E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
B-cell malignancies |
Neoplasias de células B |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
B-cell malignancies |
Neoplasias de células B |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10036714 |
E.1.2 | Term | Primary mediastinal large B-cell lymphoma refractory |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10012822 |
E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma refractory |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- Evaluate safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of idelalisib during an initial 3-week course of idelalisib monotherapy in pediatric subjects 1 to less than 18 years of age with relapsed or refractory DLBCL or MBCL - Establish the safety, tolerability, and preliminary efficacy (complete response (CR)/partial response (PR) utilizing the International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Response Criteria of idelalisib monotherapy and idelalisib in combination with RICE (rituximab, ifosfamide, carboplatin and etoposide) chemoimmunotherapy - Establish recommended Phase 2 doses of idelalisib in combination with RICE |
Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética (FC) de idelalisib durante un ciclo inicial de 3 semanas de idelalisib en monoterapia en sujetos pediátricos de 1 a menos de 18 años de edad con LDCBG o LMCB recidivante o resistente. • Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar (respuesta completa [RC]/respuesta parcial [RP] utilizando los criterios internacionales de respuesta en el linfoma no Hodgkin pediátrico {Sandlund 2015}) de idelalisib en monoterapia y de idelalisib en combinación con la quimioinmunoterapia de rescate RICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido). • Establecer las dosis recomendadas para la fase 2 (DRF2) de idelalisib en combinación con RICE. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the PK of idelalisib during combination therapy - Perform exploratory biomarker analyses during idelalisib monotherapy - Evaluate palatability and acceptability of idelalisib 10-mg dispersible tablets in pediatric subjects |
• Evaluar la FC de idelalisib durante la politerapia. • Realizar análisis de biomarcadores exploratorios durante la monoterapia con idelalisib. • Evaluar la palatabilidad y la aceptabilidad de los comprimidos dispersables de 10 mg idelalisib en sujetos pediátricos. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female subjects 1 to less than 18 years of age 2) Histologically confirmed diagnosis of DLBCL, or MBCL established by the World Health Organization 2008 classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues 3) Relapsed or refractory DLBCL or MBCL a) Refractory disease is defined as a < 50% decrease in lesion size with first-line therapy. b) Relapsed reflects progressive disease or the appearance of new lesions after attainment of complete or partial remission. c) Subjects who fail first line therapy may be categorized into 3 distinct groups: those who relapsed after complete remission, partial response with persistent disease and refractory. 4) Measurable or evaluable disease based on imaging, bone marrow examination. 5) Karnofsky ≥ 60% for patients > 16 years of age or Lansky ≥ 60 for patients ≤ 16 years of age. Patients who are unable to walk because of paralysis, but who are up in a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing the performance score. 6) A negative serum pregnancy test is required for female subjects of child bearing potential. 7) Male subjects and female subjects of child bearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol specified method(s) of contraception as described in Appendix 5 of the protocol. 8) Lactating females must agree to discontinue nursing before idelalisib is administered 9) Adequate bone marrow function defined as: a) For subjects without bone marrow involvement: o Peripheral absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,000/μL, in the absence of growth factors o Platelet count ≥ 100,000/μL (transfusion independent) o Hemoglobin ≥ 8.0 gm/dL (RBC transfusion independent) b) For subjects with bone marrow involvement (requires BM documentation): o Platelet count ≥ 20,000/μL (may receive platelet transfusions or thrombopoietic growth factors) o Hemoglobin ≥ 8.0 gm/dL (may receive RBC transfusions or erythropoietic growth factors) 10) Adequate renal function defined as: Estimated creatinine clearance (CrCL) ≥ 70 mL/min/1.73m2 (using the Schwartz formula; =k x L/sCr) ([k is proportionality constant: for children 1-12 years old or adolescent females ≥ 12 years old, k=0.55, and for adolescent males ≥ 12 years old, k=0.70]; L is height in centimeters [cm]; and sCr is serum creatinine [mg/dL]) 11) Parent/legal guardian must provide written informed consent prior to screening evaluations. Subject will provide assent/consent if applicable. |
1) Sujetos de ambos sexos de 1 año a menos de 18 años de edad. 2) Diagnóstico histológicamente confirmado de LDCBG o LMCB, establecido según la clasificación de tumores de tejido hematopoyético y linfoide de 2008 de la Organización Mundial de la Salud. 3) LDCBG o LMCB recidivante o resistente a) La enfermedad resistente se define como una disminución <50% en el tamaño de la lesión con terapia de primera línea. b) Recidivante refleja la enfermedad progresiva o la aparición de nuevas lesiones después de lograr la remisión completa o parcial. c) Los sujetos que fracasan en la terapia de primera línea pueden clasificarse en 3 grupos distintos: los que recidivaron después de la remisión completa, los con respuesta parcial a la enfermedad resistente y los con enfermedad resistente . 4) Enfermedad mensurable o evaluable mediante estudios de imagen o mielograma. 5) Puntuación de Karnofsky ≥ 60% para pacientes > 16 años de edad o puntuación de Lansky ≥ 60 para pacientes ≤ 16 años de edad. Los pacientes que no puedan caminar debido a parálisis pero que vayan en silla de ruedas se considerarán ambulatorios a efectos de evaluación de la escala funcional. 6) En las pacientes con capacidad de concebir, se requiere una prueba de embarazo en suero con resultado negativo. 7) Los varones y las mujeres con capacidad de concebir que mantengan relaciones heterosexuales deberán comprometerse a usar uno o más métodos anticonceptivos especificados en el protocolo, según se describe en el Apéndice 5. 8) Las mujeres en período de lactancia deberán comprometerse a dejar de amamantar antes de la administración de idelalisib. 9) Función medular adecuada de la médula ósea, definida como: a) En sujetos sin afectación de la médula ósea: o Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en sangre periférica ≥ 1000/μl, en ausencia de factores de crecimiento o Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μl (independiente de transfusión) o Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (independiente de transfusión de eritrocitos) b) En sujetos con afectación de la médula ósea (se requiere documentación de la MO): o Recuento de plaquetas ≥ 20 000/μl (puede recibir transfusiones de plaquetas o factores de crecimiento trombopoyéticos) o Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de eritrocitos o factores de crecimiento eritropoyéticos) 10) Función renal adecuada, definida como: Aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (usando la fórmula de Schwartz; = k x L/sCr) ([k es la constante de proporcionalidad: en niños/as de 1-12 años o chicas adolescentes ≥ 12 años, k = 0,55, y en chicos adolescentes ≥ 12 años k = 0,70]; L es la estatura en centímetros [cm]; y sCr es la creatinina sérica [mg/dl]) 11) El progenitor/tutor legal debe proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de las evaluaciones de selección. Si procede, el sujeto dará su asentimiento/consentimiento. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Subjects previously treated with ICE, with or without an anti-CD20 antibody, or history of hypersensitivity to any components of RICE 2) Known active central nervous system or leptomeningeal lymphoma 3) Active infection with HIV, HBV, HCV or CMV based on screening serology and PCR results 4) Evidence of uncontrolled systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of treatment start (Day 1) 5) Ongoing or history of drug-induced pneumonitis 6) Ongoing or history of inflammatory bowel disease 7) Pregnancy or breastfeeding 8) Currently receiving other anti-cancer agents or other investigational drug 9) Prior solid organ transplantation 10) Prior allogeneic stem cell transplantation within 60 days or active acute graft versus host disease (GVHD) grade 3 or higher (see Appendix 6 for GVHD grading) 11) Known hypersensitivity to idelalisib, the metabolites, or formulation excipients. 12) Urinary outflow obstruction or inflammation of the urinary bladder (cystitis) |
1) Sujetos tratados previamente con ICE, con o sin un anticuerpo anti-CD20, o antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de RICE. 2) Afectación activa conocida del sistema nervioso central por el linfoma, incluida afectación leptomeníngea. 3) Infección activa por VIH, CMV, VHB o VHC según los resultados serológicos y de PCR de la selección. 4) Indicios de infección sistémica bacteriana, fúngica o vírica en el momento del inicio del tratamiento (día 1). 5) Presencia o antecedentes de neumonitis inducida por fármacos. 6) Presencia o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal. 7) Embarazo o lactancia. 8) El sujeto recibe actualmente otro antineoplásico u otro fármaco en investigación. 9) Trasplante de órgano sólido previo. 10)Alotrasplante de células madre en los 60 días previos o enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda activa de grado 3 o mayor (véase la gradación de la EICH en el Apéndice 6). 11)Hipersensibilidad conocida al idelalisib, sus metabolitos o los excipientes de su formulación. 12) Obstrucción del flujo urinario o inflamación de la vejiga urinaria (cistitis) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Incidence rate of Dose Limiting Toxicities (DLTs) - Overall safety profile of idelalisib as measured by the incidence of AEs, serious AEs (SAEs), AEs leading to idelalisib interruption, idelalisib dose reduction, premature discontinuation of idelalisib, or death |
- Tasa de incidencia de toxicidad limitante de la dosis (TLD) - Perfil de seguridad global de idelalisib medido por la incidencia de acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG), acontecimientos adversos que conducen a la interrupción de idelalisib, reducción de dosis de idelalisib, interrupción prematura de idelalisib o muerte. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be seen in the clinic at least once per week during Weeks 1 through 4. Subsequent visits will occur at least every 3 weeks through EOS. Subjects will be assessed for safety at each visit. Subjects will be assessed for disease status by continuous utilization of a single modality including CT or MRI at screening, at Day 21 (or earlier if there is evidence of clinical progression), and up to 1 week prior to Day 1 of Cycles 3, 5, 8, 11, and 14 to evaluate response to study treatment. EOS imaging will be done only if imaging was not performed within 9 weeks of the EOS visit. Subjects with bone marrow involvement at baseline will require marrow evaluation at each response assessment time point. |
Los sujetos acudirán a visitas al centro al menos 1vez a la semana durante las semanas 1 a 4.Posteriormente,las visitas serán al menos cada 3 semanas hasta la visita de FDE. Se evaluará la seguridad de los sujetos en todas las visitas. Se evaluará el estado de la enfermedad mediante el uso continuado de 1única modalidad como TC o RM en la selección, el día 21 o antes si hay indicios de progresión clínica y hasta 1 semana antes del día 1 de los ciclos 3, 5, 8, 11 y14 para evaluar la respuesta al tratamiento del estudio. Se hará 1estudio de imagen en la visita de FDE solo si no se ha realizado ya uno en las 9semanas previas a tal visita.En los sujetos con afectación de médula ósea en el momento basal se requerirá 1evaluación de la médula ósea en cada momento de evaluación de la respuesta. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Rate of Grade ≥ 3 transaminase elevations based on laboratory findings - Overall response rate (ORR) – defined as the proportion of subjects who achieve a best response of Complete Response (CR) or Partial Response (PR) after the first dose of idelalisib (either as a result of monotherapy or in combination with RICE chemoimmunotherapy). The screening imaging study will serve as the reference for ORR. - Overall Survival (OS) – defined as the interval from the first dose date of idelalisib to death from any cause. - Progression-Free Survival (PFS) – defined as the interval from the start date of RICE to the earlier of the first documentation of disease progression or death from any cause. CT/MRI scan at the conclusion of idelalisib monotherapy will serve as the reference for progression. - Pharmacokinetic parameters (Cmax, Ctrough and AUC) for idelalisib and metabolite GS-563117 - Optional exploratory biomarkers (eg pAKT, pS6 ribosomal protein) on bone marrow samples at baseline and Day 21, for subjects with marrow involvement at baseline - Acceptability and palatability of idelalisib 10-mg dispersible tablet at Day 1 of idelalisib monotherapy and at Day 1, Cycle 1 of idelalisib in combination with RICE chemoimmunotherapy |
