| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Persistent Hypercholesterolemia Despite Maximally Tolerated Lipid Modifying Therapy |
| hipercolesterolemia crónica a pesar del tratamiento hipolipidemiante máximo tolerado |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hypercholesterolemia, also called dyslipidemia, is the presence of high
levels of cholesterol in the blood, despite previous and concomitant treatment with Maximally Tolerated Lipid Modifying Therapy |
| La Hipercolesterolemia (dyslipidemia), es la presencia de un alto nivel de colesterol en sangre a pesar de haber recibido dosis máx. tolerada de un tratamiento antidislipidémico previo y concomitante |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020604 |
| E.1.2 | Term | Hypercholesterolemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the reduction of LDL-C by evinacumab in comparison to placebo after 16 weeks in patients with primary hypercholesterolemia (HeFH, or non-HeFH with a history of clinical ASCVD) with LDL-C ≥ 100 mg/dL (2.59 mmol/L), despite maximally tolerated statin and PCSK9 inhibitor antibody therapy. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) mediante evinacumab en comparación con placebo después de 16 semanas en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar heterocigótica [HFHe], o no HFHe con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica [ECVA clínica]) con C-LDL ≥ 100 mg/dl (2,59 mmol/l) a pesar del tratamiento con anticuerpos inhibidores de estatinas y proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) máximo tolerado. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the dose-response effect of evinacumab on other lipid parameters (ie, ApoB, non-high-density lipoprotein cholesterol [non-HDL-C], total cholesterol [TC], Lp (a), triglycerides [TGs], ApoCIII), and total ANGPTL3 in patients with primary hypercholesterolemia
• To evaluate the safety and tolerability of SC and IV doses of evinacumab in patients with primary hypercholesterolemia
• To assess systemic serum concentrations of evinacumab in patients with primary hypercholesterolemia
• To evaluate the potential development of anti-evinacumab antibodies |
• Evaluar el efecto de dosis-respuesta de evinacumab sobre otros parámetros lipídicos (es decir, apolipoproteína [Apo] B, colesterol de lipoproteínas de no alta densidad [C-no-HDL], colesterol total [CT], Lp(a), triglicéridos [TG], ApoCIII) y total de proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3) en pacientes con hipercolesterolemia primaria.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis subcutáneas (s.c.) e intravenosas (i.v.) de evinacumab en pacientes con hipercolesterolemia primaria.
• Evaluar las concentraciones séricas sistémicas de evinacumab en pacientes con hipercolesterolemia primaria.
• Evaluar el desarrollo potencial de los anticuerpos antievinacumab |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
An optional genomic sub-study will be conducted to identify genomic associations with clinical or biomarker response, other clinical outcome measures and possible AEs.
Title : Genomic sub-study optional.
Version and date: R1500-CL-1643.01, 22Jun2017
Objectives: The purpose of the pharmacogenomic analyses is to identify genomic associations with clinical or biomarker response, other clinical outcome measures and possible AEs. In addition, associations between genomic variants and prognosis or progression of as well as other diseases may also be studied. These data may be used or combined with data collected from other studies to identify and validate genomic markers related to the study drug or and other diseases. Analyses may include sequence determination or single nucleotide polymorphism studies of candidate genes and surrounding genomic regions. Other methods, including whole exome sequencing, whole-genome sequencing, DNA copy number variation. The list of methods may be expanded to include novel methodology that may be developed during the course of this study or sample storage period. |
Se llevará a cabo un subestudio de genómica optativo para detectar asociaciones genómicas con respuesta clínica o en los biomarcadores, otras medidas de los resultados clínicos y posibles AA.
Título: Subestudio de genómica optativo.
Versión y fecha: R1500-CL-1643.01, 22jun2017
Objetivos: La finalidad de los análisis de farmacogenómica es la de detectar asociaciones genómicas con respuesta clínica o en los biomarcadores, otras variables clínicas y posibles AA. Asimismo, es posible que también se estudien las asociaciones entre variantes genómicas y su pronóstico o evolución, así como otras enfermedades. Estos datos pueden usarse o combinarse con los recogidos en otros estudios para identificar y validar los marcadores genómicos relacionados con el fármaco del estudio o con otras enfermedades. Los análisis pueden incluir la determinación de secuencias o estudios de polimorfismos de un solo nucleótido de genes candidatos y las regiones genómicas circundantes. Otros métodos, como la secuenciación del exoma completo, la del genoma completo o la variación en el número de copias de ADN. La lista de métodos se puede ampliar para incluir nuevos métodos que se puedan llevar a cabo en el transcurso de este estudio o en el periodo de almacenamiento de las muestras |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women, ages 18 through 75 at the screening visit
2. Diagnosis of primary hypercholesterolemia, either HeFH or non-HeFH with clinical ASCVD
3. A history of clinical ASCVD, for those patients who are non-HeFH.
4. Receiving a stable maximally tolerated statin (± ezetimibe) for at least 4 weeks at screening
5. Receiving alirocumab 150 mg SC Q2W, OR evolocumab 140 mg SC Q2W or 420 mg SC Q4W for at least 8 weeks prior to the screening visit
6. Serum LDL-C ≥ 100 mg/dL at screening (1 repeat lab is allowed)
7. Provide signed informed consent |
1. Hombres y mujeres que tengan entre 18 y 75 años en la visita de selección
2. Diagnóstico de hipercolesterolemia primaria, tanto HFHe como no HFHe con ECVA sintomática
3. Antecedentes de ECVA sintomática en aquellos pacientes que presenten hipercolesterolemia primaria no HFHe.
4. Recibir una estatina estable a la dosis máxima tolerada (± ezetimiba) durante al menos 4 semanas en la selección
5. Recibir alirocumab 150 mg s. c. c2s, O BIEN evolocumab 140 mg s. c. c2s o 420 mg s. c. c4s durante al menos 8 semanas antes de la visita de selección
6. C-LDL sérico >=100 mg/dl en la selección (se permite 1 repetición del análisis)
7. Proporcionar un consentimiento informado firmado |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known history of homozygous FH (clinically, or by previous genotyping)
2. Presence of any clinically significant uncontrolled endocrine disease known to influence serum lipids or lipoproteins
3. Newly diagnosed diabetes (within 3 months prior to screening)
4. Use of thyroid medications (except for replacement therapy which has been stable for at least 12 weeks before screening)
5. Laboratory findings during screening period (not including randomization labs):
- Triglycerides > 400 mg/dL (> 4.52 mmol/L) for patients without a known history of diabetes mellitus; OR Triglycerides > 300 mg/dL (> 3.39 mmol/L) for patients with a known history of diabetes mellitus
- Positive test for Hepatitis B surface antigen and/or Hepatitis C antibody (associated with a positive HCV ribonucleic acid [RNA] polymerase chain reaction)
- Positive serum beta-human chorionic gonadotropin or urine pregnancy test in women of childbearing potential
- Estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73 m^2
- TSH > 1.5 x upper limit of normal (ULN)
- Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2 x ULN
6. Systolic blood pressure > 160 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg at screening visit or time of randomization
7. History of heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class II-IV) within 12 months before screening
8. History of MI, unstable angina leading to hospitalization, CABG surgery, PCI, uncontrolled cardiac arrhythmia, carotid surgery or stenting, stroke, TIA, carotid revascularization, endovascular procedure or surgical intervention for peripheral vascular disease within 3 months prior screening
9. History of cancer within the past 5 years (except for adequately treated basal cell skin cancer, squamous cell skin cancer, or in situ cervical cancer)
10. Having received LDL apheresis within 2 months before screening
11. Pregnant or breast-feeding women
12. Women of childbearing potential who are unwilling to practice a highly effective birth control method
13. Sexually active men unwilling to use acceptable birth control |
1. Antecedentes conocidos de HF homocigótica (obtenidos clínicamente o mediante genotipado previo)
2. Presencia de cualquier enfermedad endocrina de importancia clínica y no controlada que influya en los lípidos o en las lipoproteínas en suero
3. Diagnóstico reciente de diabetes (en los 3 meses anteriores a la selección)
4. Uso de fármacos para la tiroides (excepto los tratamientos sustitutivos que se hayan mantenido estables al menos durante 12 semanas antes de la selección)
5. Resultados analíticos durante la fase de selección (sin incluir los análisis de la aleatorización):
— Triglicéridos >400 mg/dl (>4,52 mmol/l) para los pacientes sin antecedentes conocidos de diabetes mellitus; O BIEN triglicéridos >300 mg/dl (>3,39 mmol/l) para los pacientes con antecedentes conocidos de diabetes mellitus
— Prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (asociada a resultados positivos para ácido ribonucleico [ARN] del VHC en la reacción en cadena de la polimerasa)
— Resultados positivos para gonadotropina coriónica humana β o en una prueba de embarazo en orina para las mujeres con capacidad de concebir
— Filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m^2
— TSH >1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
— Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2 x LSN
6. Presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg en la visita de selección o en el momento de la aleatorización
7. Antecedentes de insuficiencia cardiaca (clases II-IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York [NYHA]) en los 12 meses anteriores a la selección
8. Antecedentes de IM, angina de pecho inestable que requiera hospitalización, cirugía de RVC, ACTP, arritmia cardiaca sin controlar, cirugía o stent carotídeos, accidente cerebrovascular, AIT, revascularización carotídea, procedimiento o intervención quirúrgica endovascular por vasculopatía periférica en los 3 meses previos a la selección
9. Antecedentes de cáncer en los 5 años anteriores (a excepción del cáncer cutáneo basocelular, cáncer cutáneo de células escamosas o cáncer de cuello uterino localizado tratados adecuadamente)
10. Haberse sometido a alguna aféresis de LDL en los 2 meses anteriores a la selección
11. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
12. Mujeres con capacidad de concebir que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos de gran eficacia
13. Hombres sexualmente activos que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos válidos |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percent change in calculated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) from baseline to week 16 in the intent-to-treat (ITT) population, using all LDL-C values regardless of adherence to treatment |
| Cambio porcentual en el C-LDL calculado desde el inicio hasta la semana 16 en la población por intención de tratar (IdT), usando todos los valores de C-LDL independientemente de la adherencia al tratamiento. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and Week 16 |
| Inicio y semana 16 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percent change in ApoB from baseline to week 16
• Percent change in non-HDL-C from baseline to week 16
• Percent change in TC from baseline to week 16
• Proportion of patients with ≥ 30% reduction in calculated LDL-C at week 16
• Proportion of patients with ≥ 50% reduction in calculated LDL-C at week 16
• Percent change in TGs from baseline to week 16
• Percent change in Lp(a) from baseline to week 16
• Proportion of patients with calculated LDL-C < 100 mg/dL (2.59 mmol/L) at week 16
• Proportion of patients with calculated LDL-C < 70 mg/dL (1.181 mmol/L) at week 16
• Percent change in calculated LDL-C, ApoB, non-HDL-C, TC, TG, and Lp(a) from baseline to week 24 (only applicable to those patients receiving IV route of study treatment administration) |
• Cambio porcentual en ApoB desde el inicio hasta la semana 16.
• Cambio porcentual en C-no-HDL desde el inicio hasta la semana 16.
• Cambio porcentual en CT desde el inicio hasta la semana 16.
• Proporción de pacientes con una reducción >= 30 % en el C-LDL calculado en la semana 16.
• Proporción de pacientes con una reducción >= 50 % en el C-LDL calculado en la semana 16.
• Cambio porcentual en TG desde el inicio hasta la semana 16.
• Cambio porcentual en Lp(a) desde el inicio hasta la semana 16.
• Proporción de pacientes con una reducción < 100 mg/dl (2,59 mmol/l) en el C LDL calculado en la semana 16.
• Proporción de pacientes con una reducción < 70 mg/dl (1,181 mmol/l) en el C-LDL calculado en la semana 16.
• Cambio porcentual en C-LDL calculado, ApoB, C-no-HDL, CT, TG y Lp(a) desde el inicio hasta la semana 24 (solo aplicable a aquellos pacientes que reciben la administración del tratamiento del estudio por vía i.v.). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and Week 16 for all endpoints except last endpoint regarding the Percent change in calculated LDL-C, ApoB, non-HDL-C, TC, TG, and Lp(a) that will be calculated on Baseline and week 24 |
| Inicio y en la Semana 16 para todos los criterios de valoración, excepto el último criterio de valoración en cuanto al cambio porcentual en los valores de C-LDL calculado, Apo-B, C-no-HDL, CT, TG y Lp(a), que se calcularán al inicio y en la Semana 24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estudio de búsqueda de dosis para evaluar diversas dosis de pautas s. c. e i. v. |
| dose ranging study to assess varying doses of SC and IV regimens |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 7 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Sweden |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
Print
