E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Schizophrenia |
Esquizofrenia |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Schizophrenia |
Esquizofrenia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10039636 |
E.1.2 | Term | Schizophrenia simple |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective of the trial is to characterize the long-term safety and tolerability of brexpiprazole in adolescents with schizophrenia. |
Caracterizar más en profundidad la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de brexpiprazol en adolescentes con esquizofrenia |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for Rollover Subjects from Trial 331 10 234
1. Written informed consent/assent obtained from a legally acceptable representative (eg, guardian) or subject prior to the initiation of any protocol-required procedures. In addition, the subject must provide informed assent at screening and must be able to understand that he or she can withdraw from the trial at any time. All informed consent/assent procedures must be in accordance with the trial site’s IRB/IEC and local regulatory requirements. 2. Ability, in the opinion of the principal investigator, of the subject and the subject’s legally acceptable representative (eg, guardian) or caregiver(s) to understand the nature of the trial and follow protocol requirements, including the prescribed dosage regimens, tablet ingestion, and discontinuation of prohibited concomitant medications, to read and understand the written word in order to complete subject-reported outcomes measures, and to be reliably rated on assessment scales. 3. Male and female subjects 13 to 18 years of age, inclusive, at the time of informed consent/assent and at baseline. Subjects who turned 18 years old during Trial 331-10-234 are permitted in this trial. 4. Subjects who complete Trial 331-10-234 and who, in the opinion of the investigator, could potentially benefit from monotherapy treatment with oral brexpiprazole for schizophrenia. 5. Outpatient status at the last visit of Trial 331-10-234.
Inclusion Criteria for De Novo Subjects
1. Written informed consent obtained from a legally acceptable representative (eg, guardian) prior to the initiation of any protocol-required procedures. In addition, the subject must provide informed assent at screening and must be able to understand that he or she can withdraw from the trial at any time. All informed consent/assent procedures must be in accordance with the trial site’s IRB/IEC and local regulatory requirements. 2. Ability, in the opinion of the principal investigator, of the subject and the subject’s legally acceptable representative (eg, guardian) or caregiver(s) to understand the nature of the trial and follow protocol requirements, including the prescribed dosage regimens, tablet ingestion, and discontinuation of prohibited concomitant medications, to read and understand the written word in order to complete subject-reported outcomes measures, and to be reliably rated on assessment scales. 3. Male and female subjects 13 to 17 years of age, inclusive, at the time of informed consent/assent and at baseline (Day 1). 4. Subjects with a current primary diagnosis of schizophrenia, as defined by DSM-5 criteria and a history of the illness (diagnosis or symptoms) for at least 6 months prior to screening. The confirmation of the diagnosis of schizophrenia for this trial should be made by an adequately trained clinician (psychiatrist, or local medical equivalent who is experienced in treating adolescents with schizophrenia), and the diagnosis should then be confirmed utilizing the K SADS-PL performed by an adequately trained rater at the time of entry into Trial 331-10-236. (Subjects with a diagnosis of ADHD and treated with stimulants or other ADHD medications within 1 month are prohibited.) 5. Subjects who, in the investigator’s judgment, require treatment with antipsychotic medication(s).
6. Outpatient status. 7. Subjects willing to discontinue all prohibited psychotropic medications to meet protocol-required washouts prior to and during the trial period.
Inclusion Criteria Assessed Prior to Entry into the Conversion Period
8. Adequate washout of prohibited concomitant medications (see Table 4.1-1). 9. Subject is receiving antipsychotic(s) other than clozapine. These subjects must be cross-titrated to brexpiprazole monotherapy over 1 to 4 weeks in the conversion period to a minimum dose of 1 mg/day as a starting dose in the open-label treatment period (see Section 3.2.2.1).
Inclusion Criteria Assessed Prior to Entry into the Open-label Treatment Period 10. Adequate washout of prohibited concomitant medications (see Table 4.1-1).
11. Subject is ready to receive oral brexpiprazole as monotherapy for treatment of schizophrenia. |
Criterios de inclusión para sujetos procedentes del ensayo 331 10 234
1. Consentimiento / asentimiento informado por escrito obtenido de un representante legalmente aceptable (p. Ej., Tutor) o sujeto antes del inicio de cualquier procedimiento requerido por el protocolo. Además, el sujeto debe proporcionar un consentimiento informado en la selección y debe poder entender que él o ella puede retirarse del ensayo en cualquier momento. Todos los procedimientos del consentimiento informado / asentimiento deben estar de acuerdo con el Comités Éticos del sitio donde se realiza el ensayo y los requisitos reglamentarios locales. 2. Capacidad, en opinión del investigador principal, del sujeto y del representante legalmente aceptable (p. Ej., Tutor) o cuidador (s) del sujeto para comprender la naturaleza del ensayo y seguir los requisitos del protocolo, incluidos los regímenes de dosificación prescritos, ingestión de tabletas y suspensión de los medicamentos concomitantes prohibidos, para leer y comprender la palabra escrita con el fin de completar las medidas de resultados proporcionadas por el sujeto, y para ser calificado de manera fiable en las escalas de evaluación.
3. Sujetos masculinos y femeninos de 13 a 18 años de edad, ambos inclusive, en el momento del consentimiento informado / asentimiento y al inicio del estudio. Los sujetos que cumplieron 18 años durante el ensayo 331-10-234 están permitidos en este ensayo. 4. Sujetos que completaron el ensayo 331-10-234 y que, en opinión del investigador, podrían beneficiarse del tratamiento de monoterapia con brexpiprazol oral para la esquizofrenia. 5. Estado ambulatorio en la última visita del ensayo 331-10-234.
Criterios de inclusión para sujetos de novo
1. Consentimiento informado por escrito obtenido de un representante legalmente aceptable (p. Ej., Tutor) antes del inicio de cualquier procedimiento requerido por el protocolo. Además, el sujeto debe proporcionar un consentimiento informado en la selección y debe poder entender que él o ella puede retirarse del ensayo en cualquier momento. Todos los procedimientos de consentimiento informado / asentimiento deben estar de acuerdo con el Comité Ético del sitio donde se realizará el ensayo y los requisitos reglamentarios locales. 2. Capacidad, en opinión del investigador principal, del sujeto y del representante legalmente aceptable (p. Ej., Tutor) o cuidador (s) del sujeto para comprender la naturaleza del ensayo y seguir los requisitos del protocolo, incluidos los regímenes de dosificación prescritos, ingestión de tabletas y suspensión de los medicamentos concomitantes prohibidos, para leer y comprender la palabra escrita con el fin de completar las medidas de resultados proporcionadas por el sujeto, y para ser calificado de manera fiable en las escalas de evaluación. 3. Sujetos masculinos y femeninos de 13 a 17 años de edad, ambos inclusive, en el momento del consentimiento informado / asentimiento y al inicio del estudio (Día 1). 4. Sujetos con un diagnóstico primario actual de esquizofrenia, según lo definen los criterios del DSM-5 y un historial de la enfermedad (diagnóstico o síntomas) durante al menos 6 meses antes de la selección. La confirmación del diagnóstico de esquizofrenia para este ensayo debe ser realizada por un médico debidamente capacitado (psiquiatra o médico local equivalente que tenga experiencia en el tratamiento de adolescentes con esquizofrenia), y el diagnóstico debe confirmarse utilizando el K SADS-PL realizado por un evaluador adecuadamente capacitado en el momento de la entrada en el ensayo 331-10-236. (Los sujetos con un diagnóstico de TDAH y tratados con estimulantes u otros medicamentos para el TDAH dentro de 1 mes están prohibidos). 5. Sujetos que, según el criterio del investigador, requieran tratamiento con medicamentos antipsicóticos. 6. Estado ambulatorio. 7. Sujetos que deseen interrumpir todos los medicamentos psicotrópicos prohibidos para cumplir con los repososos farmacológicos requeridos por el protocolo antes y durante el período de prueba.
Criterios de inclusión evaluados antes de la entrada en el período de conversión
8. Reposo farmacológico adecuado de los medicamentos concomitantes prohibidos (consulte la Tabla 4.1-1). 9. El sujeto está recibiendo otros antipsicóticos que no sean clozapina. Estos sujetos deben someterse a una titulación cruzada a brexpiprazol en monoterapia durante 1 a 4 semanas en el período de conversión a una dosis mínima de 1 mg / día como dosis inicial en el período de tratamiento abierto (ver Sección 3.2.2.1).
Criterios de inclusión evaluados antes de ingresar en el período de tratamiento sin enmascaramiento
10. Reposo farmacológico adecuado de los medicamentos concomitantes prohibidos (consulte la Tabla 4.1-1).
11. El sujeto está listo para recibir brexpiprazol oral como monoterapia para el tratamiento de la esquizofrenia. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Key exclusion criteria include the following: • Subjects with a DSM-5 diagnosis other than schizophrenia that has been the primary focus of treatment within 3 months of screening. • Subjects with a clinical presentation or history that is consistent with delirium, dementia, amnesia, or other cognitive disorders; subjects with psychotic symptoms that are better accounted for by another general medical condition(s) or direct effect of a substance (eg, medication, illicit drug use). • Any neurological disorder, with the exception of Tourette’s syndrome. • Subjects experiencing acute depressive symptoms within the past 30 days prior to screening that, according to the investigator’s judgment, require treatment with an antidepressant. • Subjects with schizophrenia who are considered treatment resistant to antipsychotic medication, including aripiprazole or brexpiprazole, at an adequate dose and duration as confirmed by medical history, investigator judgment, or subject report. Subjects with a history of relapse due to lack of medication compliance or drug abuse can be considered based on investigator judgment. • Subjects with a history of failure of clozapine treatment or response to clozapine treatment only. |
Los criterios clave de exclusión incluyen los siguientes: • Sujetos con un diagnóstico conforme al DSM-5 diferente de la esquizofrenia que ha sido el principal objetivo del tratamiento en los 3 meses previos a la selección. • Sujetos con un historial o cuadro clínico coherente con delirio, demencia, amnesia u otros trastornos cognitivos; sujetos con síntomas psicóticos mejor representados por otras afecciones médicas generales o por efecto directo de determinadas sustancias (p. ej., medicamentos, consumo ilícito de drogas). • Cualquier trastorno neurológico, con la excepción del síndrome de Tourette. • Sujetos que presenten síntomas depresivos agudos en los últimos 30 días antes de la selección que, según criterio del investigador, requieran tratamiento con un antidepresivo. • Sujetos con esquizofrenia que se consideren resistentes al tratamiento con antipsicóticos, incluidos aripiprazol y brexpiprazol, con una dosis y una duración adecuadas avaladas por la historia clínica, el criterio del investigador o los comentarios del sujeto. En el caso de los sujetos con historial de recaída por no seguir el tratamiento o abusar de los fármacos, se utiliza como referencia el criterio del investigador. • Sujetos con antecedentes de fracaso del tratamiento con clozapina o respuesta únicamente al tratamiento con clozapina. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints of this trial are the frequency and severity of AEs, serious treatment-emergent adverse events (TEAEs) (clinical and laboratory), and discontinuation from trial due to AEs. |
Los criterios de valoración principales de este ensayo son la frecuencia e intensidad de los AA, AA que aparecen durante el tratamiento (AADT) (clínicos y de laboratorio) e interrupciones del ensayo clínico debido a AA. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the course of the trial. |
A lo largo del curso del ensayo |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary safety endpoints are as follows: • Mean change from baseline and incidence of clinically significant abnormalities in clinical laboratory tests and urinalysis results (including fasting blood lipids, glucose and insulin, serum prolactin, glycosylated hemoglobin [HbA1c] and creatine phosphokinase [CPK]), vital signs (supine and standing positions), weight, height, body mass index (BMI), waist circumference, and ECG parameters • Mean change from baseline on the Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS), Simpson-Angus Scale (SAS), and Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) • Analysis of potential suicide events recorded on the C SSRS • Comprehensive psychotropic side effects as assessed by UKU side effect rating scale • The frequency of symptom items for the clinician-administered NY-AACENT • Baseline and postbaseline Tanner Staging Scale data • Time to discontinuation due to AE
The secondary efficacy endpoints are as follows: • Change in the PANSS Total Score and the Positive and Negative Subscale Scores • Change in the CGAS Score • Clinical Global Impression Severity (CGI-S) scale • Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) scale |
Criterios de valoración secundarios Los criterios secundarios de seguridad son los siguientes: • Cambio medio con respecto al inicio e incidencia de anomalías clínicamente significativas en los resultados de los análisis clínicos y de orina (incluidos lípidos en sangre en ayunas, glucosa e insulina, prolactina en suero, hemoglobina glucosilada [HbA1c] y creatina fosfocinasa [CPK]), constantes vitales (en decúbito supino y de pie), peso, estatura, índice de masa corporal, circunferencia de la cintura y parámetros de ECG. • Cambio medio con respecto al inicio en la Escala de movimientos anómalos involuntarios (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), Escala de Simpson-Angus (Simpson-Angus Scale, SAS) y Escala de puntuación de la acatisia de Barnes (Barnes Akathisia Rating Scale, BARS). • Análisis de posibles intentos de suicido registrados en el C-SSRS. • Evaluación integral de los efectos secundarios psicotrópicos según la escala UKU de evaluación de efectos secundarios. • Frecuencia de diferentes síntomas en la evaluación NY-AACENT administrada por el médico. • Datos de la Escala de etapas de Tanner en el inicio y después del inicio. • Tiempo transcurrido hasta la interrupción debido a AA. Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son los siguientes: • Cambio en la puntuación total de la PANSS y en las puntuaciones de las subescalas positiva y negativa de la PANSS. • Cambio en la puntuación de CGAS. • Escala de impresión clínica global de la gravedad de la enfermedad (Clinical Global Impressions-Severity of Illness, CGI-S). •Escala de impresión clínica global de mejoría de la enfermedad (Clinical Global Impression - Improvement scale, CGI-I). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
baseline and post baseline |
En comparación al inicio (baseline) y después del punto de inicio (postbaseline) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Croatia |
Hungary |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
Romania |
Serbia |
Spain |
Ukraine |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit of last subject |
Última visita del ultimo sujeto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |