E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma |
Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas no tratados previamente. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma |
Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10003946 |
E.1.2 | Term | B-Lymphocytic, CLL (Kiel Classification) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10041152 |
E.1.2 | Term | Small lymphocytic lymphoma, consistent with CLL (Working Formulation) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare efficacy between treatment groups in cohort 1, as measured by progression-free survival determined by independent central review |
Comparar la eficacia entre grupos de tratamiento en la cohorte 1 con respecto a la supervivencia sin progresión determinada mediante revisión central independiente. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate efficacy in cohort 1, as measured by the following: o Overall response rate determined by independent central review and by investigator assessment o Overall survival o Duration of response determined by independent central review and by investigator assessment o Progression-free survival determined by investigator assessment o Patient-reported outcomes • To evaluate efficacy in cohort 2 (patients with del[17p]), as measured by the following: o Overall response rate determined by independent central review o Overall survival o Progression-free survival determined by independent central review o Duration of response determined by independent central review • To compare safety between the treatment groups in cohort 1 • To evaluate pharmacokinetics of BGB-3111 |
• Evaluar la eficacia en la cohorte 1 con respecto a lo siguiente: o Tasa de respuesta global conforme a la revisión central independiente y a la evaluación del investigador. o Supervivencia global. o Duración de la respuesta conforme a la revisión central independiente y a la evaluación del investigador. o Supervivencia sin progresión conforme a la evaluación del investigador. o Resultados notificados por el paciente. • Evaluar la eficacia en la cohorte 2 (pacientes con la del[17p]), con respecto a lo siguiente: o Tasa de respuesta global conforme a la revisión central independiente. o Supervivencia global. o Supervivencia sin progresión conforme a la revisión central independiente. o Duración de la respuesta conforme a la revisión central independiente. • Comparar la seguridad entre los grupos de tratamiento en la cohorte 1. • Evaluar la farmacocinética de BGB-3111. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Unsuitable for chemoimmunotherapy with FCR in the opinion of the investigator 2. Confirmed diagnosis of CD20-positive CLL or SLL that meets the CLL criteria (Hallek et al, 2008) 3. Binet Stage C disease, or Binet Stage B or A disease requiring treatment as defined by at least one of the criteria (Hallek et al, 2008) 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2 5. Life expectancy ≥ 6 months 6. Adequate bone marrow function 7. Patient must have adequate organ function 8. Female patients of childbearing potential must practice highly effective methods of contraception initiated prior to first dose of study drug, for the duration of the study, and for ≥ 90 days after the last dose of BGB-3111, 3 months after the last dose of bendamustine, or 12 months after the last dose of rituximab, whichever is longer. 9. Male patients are eligible if vasectomized or if they agree to the use of barrier contraception with other methods described above during the study treatment period and for ≥ 90 days after the last dose of BGB-3111 or 3 months after the last dose of bendamustine whichever is longer. 10. Ability to provide written informed consent and can understand and comply with the requirements of the study |
1. No ser aptos para recibir quimioinmunoterapia con FCR en opinión del investigador 2. Diagnóstico confirmado de LLC o LLCP CD20+ de acuerdo con los criterios del LLC (Hallek et al., 2008) 3. Enfermedad en estadio C de Binet o enfermedad en estadios A o B de Binet, que requieren tratamiento por cumplirse al menos uno de los criterios (Hallek et al., 2008) 4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2 5. Esperanza de vida ≥6 meses 6. Función de la médula ósea adecuada 7. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada 8. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces desde antes de la primera dosis del fármaco del estudio, durante todo el estudio y en un plazo ≥90 días tras la última dosis de BGB-3111, 3 meses tras la última dosis de bendamustina o 12 meses tras la última dosis de rituximab, lo que suponga más tiempo 9. Los pacientes varones son aptos si tienen hecha una vasectomía o aceptan el uso de anticonceptivos de barrera junto con otros de los métodos descritos anteriormente durante el período de tratamiento del estudio y en un plazo ≥90 días tras la última dosis de BGB-3111 o 3 meses tras la última dosis de bendamustina, lo que suponga más tiempo 10. Capacidad de proporcionar el consentimiento informado por escrito y de entender y cumplir los requisitos del estudio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous systemic treatment for CLL/SLL 2. Known prolymphocytic leukemia or history of, or currently suspected, Richter’s transformation 3. Clinically significant cardiovascular disease 4. Prior malignancy within the past 3 years, except for curatively treated basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the cervix or breast 5. History of severe bleeding disorder 6. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before first dose of study drug 7. Severe or debilitating pulmonary disease 8. Unable to swallow capsules or disease significantly affecting gastrointestinal function such as malabsorption syndrome, resection of the stomach or small bowel, bariatric surgery procedures, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction 9. Active fungal, bacterial and/or viral infection requiring systemic therapy 10. Known central nervous system involvement by leukemia or lymphoma 11. Underlying medical conditions that, in the investigator’s opinion, will render the administration of study drug hazardous or obscure the interpretation of toxicity or AEs 12. Known infection with HIV, or serologic status reflecting active hepatitis B or C infection 13. Major surgery within 4 weeks of the first dose of study drug 14. Pregnant or lactating women 15. Vaccination with a live vaccine within 35 days prior to the first dose of study drug 16. Ongoing alcohol or drug addiction 17. Hypersensitivity to BGB-3111, bendamustine, or rituximab or any of the other ingredients of the study drugs 18. Requires ongoing treatment with a strong CYP3A inhibitor or inducer 19. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial. |
E.4 CRITERIOS PRINCIPALES DE EXCLUSIÓN 1. Tratamiento sistémico previo para la LLC/LLCP 2. Leucemia prolinfocítica conocida o transformación de Richter pasada, presunta o en curso 3. Enfermedad cardiovascular de importancia clínica 4. Neoplasia maligna en los 3 años anteriores, excepto carcinoma basocelular o espinocelular, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama tratados con intención curativa 5. Antecedentes de trastornos hemorrágicos graves 6. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio 7. Neumopatía grave o debilitante 8. Incapacidad para tragar las cápsulas o enfermedad que afecte de forma significativa al funcionamiento gastrointestinal, por ejemplo, síndrome de malabsorción, resección gástrica o del intestino delgado, intervenciones de cirugía bariátrica, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o total 9. Infecciones micóticas, bacterianas y/o virales activas que requieran tratamiento sistémico 10. Afectación conocida del sistema nervioso central por la leucemia o el linfoma 11. Enfermedades subyacentes que, en opinión del investigador, hagan que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oculte la interpretación de la toxicidad o los AA 12. Infección conocida por el VIH o estado serológico que refleja una infección activa por el virus de la hepatitis B o C 13. Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio 14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia 15. Administración de una vacuna con microbios vivos en los 35 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio 16. Alcoholismo o drogadicción en curso 17. Hipersensibilidad a BGB-3111, bendamustina, rituximab o a cualquiera de los demás componentes de los fármacos del estudio 18. Necesidad de tratamiento con un inhibidor o inductor potente de CYP3A 19. Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is progression-free survival in cohort 1 (patients without del[17p]) determined by independent central review using the iwCLL guidelines with modification for treatment-related lymphocytosis, and defined as the time from randomization to the date of first documentation of disease progression or death, whichever occurs first. |
El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión en la cohorte 1 (pacientes sin del[17p]) conforme a la revisión central independiente utilizando las directrices del Grupo de trabajo internacional sobre leucemia linfocítica crónica (iwCLL) con modificación para la linfocitosis relacionada con el tratamiento, y definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de la progresión de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 interim analysis of progression-free survival by independent central review in cohort 1, performed when approximately 79 events (67% of the target number of events at final analysis) from the arms A and B are observed. It is estimated that it will take approximately 25 months to observe 79 events. The final analysis of progression-free survival will take place after 118 events are observed, which is estimated as approximately 35 months from study start. |
En la cohorte 1, se llevará a cabo un análisis intermedio de la supervivencia sin progresión, determinada mediante revisión central independiente, cuando se hayan observado aproximadamente 79 casos de supervivencia sin progresión (67 % del número objetivo de casos en el análisis final) en los grupos A y B. Se calcula que se necesitarán aproximadamente 25 meses para observar 79 casos. El análisis final de la supervivencia sin progresión se llevará a cabo una vez que se hayan observado 118 casos, lo cual se calcula que sucederá aproximadamente 35 meses después del inicio del estudio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall response rate in cohort 1 defined as the proportion of patients who achieve a complete response, complete response with incomplete bone marrow recovery, partial response, or partial response with lymphocytosis, determined by independent central review and by investigator assessment • Overall survival in cohort 1 defined as the time from randomization to the date of death due to any reason • Duration of response in cohort 1 determined by independent central review and by investigator assessment using the iwCLL criteria with modification for treatment-related lymphocytosis, and defined as the time from the date that response criteria are first met to the date that disease progression is objectively documented or death, whichever occurs first • Progression-free survival in cohort 1 determined by investigator assessment • Patient-reported outcomes in cohort 1 measured by the EQ-5D-5L and EORTC QLQ-C30 questionnaires • Overall response rate in cohort 2 (patients with del[17p]) determined by independent central review • Overall survival in cohort 2 • Progression-free survival in cohort 2 determined by independent central review • Duration of response in cohort 2 determined by independent central review • Safety parameters, including AEs, SAEs, clinical laboratory tests, physical exams, and vital signs • Pharmacokinetic parameters such as apparent clearance of the drug from plasma (CL/F) and AUC0-12 |
• Tasa de respuesta global en la cohorte 1 definida como la proporción de pacientes que logran una respuesta completa, respuesta completa con recuperación medular incompleta, respuesta parcial o respuesta parcial con linfocitosis, conforme a la revisión central independiente y a la evaluación del investigador • Supervivencia general en la cohorte 1 definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte debida a cualquier motivo • Duración de la respuesta en la cohorte 1 conforme a la revisión central independiente y a la evaluación del investigador usando los criterios del iwCLL con modificación para la linfocitosis relacionada con el tratamiento, y definida como el tiempo desde el momento en que se cumplen por primera vez los criterios de respuesta hasta la fecha en la que se documenta objetivamente por primera vez la progresión de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero • Supervivencia sin progresión en la cohorte 1 conforme a la evaluación del investigador • Resultados comunicados por el paciente en la cohorte 1 medidos por los cuestionarios EQ-5D-5L y QLQ-C30 de la EORTC • Tasa de respuesta global en la cohorte 2 (pacientes con del[17p]) conforme a la revisión central independiente • Supervivencia general en la cohorte 2 • Supervivencia sin progresión en la cohorte 2 conforme a la revisión central independiente • Duración de la respuesta en la cohorte 2 conforme a la revisión central independiente • Parámetros de seguridad, incluidos los AA, AAG, análisis clínicos, exploraciones físicas y constantes vitales • Parámetros farmacocinéticos como el aclaramiento plasmático aparente del fármaco (CL/F) y el ABC0-12 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At time of interim analysis if the PFS comparison between the 2 arms in cohort 1 crosses the stopping boundary. Or at the time of final PFS analysis. |
En el momento del análisis provisional, si la comparación de la SSP entre los 2 grupos de la cohorte 1 cruza el límite de detención. O en el momento del análisis final de la SSP. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
New Zealand |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
La última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |