| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Schizophrenia |
| Esquizofrenia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Schizophrenia |
| Esquizofrenia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039636 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia simple |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety, efficacy of brexpiprazole monotherapy for the treatment in adolescents with schizophrenia |
| Evaluar la eficacia a corto plazo y la seguridad de la monoterapia con brexpiprazol en el tratamiento de adolescentes con esquizofrenia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent, assent, or both obtained from a legally acceptable representative (eg, guardian) or subject prior to the initiation of any protocol-required procedures. In addition, the subject must provide informed assent at screening and must be able to understand that he or she can withdraw from the trial at any time. All informed consent/assent procedures must be in accordance with the trial site’s IRB/IEC and local regulatory requirements.
2. Male and female subjects 13 to 17 years of age, inclusive, at the time of informed consent/assent. and at baseline (Day 1).
3. Subjects with a current primary diagnosis of schizophrenia, as defined by DSM-5 criteria and confirmed by the K-SADS-PL, and a history of the illness (diagnosis or symptoms) for at least 6 months prior to screening (as per subject, family, or healthcare provider, or by previous medical records). The initial diagnosis of schizophrenia must be made and documented initially by an adequately trained clinician (psychiatrist or local medical equivalent who is experienced in treating adolescents with schizophrenia), and the diagnosis should be confirmed afterwards by utilizing the K-SADS-PL performed by an adequately trained rater. (Subjects with a diagnosis of ADHD and treated with stimulants or other ADHD medications within 1 month are prohibited.)
4. Subjects who, in the investigator’s judgment, require treatment with antipsychotic medication(s).
5. Subjects with a PANSS Total Score ≥ 80 at screening and at baseline (Day 1).
6. Ability, in the opinion of the principal investigator, of the subject and the subject’s legally acceptable representative (eg, guardian) or caregiver(s) to understand the nature of the trial and follow protocol requirements, including the prescribed dosage regimens, tablet ingestion, and discontinuation of prohibited concomitant medications, to read and understand the written word in order to complete subject-reported outcomes measures, and to be reliably rated on assessment scales. |
1. Consentimiento informado por escrito, asentimiento, o ambos obtenidos de un representante legalmente aceptable (por ejemplo, tutor) o del sujeto antes del inicio de cualquier procedimiento requerido por el protocolo. Además, el sujeto debe proporcionar su asentimiento informado en el momento de la selección y debe poder entender que él o ella puede retirarse del ensayo en cualquier momento. Todos los procedimientos de consentimiento informado /asentimiento deben estar de acuerdo con el Comité Ético de referencia y con los requisitos reglamentarios locales.
2. Sujetos masculinos y femeninos de 13 a 17 años de edad, ambos inclusive, en el momento del consentimiento informado /asentimiento y al inicio (Día 1).
3. Sujetos con un diagnóstico primario actual de esquizofrenia, según lo definido por los criterios del DSM-5 y confirmado por el K-SADS-PL, y un historial de la enfermedad (diagnóstico o síntomas) de al menos 6 meses antes de la selección (según el sujeto, la familia o el médico habitual, o por registros médicos). El diagnóstico inicial de esquizofrenia debe hacerse y documentarse inicialmente por un médico adecuadamente capacitado (psiquiatra o médico local equivalente que tenga experiencia en tratamiento de adolescentes con esquizofrenia), y el diagnóstico debe confirmarse después utilizando el K-SADS-PL realizado por un evaluador debidamente capacitado. (Sujetos con un diagnóstico del TDAH y tratados con estimulantes u otros medicamentos para el TDAH en el último mes están prohibidos.)
4. Sujetos que, a juicio del investigador, requieran tratamiento con medicamentos antipsicóticos.
5. Sujetos con una puntuación total de PANSS ≥ 80 en la selección y al inicio (Día 1).
6. Habilidad, según la opinión del investigador principal, del sujeto o del representante legal aceptable del sujeto (p. ej., tutor) o cuidador (es), para comprender la naturaleza del ensayo y seguir los requisitos del protocolo, incluidos los regímenes de dosificación prescritos, la ingesta de comprimidos, para discontinuar los medicamentos concomitantes prohibidos, para leer y comprender la palabra escrita pudiendo completar las medidas de resultados dados por el sujeto, y para ser calificado de manera confiable en las escalas de evaluación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Key exclusion criteria include the following:
• Subjects with a DSM-5 diagnosis other than schizophrenia that has been the primary focus of treatment within 3 months of screening.
