E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed/Refractory FLT3 Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML) |
Leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación del gen FLT3 recurrente/resistente |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Relapsed/Refractory Mutated Blood Cancer |
Recurrente/resistente cáncer de sangre con mutación |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000886 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10060558 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of adding crenolanib versus placebo to salvage chemotherapy, consolidation (HiDAC and/or allo-HCT) and as single-agent maintenance therapy on event-free survival (EFS) |
Evaluar el efecto de añadir crenolanib frente a un placebo en la quimioterapia de rescate, de consolidación (citarabina en altas dosis [CAD] o con trasplante alogénico de célula hematopoyética [TACH]) y como terapia de mantenimiento de agente único en supervivencia libre de eventos (SLE) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of adding crenolanib versus placebo to salvage chemotherapy, consolidation (HiDAC and/or allo-HCT) and as single-agent maintenance therapy on:
• Overall survival (OS) • Relapse-free survival (RFS) • Complete remission (CR) rate • Composite complete remission (CRc) rate • MRD-negative complete remission (CR MRD-) rate |
Evaluar el efecto de añadir crenolanib frente a un placebo en la quimioterapia de rescate, de consolidación (citarabina en altas dosis [CAD] o con trasplante alogénico de célula hematopoyética [TACH]) y como terapia de mantenimiento de agente único en lo siguiente:
• Supervivencia global (SG) • Supervivencia libre de recaídas (SLR) • Tasa de remisión completa (TRC) • Tasa de remisión completa compuesta (TRCC) • Tasa de remisión completa sin enfermedad residual mínima (TRCSERM) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Confirmed diagnosis of AML according to WHO 2016 classification 2. Presence of FLT3-ITD and/or D835 mutation(s) 3. Subjects must be primary refractory or relapsed to 1st line intensive treatment for AML or refractory or relapsed after second line of treatment for AML as defined by: 3a. Primary refractory is defined as no CR or CRi after two courses of intensive induction chemotherapy. 3b. Relapse after first line treatment for AML is defined as the first hematologic relapse after one line of treatment for AML that includes at least one course of intensive chemotherapy with or without a tyrosine kinase inhibitor. 3c. Relapse after second line treatment for AML is defined as a hematologic relapse after two lines of treatment for AML. Subjects may be refractory to or relapse after the first line treatment but must have achieved a CR/CRi after second line treatment and subsequently relapse. First line treatment must include at least one course of intensive chemotherapy. Second line treatment may be one of the following: i. Intensive or non-intensive salvage therapy with or without tyrosine kinase inhibitor or other targeted therapy ii. Tyrosine kinase inhibitor alone iii. Hypomethylating agent iv. One experimental therapy for treatment of AML 3d. Refractory after second line treatment for AML is defined as no CR or CRi after second line of treatment for AML. Subjects who are refractory after a second line treatment for AML must have must have achieved a CR/CRi after first line treatment and subsequently relapsed. First line treatment must include at least one course of intensive chemotherapy. Second line treatment may be one of the following: i. Non-intensive salvage therapy with or without tyrosine kinase inhibitor or other targeted therapy ii. Tyrosine kinase inhibitor alone iii. Hypomethylating agent iv. One experimental therapy for treatment of AML 4. Eligible for pre-selected induction chemotherapy specified in the protocol 5. Age ≥ 18 years and ≤ 75 years 6. Adequate hepatic function 7. Adequate renal functions 8. ECOG performance status ≤ 3 9. Female subjects with reproductive potential must have negative serum or urine pregnancy test. 10. Adequate contraception, if heterosexually active 11. Written informed consent before any study-specific procedure is performed |
1. Diagnóstico confirmado de LMA conforme a la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2. Presencia de mutaciones con duplicación interna en tándem (DIT) del gen FLT3 o D835 3. Los sujetos deben ser resistentes primarios o recurrentes al tratamiento intensivo de primera línea para la LMA, o bien deben ser resistentes o recurrentes luego de la segunda línea de tratamiento para la LMA según se define a continuación: 3a. Resistente primario significa que no existe remisión completa (RC) o remisión completa indeterminada (RCi) luego de dos cursos de quimioterapia de inducción intensiva. 3b. Una recaída luego de la primera línea de tratamiento para la LMA es la primera recaída hematológica luego de una línea de tratamiento para la LMA que incluye al menos un ciclo de quimioterapia intensiva con o sin un inhibidor de tirosina-quinasa. 