab nicht verstärkt wird, können nach Rücksprache mit dem Prüfarzt aufgenommen werden
•Jegliche vorherige Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, einem CTLA-4-Inhibitor, einschließlich Tremelimumab, oder mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder einer anderen Immuntherapie in den vergangenen 12 Monaten
•Aktuelle oder vorherige Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb der 14 Tage vor der ersten Dosis Durvalumab und Tremelimumab; hiervon ausgenommen sind intranasale und inhalative Kortikosteroide oder systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten, oder ein äquivalentes Kortikosteroid oder Steroide als Prämedikation für hypersensitive Reaktionen (z. B. Prämedikation vor einem CT-Scan)
•Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor dem Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen vor dem Erhalt von Durvalumab
•Aktive und zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungskrankheit (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose oder Morbus Wegener [Granulomatose mit Polyangitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis etc.])
•Erhalt eines allogenen Organtransplantats in der Vergangenheit
•Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Durvalumab, Tremelimumab oder einem der sonstigen Bestandteile der jeweiligen Formulierung
•Unkontrollierte, interkurrente Erkrankung, so unter anderem:
•Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, einschließlich klinischer Anamnese, körperlicher Untersuchung und radiografischen Befunden, und TB-Test entsprechend der lokalen Praxis), Hepatitis B (bekanntermaßen positiv auf das HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positiv auf HIV 1/2-Antikörper) Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als das Vorliegen von Hepatitis B-Kernantikörper [anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind für die Studie geeignet Patienten, die positiv für Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur dann für die Studie geeignet, wenn das Ergebnis der Polymerasekettenreaktion für HCV-RNA negativ ist
•Symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, kardiale Arrhythmien
•Aktive Ulkuskrankheit oder Gastritis
•Leberzirrhose CHILD-PUGH-Klasse B+, C (Anhang I)
•Neigung zu aktiven Blutungen
•Anamnestisch bekannte primäre Immundefizienz
•Korrigiertes mittleres QT-Intervall der Herzrate (QTc) ≥ 470 ms, berechnet unter Verwendung von 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) und der Fridericia-Formel
•Schwangere Patientinnen oder gebär- bzw. zeugungsfähige Patienten, die nicht bereit sind, wirksame Verhütungsmaßnahmen ab dem Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Monotherapie mit Durvalumab bzw. 180 Tage nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie mit Durvalumab und Tremelimumab anzuwenden
•Vorliegen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Gegebenheiten, welche die Compliance mit dem Prüfplan und dem Nachbeobachtungsplan gefährden könnten; solche Gegebenheiten sollten mit dem Patienten vor der Registrierung für die Studie besprochen werden |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| •1 year (maximum) after the start of study treatment of the last enrolled patient |
| • 1 Jahr (maximal) nach Beginn der Studienbehandlung des letzten eingeschlossenen Patienten |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| •1 year (maximum) after the start of study treatment of the last enrolled patient |
| • 1 Jahr (maximal) nach Beginn der Studienbehandlung des letzten eingeschlossenen Patienten |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Best overall immune response (iBOR) rate of liver lesions not treated with local therapy according to iRECIST (with response confirmation)
•Best overall response rate of lesions not treated by ablation/radiotherapy including or not the extrahepatic lesions according to RECIST v1.1 (with response confirmation)
•Response duration according to iRECIST and to RECIST v1.1
•Stable disease duration according to iRECIST and to RECIST v1.1
(At the same time as primary endpoint)
•Progression free survival according to iRECIST and RECIST v1.1
•Overall survival
•Long-term endpoints to be reported 30 months after the last patient has been enrolled (individual follow-up of 30 months minimum for each patient) |
Sekundäre Endpunkte:
•iBOR-Rate der nicht mit einer lokalen Therapie behandelten Leberläsionen gemäß iRECIST (mit Bestätigung des Ansprechens)
•Beste Gesamtansprechrate der nicht mit einer Ablation/Radiotherapie behandelten Läsionen und gegebenenfalls extrahepatischen Läsionen gemäß RECIST v1.1 (mit bestätigtem Ansprechen)
•Dauer des Ansprechens gemäß iRECIST und RECIST v1.1
•Dauer einer stabilen Erkrankung gemäß iRECIST und RECIST v1.1
•Progressionsfreies Überleben gemäß iRECIST und RECIST v1.1
•Gesamtüberleben
•Langfristige Endpunkte werden 30 Monate nach der Aufnahme des letzten Patienten in die Studie berichtet (individuelle Nachsorge von mindestens 30 Monaten für jeden Patienten) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•180 days after all patients have stopped protocol treatment
•Adverse events (Common Toxicity Criteria CTCAE v4.0)
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•180 Tage nach Beendigung der Protokollbehandlung
•Unerwünschte Ereignisse (CTCAE v4.0) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| G8 screening assessment for patient ≥ 70 years within 21 days prior to registration |
| G8-Screening Beurteilung für Patienten ≥ 70 Jahre innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Sweden |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. 180 days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol, if the study reaches its primary endpoint
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis
|
Das Ende der Studie tritt ein, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:
1. 180 Tage nachdem alle Patienten die Protokollbehandlung abgeschlossen haben
2. Die Studie ist reif für die Analyse des primären Endpunkts, wie im Protokoll definiert, wenn die Studie ihren primären Endpunkt erreicht
3. Die Datenbank wurde für diese Analyse vollständig bereinigt und eingefroren |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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