- Tasa de Grado ≥ 3 elevaciones de transaminasas en base a los hallazgos de laboratorio Tasa de respuesta global (TRG): se define como la proporción de sujetos que logran una mejor respuesta de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) después de la primera dosis de idelalisib (como resultado de monoterapia o en combinación con quimioinmunoterapia con RICE) . El estudio de imaginología de detección servirá como referencia para TRG. - Supervivencia global (SG): se define como el intervalo desde la fecha de la primera dosis de idelalisib hasta la muerte por cualquier causa. - Supervivencia sin progresión (SSP): se define como el intervalo desde la fecha de inicio de RICE hasta la primera documentación inicial de la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. La tomografía computarizada / MRI al final de la monoterapia con idelalisib servirá como referencia para la progresión. - Parámetros farmacocinéticos (Cmax, Ctrough y AUC) para idelalisib y metabolito GS-563117 - Biomarcadores exploratorios opcionales (p. Ej., PAKT, proteína ribosomal pS6) en muestras de médula ósea al inicio del estudio y el día 21, para sujetos con afectación medular al inicio del estudio - Aceptabilidad y palatabilidad de la tableta dispersable de 10 mg de idelalisib en el día 1 de monoterapia con idelalisib y en el día 1, ciclo 1 de idelalisib en combinación con quimioinmunoterapia con RICE |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be seen in the clinic at least once per week during Weeks 1 through 4. Subsequent visits will occur at least every 3 weeks through EOS. Subjects will be assessed for safety at each visit. Subjects will be assessed for disease status by continuous utilization of a single modality including CT or MRI at screening, at Day 21 (or earlier if there is evidence of clinical progression), and up to 1 week prior to Day 1 of Cycles 3, 5, 8, 11, and 14 to evaluate response to study treatment. EOS imaging will be done only if imaging was not performed within 9 weeks of the EOS visit. Subjects with bone marrow involvement at baseline will require marrow evaluation at each response assessment time point. |
Los sujetos acudirán a visitas al centro al menos 1vez a la semana durante las semanas 1 a 4.Posteriormente,las visitas serán al menos cada 3 semanas hasta la visita de FDE. Se evaluará la seguridad de los sujetos en todas las visitas. Se evaluará el estado de la enfermedad mediante el uso continuado de 1única modalidad como TC o RM en la selección, el día 21 o antes si hay indicios de progresión clínica y hasta 1 semana antes del día 1 de los ciclos 3, 5, 8, 11 y14 para evaluar la respuesta al tratamiento del estudio. Se hará 1estudio de imagen en la visita de FDE solo si no se ha realizado ya uno en las 9semanas previas a tal visita. En los sujetos con afectación de médula ósea en el momento basal se requerirá 1evaluación de la médula ósea en cada momento de evaluación de la respuesta. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Paediatric study to investigate safety in children |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Czech Republic |
France |
Germany |
Italy |
New Zealand |
Poland |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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For each subject, end-of-study assessments will be completed once it has been determined that the subject will discontinue all study assessments. Survival follow-up will be conducted annually for a period of 5 years. The end of the study is defined when the last subject reaches the last scheduled follow-up time point, is lost to follow-up, withdraws from the study, dies or the time at which the sponsor closes the study. |
Para cada sujeto, las evaluaciones de fin de estudio se completará una vez que se ha determinado que el sujeto se interrumpirá todas las evaluaciones del estudio. El seguimiento de supervivencia se realizará anualmente por un período de 5 años. El final del estudio se define cuando el último sujeto alcanza el último punto programado de seguimiento, se pierde el seguimiento, se retira del estudio, fallece, o cuando el promotor cierra el estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |