| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) |
| Emoglobinuria Parossistica Notturna (PNH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) |
| Emoglobinuria Parossistica Notturna (PNH) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055629 |
| E.1.2 | Term | Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective for this study is to evaluate the efficacy of ABP 959 compared with that of eculizumab based on control of intravascular hemolysis. |
| L'obiettivo primario del presente studio è quello di valutare l'efficacia di ABP 959 rispetto a eculizumab in base al controllo dell'emolisi intravascolare |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to assess the safety, pharmacokinetics (PK),
and immunogenicity of ABP 959 compared with that of eculizumab. |
| L'obiettivo secondario consiste nella valutazione della sicurezza, della farmacocinetica (PK) e della immunogenicità di ABP 959 rispetto a eculizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
The study will enroll subjects with PNH who are stable on eculizumab treatment. Subjects cannot be enrolled or randomized before all inclusion criteria (including test results) are confirmed:
1. Men and women = 18 years of age
2. Historical diagnosis of PNH by documented flow cytometry
3. Administration of eculizumab for = 6 months and currently receiving 900 mg of eculizumab every 14 ± 2 days
4. Hemoglobin = 9.0 g/dL for at least 6 weeks prior to randomization
5. Lactate dehydrogenase (LDH) < 1.5 × the upper limit of normal at screening
6. Platelet count >= 50 × 10^9/L
7. Absolute neutrophil count > 0.5 x 10^9/L (500/µL)
8. Subjects must be vaccinated against Neisseria meningitidis. Subjects must have been vaccinated or revaccinated according to current national guidelines for vaccination use.
9. Subjects must sign an institutional review board/independent ethics committee-approved informed consent form before participation in any procedures. |
Lo studio arruolerà soggetti con PNH che siano stabili durante il trattamento con eculizumab. Non è consentito arruolare o randomizzare i soggetti prima che siano stati confermati tutti i criteri di inclusione (compresi i risultati dei test):
1. Uomini e donne di =18 anni di età
2. Diagnosi pregressa di EPN, documentata dalla citometria a flusso
3. Somministrazione di eculizumab per = 6 mesi con attuale somministrazione di 900 mg di eculizumab ogni 14 ± 2 giorni
4. Emoglobina = 9,0 g/dl per almeno 6 settimane prima della randomizzazione
5. Lattato deidrogenasi (LDH) < a 1,5 volte × il limite superiore della norma allo screening
6. Conta delle piastrine >= 50 ×10^9/l
7. Conta dei neutrofili > 0,5 x 10^9/l (500/µl)
8. I soggetti devono essere vaccinati contro la Neisseria meningitis. I soggetti devono essere stati vaccinati o rivaccinati in base alle attuali linee guida nazionali sulla vaccinazione
9. I soggetti devono firmare un modulo di consenso informato approvato dal comitato di revisione dell'istituzione/comitato etico indipendente prima della partecipazione a qualsiasi procedura |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
If any of the following apply, the subject MUST NOT enter the study:
1. Known or suspected hereditary complement deficiency
2. Clinically significant cardiovascular disease (including myocardial infarction, unstable angina, symptomatic congestive heart failure [New York Heart Association = Class III], serious uncontrolled cardiac arrhythmia), peripheral vascular disease, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack in the previous 6 months
3. Evidence of acute thrombosis (liver Doppler ultrasound of hepatic and portal veins)
4. Known to be positive for human immunodeficiency virus
5. Woman who is pregnant or breastfeeding
6. Woman of childbearing potential who does not consent to use a highly effective method of birth control (e.g., true abstinence, sterilization, birth control pills, Depo Provera injections, or contraceptive implants) during treatment and for an additional 5 months after the last administration of protocol-specified treatment
7. Man with a partner of childbearing potential who does not consent to use a highly effective method of birth control (eg, true abstinence, vasectomy, or a condom in combination with hormonal birth control or barrier methods used by the woman) during treatment and for an additional 5 months after the last administration of protocol-specified treatment
8. Subject is currently enrolled in or has not yet completed at least 30 days since ending other investigational device or drug study(s), or subject is receiving other investigational agent(s).