• Subjects with a clinical presentation or history that is consistent with delirium, dementia, amnesia, or other cognitive disorders; subjects with psychotic symptoms that are better accounted for by another general medical condition(s) or direct effect of a substance (eg, medication, illicit drug use).
• Subjects who have been hospitalized > 21 days for a current exacerbation of schizophrenia at the time of the baseline visit.
• Subjects who are considered treatment resistant to antipsychotic medication, including aripiprazole or brexpiprazole, at an adequate dose and duration as confirmed by medical history, investigator judgment, or subject report. Subjects with a history of relapse due to lack of medication compliance or drug abuse can be considered based on investigator judgment.
• Subjects who have a significant risk of committing violent acts, serious self-harm, or attempting suicide based on history (eg, suicide attempt in the past 1 year) or routine psychiatric status examination, or those who are homicidal or are considered to be a high risk to others, or who have an answer of “yes” on Questions 4 or 5 (current or over past 1 month) on the suicidal ideation section of the baseline screening version of the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
• Subjects who have epilepsy, a history of seizures (except for a single childhood febrile seizure or post-traumatic seizure), or a history of severe head trauma or stroke, or have a history or current evidence of other unstable medical conditions that would expose them to undue risk of a significant adverse event or interfere with assessments of safety or efficacy during the course of the trial, including but not limited to hepatic, renal, respiratory, cardiovascular, endocrine, neurologic, hematologic, or immunologic disease as determined by the clinical judgment of the investigator (eg, history of myocardial infarction or ischemic heart disease, arrhythmia, congestive heart failure, or cancer); subjects with a comorbid serious systemic illness that requires pharmacotherapy; subjects with any history of electroconvulsive therapy.
• Subjects who test positive for drugs of abuse at screening. A positive test for amphetamines, barbiturates, opiates, benzodiazepines may not result in exclusion of the subjects if the investigator determines that the positive test is a result of prescription medicine(s). When a subject tests positive for cannabinoids (tetrahydrocannabinol) at screening, the investigator is required to evaluate the subject's ability to abstain from using this substance during the trial and to discuss his/her evaluation with the Medical Advisor prior to randomization. |
Los criterios clave de exclusión incluyen los siguientes:
•Sujetos con un diagnóstico de DSM-5 aparte del de la esquizofrenia, que hayan centrado principalmente el tratamiento en los 3 meses anteriores a la selección.
•Sujetos con un historial o cuadro clínico coherente con delirio, demencia, amnesia u otros trastornos cognitivos; sujetos con síntomas psicóticos mejor representados por otras afecciones médicas generales o por efecto directo de determinadas sustancias (p. ej., medicamentos, consumo ilícito de drogas).
•Sujetos que han sido hospitalizados > 21 días por una exacerbación actual de la esquizofrenia en el momento de la visita inicial.
•Sujetos que se consideran resistentes al tratamiento con antipsicóticos, incluidos el aripiprazol o el brexpiprazol, a una dosis y duración apropiadas confirmada por la historia clínica, el criterio del investigador o la comunicación del sujeto. Se pueden admitir sujetos con antecedentes de recidiva debido a la falta de cumplimiento farmacológico o al abuso de fármacos, basándose en el criterio del investigador.
•Sujetos que presentan un riesgo importante de cometer actos violentos, de producirse lesiones graves o de intento de suicidio según sus antecedentes (p. ej., intento de suicidio en el último año) o el examen de rutina del estado psiquiátrico, o aquellos que son homicidas o están considerados como de alto riesgo para los demás, o los que han respondido “sí” a las preguntas 4 o 5 (actualmente o en el último mes) en la versión para el inicio del estudio clínico/selección de la Escala de Columbia sobre la gravedad del riesgo de suicidio (C-SSRS).
