| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma |
| Linfoma follicolare recidivante/refrattario |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular Lymphoma |
| Linfoma follicolare |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10016903 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphomas, follicular grade I, II, III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate efficacy of zanubrutinib plus obinutuzumab versus obinutuzumab monotherapy, as measured by overall response rate determined by independent central review. |
Valutare l’efficacia di Zanubrutinib combinato con
obinutuzumab rispetto a obinutuzumab in monoterapia, misurata in base al tasso di
risposta complessiva determinato da una revisione centrale indipendente. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate efficacy of zanubrutinib plus obinutuzumab versus
obinutuzumab monotherapy, as measured by the following:
-Overall response rate determined by investigator assessment
-Duration of response determined by independent central review and by
investigator assessment
-Progression-free survival determined by independent central review
and by investigator assessment
-Overall survival
-Rate of complete response or complete metabolic response determined
by independent central review and by investigator assessment
-Time to response determined by independent central review and by
investigator assessment
-Patient-reported outcomes
• Safety and tolerability
• Pharmacokinetics (zanubrutinib plus obinutuzumab arm only) |
Valutare l’efficacia di Zanubrutinib combinato con
obinutuzumab rispetto a obinutuzumab in monoterapia, misurata in base a quanto
segue:
• tasso di risposta complessiva determinato dalla valutazione dello sperimentatore;
• durata della risposta determinata da una revisione centrale indipendente e in base
alla valutazione dello sperimentatore;
• sopravvivenza libera da progressione determinata dalla revisione centrale
indipendente e in base alla valutazione dello sperimentatore;
• sopravvivenza complessiva;
• tasso di risposta completa o risposta metabolica completa determinato da una
revisione centrale indipendente e in base alla valutazione dello sperimentatore;
• tempo alla risposta determinato da una revisione centrale indipendente e in base alla
valutazione dello sperimentatore;
• esiti riferiti dal paziente.
• Sicurezza e tollerabilità
• Farmacocinetica (solo per il braccio con Zanubrutinib più obinutuzumab) |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-= 18 years of age at the time of informed consent
-Histologically confirmed diagnosis of B-cell follicular lymphoma (grade
1, 2 or 3a) based on the WHO 2008 classification of tumors of
hematopoietic and lymphoid tissue
-= 2 prior systemic treatments for follicular lymphoma
-Previously received an anti-CD20 antibody and an appropriate alkylator based combination therapy (such as rituximab, cyclophosphamide,
doxorubicin, and prednisolone; rituximab, cyclophosphamide, vincristine,
and prednisolone; or bendamustine plus rituximab)
-Disease progression within 12 months after completion of most recent
therapy or refractory disease, defined as failure to achieve CR or PR to
most recent therapy, and most recent therapy was an appropriate
second-line (or later) systemic therapy for follicular lymphoma
-Presence of measurable disease, defined as = 1 nodal lesion that is > 2
cm in longest diameter, or = 1 extranodal lesion that is > 1 cm in longest
diameter
-Availability of archival tissue confirming diagnosis of B-cell follicular
lymphoma (or if archival tissue is not available, a copy of the pathology
report confirming diagnosis of B-cell follicular lymphoma is required)
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1,
or 2
-Life expectancy = 6 months
-Adequate organ function defined as:
a. Absolute neutrophil count (ANC) > 750/mm3 (without growth factor
support within 7 days)
b. Platelet > 50,000/mm3 (without growth factor support or transfusion
within 7 days)
c. Creatinine clearance = 30 ml/min (as estimated by the Cockcroft-
Gault or MDRD equation or as measured by nuclear medicine scan or 24-
hour urine collection)
d. Aspartate aminotransferase (AST)/serum glutamic oxaloacetic
transaminase, and alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamic
pyruvic transaminase = 3.0 × upper limit of normal (ULN)
e. Serum total bilirubin < 2.0 × ULN (unless documented Gilbert's
syndrome)
Female patients of childbearing potential must practice highly effective
methods of contraception initiated prior to first dose of study drug, for
the duration of the study, and for = 90 days after the last dose of
zanubrutinib, or 18 months after the last dose of obinutuzumab,
whichever is longer. Highly effective contraceptive methods include the
following: a. Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal
contraception associated with the inhibition of ovulation
i. Oral, intravaginal or transdermal
b. Progestogen-only hormonal contraception associated with the
inhibition of ovulation
i. Oral, injectable, implantable
c. An intrauterine device
d. Intrauterine hormone-releasing system
e. Bilateral tubal occlusion
f. Vasectomized partner
g. Sexual abstinence (defined as refraining from heterosexual
intercourse during the entire period of risk associated with the study
treatment, starting the day prior to first dose of study drug, for the
duration of the study, and for = 90 days after the last dose of
zanubrutinib, or 18 months after the last dose of obinutuzumab,
whichever is longer). Total sexual abstinence should only be used as a
contraceptive method if it is in line with the patients' usual and preferred
lifestyle. Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal,
post-ovulation methods), declaration of abstinence for the duration of
exposure to investigational medicinal product, and withdrawal are not
acceptable methods of contraception.
Of note, barrier contraception (including male and female condoms with
or without spermicide) is not considered a highly effective method of
contraception and if used, this method must be used in combination with
another acceptable method listed above.
-Male patients are eligible if vasectomized or if they agree to the use of barrier contraception in combination with other methods described
above during the study treatment period and for = 90 days after the last
dose of zanubrutinib.
see protocol for further criteria |
- età pari o meggiore a 18 anni di età al momento del consenso informato
- La diagnosi istologicamente confermata del linfoma follicolare delle cellule B (grado
1, 2 o 3a) sulla base della classificazione WHO 2008 dei tumori al tessuto ematopoietico e linfoide
- 2 o più trattamenti sistemici precedenti per il linfoma follicolare
- Precedentemente ricevuto un anticorpo anti-CD20 e un alchilatore appropriato (come
la rituximab, la ciclofosfamide, doxorubicina e prednisolone; rituximab, ciclofosfamide,
vincristina, e prednisolone; o bendamustina più rituximab)
- progressione della malattia entro 12 mesi dal completamento della più recente terapia
o malattia refrattaria, definita come iil fallimento del raggiungimento CR o PR per la
terapia più recente, e la terapia più recente è stata un'appropriata terapia sistemica di
seconda linea (o successiva) per linfoma follicolare
-Presenza di malattia misurabile, definita come = 1 lesione nodale > 2 cm nel diametro
più lungo, o = 1 lesione extranodale > 1 cm nel diametro più lungo
- Disponibilità di tessuti archiviati che confermano la diagnosi di linfoma follicolare delle
cellule B (o se non sono disponibili, una copia della relazione che conferma la diagnosi
di linfoma follicolare delle cellule B)
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1, o 2
- aspettativa di vita = 6 mesi
- Funzione d'organo adeguata definita come:
a. Conteggio neutrofili assoluto (ANC)> 750 / mm3 (senza supporto di fattori di
crescita nei 7 giorni)
b. Piastrine > 50.000 / mm3 (senza supporto di fattori di crescita o trasfusioni nei 7
giorni)
c. La clearance della creatinina = 30 ml / min (come stimato dalla equazione di
Cockcroft-Gault o MDRD o misurata tramite scansione di medicina nucleare o tramite
raccolta dell'urina nelle 24 ore)
d. Aspartato aminotransferasi (AST) / siero-glutammico ossalacetico transaminasi, e
alanina aminotransferasi (ALT) / glutammico siero piruvica transaminasi = 3,0 × limite
superiore del normale (ULN)
e. Bilirubina totale del siero <2,0 volte ULN (a meno che non sia documentato la
sindrome di Gilbert)
Le pazienti di sesso femminile fertili devono utilizzare un'efficace metodo contraccetivo,
prima della prima dose di farmaco in studio, per la durata dello studio e per = 90 giorni
dopo l'ultima dose di Zanubrutinib, o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab,
qualunque sia successiva. Questi metodi contraccettivi ad elevata efficacia includono:
a. Contraccezione ormonale (contenente estrogeno e progesterone) associata
all'inibizione dell'ovulazione - Orale, intravaginale o transdermica
b. contraccezione ormonale solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione -
Orale, iniettabile, impiantabile
c. Un dispositivo intrauterino
d. Sistema di rilascio ormonale intrauterino
e. Occlusione delle tube bilaterale
g. L'astinenza sessuale (definita come l'astensione dei rapporti eterosessuali durante
tutto il periodo di rischio associato al trattamento con il farmaco in studio, iniziando il
giorno prima della prima dose di farmaco in studio, per la durata dello studio e per =
90 giorni dopo l'ultima dose di Zanubrutinib, o 18 mesi dopo l'ultima dose di
obinutuzumab, a seconda di quale sia successiva).
L'astinenza sessuale totale dovrebbe essere utilizzata solo come metodo contraccettivo
se è in linea con lo stile di vita abituale e preferito dei pazienti. L'astinenza periodica
(ad es. metodi del calendario, ovulazione, simptotermica, post-ovulazione),
dichiarazione di astinenza per la durata dell'esposizione al farmaco in studio e il ritiro
non sono metodi accettabili di contraccezione. Da notare, la contraccezione di barriera
(compresi i preservativi maschili e femminili con o senza spermicida) non è considerata
un metodo molto efficace di contraccezione e se usato, questo metodo deve essere
utilizzato in combinazione con un altro metodo accettabile elencato in precedenza.
fare riferimento al protocollo per altri criteri |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Each patient eligible to participate in this study must NOT meet any of
the following exclusion criteria:
1. Known central nervous system involvement by leukemia or lymphoma
2. evidence of transformation from follicular lymphoma to DLBCL or
other aggressive histology (such as large cells seen on biopsy or high
PET avidity in a single node seen on PET scan)
3. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation within 12 months
of study enrollment
4. Prior exposure to a BTK inhibitor
5. Prior malignancy within the past 5 years, except for curatively treated
basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, carcinoma
in situ of the cervix or breast, or localized Gleason score 6 prostate
cancer.
6. Clinically significant cardiovascular disease including the following:
a. Myocardial infarction within 6 months before screening
b. Unstable angina within 3 months before screening
c. New York Heart Association class III or IV congestive heart failure
(See Appendix 4)
d. History of clinically significant arrhythmias (eg, sustained ventricular
tachycardia, ventricular fibrillation, torsades de pointes)
e. QTcF > 480 msecs based on Fridericia's formula
f. History of Mobitz II second-degree or third degree heart block without
a permanent pacemaker in place
g. Uncontrolled hypertension as indicated by a minimum of 2 consecutive
blood pressure measurements showing systolic blood pressure > 170
mm Hg and diastolic blood pressure > 105 mm Hg at screening
7. History of severe bleeding disorder such as hemophilia A, hemophilia
B, von Willebrand disease, or history of spontaneous bleeding requiring
blood transfusion or other medical intervention
8. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before
first dose of study drug
9. Severe or debilitating pulmonary disease
10. Unable to swallow capsules or disease significantly affecting
gastrointestinal function such as malabsorption syndrome, resection of
the stomach or small bowel, bariatric surgery procedures, symptomatic
inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction
11. Active fungal, bacterial and/or viral infection requiring systemic
therapy 12. Underlying medical conditions that, in the investigator's opinion, will
render the administration of study drug hazardous or obscure the
interpretation of safety or efficacy results
13. Known infection with HIV, or serologic status reflecting active
hepatitis B or C infection as follows:
a. Presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core
antibody (HBcAb). Patients with presence of HBcAb, but absence of
HBsAg, are eligible if hepatitis B virus (HBV) DNA is undetectable (< 20
IU/mL), and if they are willing to undergo monthly monitoring for HBV
reactivation.
b. Presence of hepatitis C virus (HCV) antibody. Patients with presence
of HCV antibody are eligible if HCV RNA is undetectable (<15 IU/mL).
14. Major surgery within 4 weeks of the first dose of study drug 15. Pregnant or lactating women
16. Vaccination with a live vaccine within 35 days prior to the first dose
of study drug
17. Ongoing alcohol or drug addiction
18. Hypersensitivity to zanubrutinib or obinutuzumab or any of the other
ingredients of the study drugs
19. Requires ongoing treatment with a strong CYP3A inhibitor or inducer
20. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial. |
Ogni paziente eleggibile per questo studio NON deve soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione:
1. Compromissione nota del sistema nervoso centrale per leucemia o linfoma
2. Nessuna evidenza di trasformazione da linfoma follicolare a DLBCL o altre istologie aggressive (come le cellule grandi viste in biopsia o tramite PET in un singolo nodo)
3. Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche entro 12 mesi dall'arruolamento
4. Esposizione precedente ad un inibitore BTK
5. precedente lesione maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle delle cellule basali o squamose, della vescica superficiale, il carcinoma
in situ della cervice o del seno, o cancro della prostata localizzato Gleason score 6
6. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa comprendente:
a. Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening
b. Angina instabile entro 3 mesi prima dello screening
c. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (Vedi appendice 4)
d. Storia di aritmie clinicamente significative (es. Ventricolo sostenuto, tachicardia, fibrillazione ventricolare, torsades de pointes)
e. QTcF> 480 msecs sulla base della formula di Fridericia
f. Storia del blocco cardiaco di secondo grado o di terzo grado secondo Mobitz II senza un pacemaker permanente in atto
g. Ipertensione non controllata come indicato da un minimo di 2 consecutive misurazioni di pressione sanguigna che mostrano pressione sanguigna sistolica> 170 mm Hg e pressione diastolica> 105 mm Hg allo screening
7. Storia di disturbi sanguigni gravi quali emofilia A, emofilia B, la malattia di von Willebrand, o episodi di sanguinamento spontaneo che richiedono
trasfusione di sangue o altro intervento medico
8. precedenti ictus o emorragie intracraniche nei 6 mesi precedenti l prima dose di farmaco in studio
9. Malattia polmonare grave o debilitante
10. Incapacità a ingoiare capsule o malattie che interessano significativamente la funzionalità gastrointestinale come la sindrome di malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino, procedure di chirurgia bariatrica, malattia intestinale infiammatoria sintomatica o ostruzione parziale o completa dell'intestino
11. Infezione fungina attiva, batterica e / o virale che richiede une terapia sistemica
12. Sottostanti condizioni mediche che, secondo il ricercatore, possono rendere la somministrazione del farmaco in studio pericolosa o impedire l'interpretazione dei risultati di sicurezza o di efficacia
13. Infezione nota da HIV, o stato sierologico che riflette infezione attiva da epatite B o C come segue:
a. Presenza di antigene superficiale dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo core dell'epatite B
(HBcAb). Pazienti con presenza di HBcAb, ma assenza di HBsAg, sono arruolabili se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile (<20
IU / mL) e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio mensile per la riattivazione di HBV .
b. Presenza di anticorpi anti-epatite C (HCV). Pazienti con presenza di anticorpo HCV sono arruolabili se l'HCV RNA non è rilevabile (<15 UI / mL).
14. intervento chirurgico importante nelle 4 settimane prima della prima dose di farmaco in studio.
15. donne incinte o che allattano
16. Vaccinazione con un vaccino vivo entro 35 giorni prima della prima dose di farmaco in studio
17. Alcool o tossicodipendenza in corso
18. Ipersensibilità a Zanubrutinib o obinutuzumab o ad uno qualsiasi degli componenti del farmaco in studio
19 è in corso un necessario trattamento con un forte inibitore o induttore di CYP3A
20. Partecipazione contemporanea ad un altro studio clinico terapeutico. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is overall response rate determined by independent central review using Lugano Classification for Non-Hodgkin
Lymphoma (NHL), (modified from Cheson et al, 2014). The overall response rate is defined as the proportion of patients who achieve either
complete response or partial response as best overall response. Best overall response is defined as best response achieved during the entire
follow-up period. However, for the patients in arm B who cross over to arm A, the disease assessment after the crossover will not be included in the derivation of best overall response. |
L’endpoint primario è il tasso di risposta complessiva determinato da una revisione centrale indipendente, che utilizza la Classificazione di Lugano per il linfoma non Hodgkin (LNH) (modificato da Cheson et al, 2014). La risposta complessiva è definita come la percentuale dei pazienti che conseguono una
risposta completa o risposta parziale come migliore risposta globale. La migliore risposta complessiva è definita come risposta migliore raggiunta durante l'intero periodo di follow-up. Tuttavia, per i pazienti nel braccio B che passano al braccio A, la valutazione della malattia dopo il crossover non sarà inclusa nella derivazione della migliore risposta globale. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 12 weeks for 24 months, then every 6 months for 24 months, then annually. |
| Ogni 12 settimane per 24 mesi, poi ogni 6 mesi per 24 mesi, poi annualmente |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall response rate determined by investigator assessment
¿ Duration of response determined by independent central review and by
investigator assessment, defined as the time from the date that
response criteria are first met to the date that disease progression is
objectively documented or death, whichever occurs first
¿ Progression-free survival determined by independent central review
and by investigator assessment, defined as the time from randomization
to the date of first documentation of disease progression or death,
whichever occurs first
¿ Overall survival defined as the time from randomization to the date of
death due to any reason.
¿ Rate of complete response or complete metabolic rate determined by
independent central review and by investigator assessment, defined as
the proportion of patients who achieve complete response or complete
metabolic rate as best overall response
¿ Time-to-response determined by independent central review and by
investigator assessment, defined as the time from randomization to the
time the response criteria are first met
Patient-reported outcomes measured by EORTC QLQ-C30 and EQ-5D-5L
questionnaires
¿ Safety parameters, including AEs, SAEs, clinical laboratory tests,
physical exams, and vital signs
¿ PK parameters such as apparent clearance of the drug from plasma
(CL/F) and AUC0-12 |
Tasso totale di risposta determinato dalla valutazione dello sperimentatore
¿ durata della risposta determinata dalla revisione centrale indipendente e dallo sperimentatore, definita come il tempo dalla data in cui i criteri di risposta vengono soddisfatti alla data in cui la progressione della malattia ¿ documentata obiettivamente o la data della morte, a seconda di quale si verifica prima
¿ sopravvivenza senza progressione determinata dalla revisione centrale indipendente
e dallo sperimentatore, definito come il tempo dalla randomizzazione alla data della prima documentata progressione della malattia o della morte,
a seconda di quale si verifica prima
¿ Sopravvivenza globale definita come il tempo dalla randomizzazione alla data di morte per qualsiasi ragione.
¿ tasso di risposta completa o risposta metabolica completa determinato da una revisione centrale indipendente e in base alla valutazione dello sperimentatore, definita come la percentuale di pazienti che hanno una risposta completa o una risposta metabolica completa come migliore risposta globale
¿ Tempo di risposta determinato dalla revisione centrale indipendente e dallo sperimentatore, definito come il tempo dalla randomizzazione al
tempo i criteri di risposta sono per la prima volta soddisfatti
Risultati dei pazienti misurati tramite questionari EORTC QLQ-C30 e EQ-5D-5L
¿ I parametri di sicurezza, tra cui AEs, SAEs, test clinici di laboratorio, esami fisici e segni vitali
¿ i parametri PK come la clearance apparente del farmaco nel plasma (CL / F) e AUC0-12 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 12 weeks for 24 months, then every 6 months for 24 months, then annually. |
| Ogni 12 settimane per 24 mesi, poi ogni 6 mesi per 24 mesi, poi annualmente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belarus |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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