3c. Una recaída luego del tratamiento de segunda línea para la LMA es una recaída hematológica que se produce después de dos líneas de tratamiento para la LMA. Los sujetos pueden ser resistentes o haber tenido una recaída luego del tratamiento de primera línea, pero deben haber alcanzado una RC/RCi después del tratamiento de segunda línea y la subsiguiente recaída. El tratamiento de primera línea debe incluir al menos un ciclo de quimioterapia intensiva. El tratamiento de segunda línea puede ser uno de los siguientes: i. Terapia de rescate intensiva o no intensiva con o sin inhibidor de tirosina-quinasa u otra terapia dirigida ii. Inhibidor de tirosina-quinasa solo iii. Agente hipometilante iv. Una terapia experimental para el tratamiento de la LMA 3d. Un sujeto resistente luego del tratamiento de segunda línea para la LMA es un sujeto que no presenta RC o RCi después del tratamiento de segunda línea para la LMA. Los sujetos que son resistentes luego del tratamiento de segunda línea para la LMA deben haber conseguido una RC/RCi después del tratamiento de primera línea y la recaída posterior. El tratamiento de primera línea debe incluir al menos un ciclo de quimioterapia intensiva. El tratamiento de segunda línea puede ser uno de los siguientes: i. Terapia de rescate no intensiva con o sin inhibidor de tirosina-quinasa u otra terapia dirigida. ii. Inhibidor de tirosina-quinasa solo iii. Agente hipometilante iv. Una terapia experimental para el tratamiento de la LMA 4. Elegibilidad para quimioterapia de inducción preseleccionada especificada en el protocolo 5. Edad: entre 18 y 75 años 6. Función hepática adecuada 7. Función renal adecuada 8. Estado de rendimiento según la escala ECOG igual o menor de 3 9. Las mujeres con potencial reproductivo deben contar con una prueba de embarazo de suero u orina negative 10. Anticonceptivos adecuados, si es heterosexual y sexualmente active 11. Consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with any of the following current or previous diagnoses: • Treatment related AML secondary to prior chemotherapy • AML secondary to prior myelodysplastic syndrome (MDS) • AML secondary to prior myeloproliferative syndrome (MPN) including polycythemia vera, essential thrombocythemia, myelofibrosis, mastocytosis and chronic myeloid leukemia • Acute promyelocytic leukemia (APL) • AML secondary to MDS/MPN syndromes including chronic myelomonocytic leukemia • DNA fragility or bone marrow failure syndromes • Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm • Acute leukemia of ambiguous lineage • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma • T-lymphoblastic leukemia/lymphoma, including early T-cell precursor lymphoblastic leukemia (ETP-ALL) 2. Known clinically active central nervous system (CNS) leukemia 3. Subjects who have received more than 1 prior allogeneic HSCT. 4. Subjects who are refractory to first-line (induction and re-induction) and a second-line (1st salvage) treatment for AML. 5. Severe liver disease 6. Active infections including known mycobacterial infections. Subjects with positive blood cultures for virus, bacteria, or fungi, or sepsis will not be eligible. 7. Inadequate pulmonary function (subjects requiring assisted ventilation will not be eligible) 8. Hemodynamically unstable (subjects requiring pressor support will not be eligible) 9. Active infection with hepatitis B virus (HBV), defined as a positive test for HBV surface antigen (HBsAg), and/or active infection with hepatitis C virus (HCV), defined as a positive test for HCV ribonucleic acid (RNA) 10. Clinically significant bleeding diathesis and coagulation disorder independent of leukemia 11. Subjects with a “currently active” second malignancy other than non-melanoma skin cancers. 12. Inadequate cardiac function, including greater than Grade 2 decreased ejection fraction, clinically significant prolonged QTc interval, congestive heart failure class III or IV by the NYHA, unstable angina (angina symptoms at rest), new onset angina (began within the last 3 months) or myocardial infarction within the past 6 months 13. Any disorder that compromises the subject’s ability to give written informed consent and/or to comply with study procedures 14. Any substance abuse, severe and/or uncontrolled medical, social or psychiatric conditions that may prevent the subject from completing the study, interfere with the evaluation of safety and/or efficacy, or interfere with the interpretation of the study results 15. Grade 2 or above graft-versus-host disease (GvHD), including acute, chronic, or overlap; or escalation of therapy for GvHD within 14 days prior to randomization 16. Major surgical procedures within the 28 days prior to randomization (does not include line placement as needed for chemotherapy administration). 17. Prior anti-leukemia therapy within the 14 days prior to randomization. Prior use of quizartinib or gilteritinib must be discontinued 21 days prior to randomization. Prior use of hydroxyurea or other palliative treatment for leukocytosis is allowed. 18. Previous treatment with crenolanib or prior participation in clinical trial involving crenolanib. 19. Concurrent use of other investigational agents. 20. Female subject who is pregnant or breastfeeding, or planning to become pregnant while receiving treatment and within 6 months after ending treatment 21. Known or suspected hypersensitivity to the study drugs and/or any excipients |