•Sujetos que tienen epilepsia, riesgo de convulsiones (excepto por una sola convulsión febril en la niñez o convulsión postraumática), o historial de traumatismo grave en la cabeza o ictus, o tienen historial o evidencia actual de otras afecciones médicas inestables que podrían exponerlos a un riesgo indebido de un acontecimiento adverso significativo o interferir con las evaluaciones de seguridad o eficacia durante el transcurso del ensayo, incluidos entre otros, afecciones hepáticas, renales, respiratorias, cardiovasculares, endocrinas, neurológicas, hematológicas o inmunológicas según lo determine el criterio clínico del investigador (p. ej., antecedentes de infarto de miocardio o afección cardíaca isquémica, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva o cáncer); sujetos con una enfermedad sistémica comórbida grave que requiera farmacoterapia; sujetos con antecedentes de terapia electroconvulsiva.
•Sujetos que obtengan un resultado positivo en las pruebas de detección de drogas ilegales. Es posible que un resultado positivo en la prueba de anfetaminas, barbitúricos, opioides o benzodiazepinas no excluya a los sujetos si el investigador determina que el resultado positivo se debe a un medicamento con receta. Cuando el sujeto obtiene un resultado positivo de canabinoides (tetrahidrocanabinol) en la selección, se exige al investigador evaluar la capacidad del sujeto para abstenerse de usar esta sustancia durante el ensayo y hablar sobre su evaluación con el asesor médico antes de la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary endpoint :- Change from baseline to Week 6 in PANSS Total Score |
Criterio de valoración principal:
• Cambio desde la visita inicial hasta la semana 6 en la
puntuación total de la PANSS. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to Week 6 |
| Desde la visita inicial hasta la semana 6 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are as follows:
• Change in the PANSS Positive and Negative Subscale Scores
• Percentage of subjects achieving response on PANSS. Response is defined as at least 30% improvement from baseline in PANSS Total Score.
• Change in the CGAS Score
• Clinical Global Impression Severity (CGI-S) scale
• Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) scale
Safety will be assessed by the following:
• The frequency and severity of AEs, serious AEs (clinical and laboratory), and discontinuation from the trial due to AEs
• Weight, height, body mass index, and waist circumference
• Analysis of potential suicide events recorded on the C SSRS
• Clinical laboratory tests and urinalysis results (including serum prolactin), vital signs, and ECG parameters
• Changes on the SAS, AIMS, and BARS
• Comprehensive psychotropic side effects as assessed by the UKU side effect rating scale
• Cognitive adverse effects as assessed by the NY AACENT |
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son los siguientes:
•Cambio en las puntuaciones de las subescalas positiva y negativa de la PANSS.
•Porcentaje de sujetos que consiguen respuesta en la PANSS. La respuesta se define como al menos un 30 % de mejoría con respecto al inicio en la puntuación total de la PANSS.
•Cambio en la puntuación de CGAS.
•Escala de impresión clínica global de la gravedad de la enfermedad (Clinical Global Impressions-Severity of Illness, CGI-S).
•Escala de impresión clínica global de mejoría de la enfermedad (Clinical Global Impression - Improvement scale, CGI-I).
Se evaluará la seguridad en términos de:
•Frecuencia e intensidad de los AA, AA graves (clínicos y de laboratorio) e interrupciones del ensayo debido a AA.
•Se determinarán el peso corporal, la estatura y el IMC, y se medirá el perímetro de la cintura.
•Análisis de posibles intentos de suicido registrados en el C SSRS.
•Resultados de los análisis de orina y clínicos de laboratorio (incluidos los de prolactina en suero), constantes vitales y parámetros del ECG.
•Cambios en las escalas de SAS, AIMS y BARS.
•Evaluación integral de los efectos secundarios psicotrópicos, según la escala UKU de evaluación de efectos secundarios.
•Evaluación de efectos adversos cognitivos según NY AACENT. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to week 6 |
| Desde la visita inicial hasta la semana 6 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Hungary |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of last subject |
| Última visita del último sujeto |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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