9. Subject has known sensitivity to any constituent of the products to be administered during the study, including mammalian cell-derived drug products.
10. History or evidence of clinically significant disorder, infection, condition, or disease that, in the opinion of the investigator or Amgen physician, if consulted, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures, or completion.
11. History of meningococcal infection
12. Presence or suspicion of active bacterial infection, or recurrent bacterial infection.
13. History of bone marrow transplantation
14. Red blood cell transfusion required within 12 weeks before randomization
15. Subject experienced = 2 breakthrough events, (ie, signs and symptoms of intravascular hemolysis, that require dose and/or schedule adjustments of eculizumab) in the previous 12 months before screening. |
In presenza di una delle seguenti condizioni, il soggetto NON DEVE partecipare allo studio:
1. Deficit ereditario del complemento, noto o sospetto
2. Patologia cardiovascolare clinicamente significativa (compreso infarto miocardico, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia [New York Heart Association = Classe III], aritmia cardiaca grave incontrollata), malattia vascolare periferica, insulto cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti
3. Evidenza di trombosi acuta (ecografia Doppler al fegato di vene epatiche e vena porta)
4. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
5. Donna in gravidanza o in allattamento
6. Donna in età fertile che non accetta di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ad esempio, effettiva astinenza, sterilizzazione, pillola anticoncezionale, iniezioni di Depo Provera o impianti contraccettivi) durante il trattamento e per ulteriori 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento specificato nel protocollo
7. Uomo con partner donna in età fertile che non accetta di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ad esempio, effettiva astinenza, vasectomia o profilattico in combinazione con metodi ormonali di controllo delle nascite o con metodi barriera usati dalla donna) durante il trattamento e per ulteriori 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento specificato nel protocollo
8. Soggetto correntemente arruolato o per il quale non siano trascorsi almeno 30 giorni dalla fine di un altro studio relativo ad un farmaco o dispositivo sperimentale oppure soggetto che stia ricevendo un altro agente sperimentale
9. Soggetto con nota sensibilità a uno qualsiasi dei componenti prodotti da somministrare durante lo studio, compresi i farmaci derivati da cellule di mammifero
10. Anamnesi o evidenza di disturbi clinicamente significativi, infezione, condizione o malattia che, secondo il parere dello sperimentatore o medico di Amgen, se consultato, potrebbe costituire un rischio per la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio
11. Anamnesi pregressa di infezione meningococcica
12. Presenza o sospetto di infezione batterica attiva o ricorrente
13. Anamnesi pregressa di trapianto di midollo osseo
14. Trasfusione di globuli rossi richiesta entro 12 settimane prima della randomizzazione
15. Soggetto con 2 o più eventi significativi (p.es. segni e sintomi di emolisi intravascolareì, che richiedano aggiustamenti della dose o degli orari di eculizumab) nelle 12 settimane precedenti lo screening |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary Endpoint for Parallel Comparison: • Hemolysis, as measured by LDH at week 27 Primary Endpoint for Crossover Comparison: • Hemolysis, as measured by the time-adjusted AUEC of LDH from week 39 to 53 and from week 65 to 79 |
| Endpoint primario per la comparazione in parallel: Emolisi, come misurata dall'LDH alla settimana 27. Endpoint primario per comparazione crossover: Emolisi, come misurata dall'AUEC dell'LDH regolata temporalmente dalla settimana 39 alla 53 e dalla settimana 65 alla 79 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of the primary endpoint of week 27 LDH for the parallel comparison will be conducted on the Full Analysis Set (FAS), consisting of all randomized subjects, with treatment as randomized in Period 1 regardless of treatment actually received. The primary analysis of the primary endpoint of time-adjusted AUEC of LDH for the crossover comparison will be conducted on the Modified Full Analysis Set (mFAS), consisting of all randomized subjects who have an LDH-time profile evaluable for the time-adjusted AUEC within weeks 39 to 53 and/or within weeks 65 to 79, according to treatment per the randomized sequence regardless of treatment actually received. |
| L'analisi primaria dell'endpoint primario dell'LDH alla sett.27 per la comparazione parallela sarà condotta sul gruppo di analisi completo (Full Analysis Set, FAS), formato da tutti i pz. randomizzati, con trattamento come randomizz. nel Periodo 1 indipendentemente dal trattam. effettivamente ricevuto. L'analisi primaria dell'endpoint primario dell'AUEC dell'LDH regolata temporalmente per la comparaz. crossover sarà condotta sul gruppo di analisi completo modificato (Modified Full Analysis Set, mFAS), composto da tutti i pazienti randomizzati che hanno un profilo temporale dell'LDH valutabile per l'AUEC regolata temporalmente tra le sett. 39 e 53 e/o tra le sett. 65 e 79, in base al trattamento per la sequenza randomizzata indipendentemente dal trattamento effettivamente ricevuto |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Total complement (CH50), total hemoglobin, serum-free hemoglobin, haptoglobin, bilirubin, degree of hemoglobinuria, and type III erythrocytes at week 27, week 39, week 53, and post-crossover week 65 and week 79. Crossover comparison of hemolysis as measured by LDH at week 53 and week 79. Lactate dehydrogenase-time profile. Red blood cell transfusion. Pharmacokinetic area under the curve (AUC) of ABP 959 and eculizumab from week 13 to 15, and trough PK |
| Complemento totale (CH50), emoglobina totale, emoglobina esente da siero, aptoglobina, bilirubina, grado di emoglobinuria ed eritrociti di tipo 3 alla settimana 27, alla settimana 39, alla settimana 53 e, successivamente al crossover, alla settimana 65 e alla settimana 79. Comparazione cross-over dell'emolisi, come misurata dall'LDH alla sett. 53 e alla sett. 79. Profilo lattato deidrogenasi-tempo. Trasfusione di globuli rossi. Farmacocinetica con area sotto la curva (AUC) di ABP 959 ed eculizumab dalla settimana 13 alla 15 e farmacocinetica minima |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The analysis of secondary endpoints (except for PK) will be conducted on the FAS. Total complement, total hemoglobin, serum-free hemoglobin, haptoglobin, bilirubin, degree of hemoglobinuria, and type III erythrocytes (%) at weeks 27, 39, 53, 65, and 79 will be summarized descriptively. For the endpoint of RBC cell transfusions, summary statistics for the number of packed red cells transfused per month after week 13 will be presented. A descriptive summary of LDH at each time point through the end of the study (EOS) visit will be presented. Individual and mean LDH-time profile through EOS visit during the study will also be presented graphically. The secondary endpoint of crossover comparison of LDH at week 53 and week 79 will be evaluated descriptively. |
| L'analisi degli endpoint secondari (a eccez. della farmacocinetica) sara' condotta sul gruppo di analisi completo (FAS). Complemento totale, emoglobina totale, emoglobina esente da siero, aptoglobina, bilirubina, grado di emoglobinuria ed eritrociti di tipo III (%) alle settimane 27, 39, 53, 65 e 79 saranno riepilog. in modo descritt. Per l'endpoint delle trasfus.di RBC, verranno presentate delle statistiche riepilog per il n. di globuli rossi concentrati trasfusi al mese dopo la settimana 13. Saranno presentati riepiloghi descritt. dell'LDH a ogni punto temporale fino alla v.di termine dello studio (EOS). Il profilo temp.individ. e medio di LDH fino a EOS sara' inoltre presentato graficamente. L'endpoint secondario di comparaz.crossover di LDH alle sett. 53 e 79 sara' valutato descrittiv. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Anti-drug Antibody Testing |
| Test anticorpi antifarmaco |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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