1. Sujetos a los que se les haya diagnosticado cualquiera de las siguientes opciones: •LMA relacionada con el tratamiento, secundaria a una quimioterapia previa •LMA secundaria al síndrome mielodisplásico (SMD) previo •LMA secundaria a un síndrome mieloproliferativo (SMP) con policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis, mastocitosis y leucemia mieloide crónica •Leucemia promielocítica aguda (LPA) •LMA secundaria a síndromes SMD/SMP, lo que incluye leucemia mielomonocítica crónica •Síndromes de fragilidad en el ADN o la médula ósea •Neoplasia plasmocitoidea blástica de células dendríticas •Leucemia aguda de linaje ambiguo •Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B •Leucemia o linfoma linfoblásticos de células T, lo que incluye leucemia linfoblástica aguda de células T precursora y prematura (LLACTPP) 2. Leucemia del sistema nervioso central (SNC) conocida, clínicamente activa 3. Sujetos que hayan recibido más de un TCMH previo 4. Sujetos que son resistentes al tratamiento de primera línea (inducción y reinducción) y a uno de segunda línea (primer rescate) para la LMA 5. Enfermedad hepática grave 6. Infecciones activas, lo que incluye infecciones micobacterianas conocidas (los sujetos con cultivos de sangre positivos para virus, bacterias, hongos o sepsis no serán elegibles) 7. Función pulmonar inadecuada (los sujetos que requieren asistencia respiratoria no serán elegibles) 8. Sujetos hemodinámicamente inestables (los sujetos que requieran reforzar los hipertensores no serán elegibles) 9. Infección activa con el virus de la hepatitis B (VHB), es decir, una prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB (agHB); o bien infección activa con el virus de la hepatitis C (VHC), es decir, una prueba positiva para el VHC en el ácido ribonucleico (ARN) 10. Trastorno de diátesis hemorrágica o de coagulación clínicamente significativo, independiente de la leucemia 11. Sujetos con una segunda neoplasia maligna “actualmente activa” que no sea cáncer de piel no melanoma 12. Función cardíaca inadecuada, lo que incluye fracción de eyección disminuida superior a Grado 2, intervalo QTc prolongado clínicamente significativo, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV conforme a la escala NYHA, angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de reciente comienzo (comenzó en los últimos tres meses) o infarto de miocardio en los últimos seis meses 13. Cualquier trastorno que comprometa la capacidad del sujeto de proporcionar un consentimiento informado por escrito o de cumplir con los procedimientos del estudio 14. Cualquier abuso de sustancias o afección grave o no controlada médica, social o psiquiátrica que pueda evitar que el sujeto complete el estudio, interferir con la evaluación de seguridad o eficacia, o bien que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio 15. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de Grado 2 o mayor, lo que incluye la enfermedad aguda, crónica o de superposición; o bien terapia escalonada para la EICH dentro de los 14 días previos a la aleatorización 16. Procedimientos quirúrgicos importantes dentro de los 28 días previos a la aleatorización (no incluye la colocación de una vía necesaria para la administración de la quimioterapia) 17. Terapia antileucemia anterior dentro de los 14 días previos a la aleatorización. El uso previo de quizartinib o gilterinib debe suspenderse 21 días antes de la aleatorización. El uso previo de hidroxiurea u otro tratamiento paliativo para la leucocitosis está permitido 18. Tratamiento previo con crenolanib o participación previa en un ensayo clínico que haya involucrado el uso de crenolanib 19. El uso simultáneo de otros agentes de investigación 20. Mujeres que estén embarazadas o amamantando, o bien que tengan planificado quedarse embarazadas mientras participen en el tratamiento y dentro de los seis meses posteriores a su finalización 21. Hipersensibilidad conocida o sospechada a los medicamentos o los excipientes del estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Event free survival |
Supervivencia libre de eventos |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From the date of randomization to the date of failure to achieve a complete remission, relapse or death of any cause (whichever occurs first) |
Desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la falla para lograr una remisión completa, una recaída o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival (OS) • Relapse-free survival (RFS) • Complete remission (CR) rate • Composite complete remission (CRc) rate • MRD-negative complete remission (CR MRD-) rate |
• Supervivencia global (SG) • Supervivencia libre de recaídas (SLR) • Tasa de remisión completa (TRC) • Tasa de remisión completa compuesta (TRCC) • Tasa de remisión completa sin enfermedad residual mínima (TRCSERM) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• OS: from the date of randomization to the date of death of any cause for all randomized subjects • RFS: from the date of achievement of CRc to the date of relapse or death of any cause • CR, CRc, CR MRD-: throughout the study |
SG:desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte de cualquier causa para todos los sujetos aleatorizados SLR: desde la fecha del logro de TRCC hasta la fecha de recaída o muerte de cualquier causa TRC, TRCC, TRCSERM: a lo largo del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Poland |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Sujeto último visita última |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |