| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory FLT3 Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| Leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria con FLT3 mutato (AML) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed/Refractory Mutated Blood Cancer |
| Tumori del sangue recidivante/refrattaria con mutato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060558 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of adding crenolanib versus placebo to salvage chemotherapy, consolidation (HiDAC and/or allo-HCT) and as singleagent maintenance therapy on event-free survival (EFS) |
| Valutare l¿effetto dell¿aggiunta di crenolanib rispetto al placebo nella chemioterapia di salvataggio, consolidamento (HiDAC e/o allo-HCT) e come terapia di mantenimento con agente singolo in pazienti adulti affetti da AML recidivante/refrattaria con FLT 3 mutato su sopravvivenza libera da eventi (EFS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of adding crenolanib versus placebo to salvage chemotherapy, consolidation (HiDAC and/or allo-HCT) and as singleagent maintenance therapy on:
¿ Overall survival (OS)
¿ Relapse-free survival (RFS)
¿ Complete remission (CR) rate
¿ Composite complete remission (CRc) rate
¿ MRD-negative complete remission (CR MRD-) rate |
Valutare l¿effetto dell¿aggiunta di crenolanib rispetto al placebo nella chemioterapia di salvataggio, consolidamento (HiDAC e/o allo-HCT) e come terapia di mantenimento con agente singolo in pazienti adulti affetti da AML recidivante/refrattaria con FLT 3 mutato su;
¿ Sopravvivenza globale (OS)
¿ Sopravvivenza senza recidive (RFS)
¿ Tasso di remissione completa (CR)
¿ Tasso di remissione completa composta (CRc)
¿ Tasso di remissione completa negativa MRD (CRMRD-) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Confirmed diagnosis of AML according to WHO 2016 classification
2. Presence of FLT3-ITD and/or D835 mutation(s)
3. Subjects must be primary refractory or relapsed to 1st line intensive treatment for AML or refractory or relapsed after second line of treatment for AML as defined by:
3a. Primary refractory is defined as no CR or CRi after two courses of intensive induction chemotherapy.
3b. Relapse after first line treatment for AML is defined as the first hematologic relapse after one line of treatment for AML that includes at least one course of intensive chemotherapy with or without a tyrosine
kinase inhibitor.
3c. Relapse after second line treatment for AML is defined as a hematologic relapse after two lines of treatment for AML. Subjects may be refractory to or relapse after the first line treatment but must have achieved a CR/CRi after second line treatment and subsequently relapse.
First line treatment must include at least one course of intensive chemotherapy. Second line treatment may be one of the following:
i. Intensive or non-intensive salvage therapy with or without tyrosine kinase inhibitor or other targeted therapy
ii. Tyrosine kinase inhibitor alone
iii. Hypomethylating agent
iv. One experimental therapy for treatment of AML
3d. Refractory after second line treatment for AML is defined as no CR or CRi after second line of treatment for AML. Subjects who are refractory after a second line treatment for AML must have must have achieved a CR/CRi after first line treatment and subsequently relapsed. First line treatment must include at least one course of intensive chemotherapy.
Second line treatment may be one of the following:
i. Non-intensive salvage therapy with or without tyrosine kinase inhibitor or other targeted therapy
ii. Tyrosine kinase inhibitor alone
iii. Hypomethylating agent
iv. One experimental therapy for treatment of AML
4. Eligible for pre-selected induction chemotherapy specified in the protocol
5. Age = 18 years and = 75 years
6. Adequate hepatic function
7. Adequate renal functions
8. ECOG performance status = 3
9. Female subjects with reproductive potential must have negative serum or urine pregnancy test.
10. Adequate contraception, if heterosexually active
11. Written informed consent before any study-specific procedure is performed |
1. Diagnosi confermata di AML secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2016
2. Presenza di FLT3-ITD e/o D835 mutazioni
3. I soggetti devono essere principalmente refrattari o recidivanti al trattamento intensivo di 1° linea per AML o
Refrattari o recidivanti dopo la seconda linea di trattamento per AML come definito da:
3a. Principalmente refrattario è definito come nessun CR o CRi dopo due corsi di chemioterapia a induzione intensiva*.
3b. Recidiva dopo la cura della prima linea per AML è definita come la prima recidiva ematologica dopo una linea di trattamento per AML che include almeno un corso di chemioterapia intensiva* con o senza un inibitore della chinasi della tirosina. (Una linea di trattamento per AML può includere induzione, re-induzione, consolidamento, HSCT allogenico e mantenimento)
3c. Recidiva dopo un trattamento della seconda linea per AML è definita come una recidiva ematologica dopo due linee di trattamento per AML. I soggetti possono essere refrattari o recidivi dopo il trattamento di prima linea ma devono aver raggiunto un CR/CRi dopo il trattamento di seconda linea e la successiva recidiva. Il trattamento di prima linea deve includere almeno un corso di chemioterapia intensiva*.
Il trattamento di seconda linea può essere uno dei seguenti:
i. Terapia di salvataggio intensiva o non intensiva con o senza inibitore della chinasi della tirosina o altra terapia mirata
ii. Inibitore della chinasi della tirosina da solo
iii Agente ipometilante
iv. Una terapia sperimentata per il trattamento di AML
3d. Refrattario dopo un trattamento della seconda linea per AML è definito come nessun CR o CRi dopo seconda linea di trattamento per AML. I soggetti che sono refrattari dopo un trattamento di seconda linea per AML devono aver raggiunto un CR/CRi dopo il trattamento di prima linea e successiva recidiva. Il trattamento di prima linea deve includere almeno un corso di chemioterapia intensiva*.
Il trattamento di seconda linea può essere uno dei seguenti:
i. Terapia di salvataggio non intensiva con o senza inibitore della chinasi della tirosina o altra
terapia mirata
ii. Inibitore della chinasi della tirosina da solo
iii. Agente ipometilante
iv. Una terapia sperimentata per il trattamento di AML
4. Idoneo a chemioterapia di induzione preselezionata specificata
5. Età = 18 anni e = 75 anni
6. Adeguata funzione epatica
7. Adeguate funzioni renali
8. Stato di prestazione ECOG = 3
9. I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono riportare analisi del siero o test di gravidanza delle urine negativi.
10. Adeguata contraccezione, se eterosessualmente attivo
11. Il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio è eseguita
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with any of the following current or previous diagnoses:
• Treatment related AML secondary to prior chemotherapy
• AML secondary to prior myelodysplastic syndrome (MDS)
• AML secondary to prior myeloproliferative syndrome (MPN) including polycythemia vera, essential thrombocythemia, myelofibrosis, mastocytosis and chronic myeloid leukemia
• Acute promyelocytic leukemia (APL)
• AML secondary to MDS/MPN syndromes including chronic myelomonocytic leukemia
• DNA fragility or bone marrow failure syndromes
• Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm
• Acute leukemia of ambiguous lineage
• B-lymphoblastic leukemia/lymphoma
• T-lymphoblastic leukemia/lymphoma, including early T-cell precursor lymphoblastic leukemia (ETP-ALL)
2. Known clinically active central nervous system (CNS) leukemia
3. Subjects who have received more than 1 prior allogeneic HSCT.
4. Subjects who are refractory to first-line (induction and re-induction) and a second-line (1st salvage) treatment for AML.
5. Severe liver disease
6. Active infections including known mycobacterial infections. Subjects with positive blood cultures for virus, bacteria, or fungi, or sepsis will not be eligible.
7. Inadequate pulmonary function (subjects requiring assisted ventilation will not be eligible)
8. Hemodynamically unstable (subjects requiring pressor support will not be eligible)
9. Active infection with hepatitis B virus (HBV), defined as a positive test for HBV surface antigen (HBsAg), and/or active infection with hepatitis C virus (HCV), defined as a positive test for HCV ribonucleic acid (RNA)
10. Clinically significant bleeding diathesis and coagulation disorder independent of leukemia
11. Subjects with a "currently active" second malignancy other than non-melanoma skin cancers.
12. Inadequate cardiac function, including greater than Grade 2 decreased ejection fraction, clinically significant prolonged QTc interval, congestive heart failure class III or IV by the NYHA, unstable angina
(angina symptoms at rest), new onset angina (began within the last 3 months) or myocardial infarction within the past 6 months
13. Any disorder that compromises the subject's ability to give written informed consent and/or to comply with study procedures
14. Any substance abuse, severe and/or uncontrolled medical, social or psychiatric conditions that may prevent the subject from completing the study, interfere with the evaluation of safety and/or efficacy, or interfere with the interpretation of the study results
15. Grade 2 or above graft-versus-host disease (GvHD), including acute, chronic, or overlap; or escalation of therapy for GvHD within 14 days
prior to randomization
16. Major surgical procedures within the 28 days prior to randomization (does not include line placement as needed for chemotherapy administration).
17. Prior anti-leukemia therapy within the 14 days prior to randomization. Prior use of quizartinib or gilteritinib must be discontinued 21 days prior to randomization. Prior use of hydroxyurea or other palliative treatment for leukocytosis is allowed.
18. Previous treatment with crenolanib or prior participation in clinical trial involving crenolanib.
19. Concurrent use of other investigational agents.
20. Female subject who is pregnant or breastfeeding, or planning to become pregnant while receiving treatment and within 6 months after ending treatment
21. Known or suspected hypersensitivity to the study drugs and/or any excipients |
1. I soggetti con una delle seguenti diagnosi correnti o precedenti:
• Trattamento relativo a AML secondaria a chemioterapia precedente
• AML secondaria a sindrome mielodisplastica (MDS) precedente
• AML secondaria a sindrome mieloproliferativa precedente (MPN) inclusa policitemia vera, trombocitemia essenziale, mielofibrosi, mastocitosi e leucemia mieloide cronica
• Leucemia promielocitica acuta (APL)
• AML secondaria a sindromi MDS/MPN inclusa leucemia mielomonocitica cronica
• Sindrome del DNA fragile o sindrome della depressione del midollo osseo (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom, sindrome di Kostmann e sindrome di Shwachman)
• Neoplasia a cellule dendritiche plasmocitoidi blastiche
• Leucemia acuta con lineage ambiguo
• Leucemia/linfoma linfoblastica B
• Leucemia/linfoma linfoblastica T, inclusa leucemia linfoblastica da precursori delle cellule T precoce (ETP-ALL)
2. Leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attivo (CNS)
3. Soggetti che hanno ricevuto più di 1 HSCT allogenico precedente.
4. Soggetti che sono refrattari a trattamento di prima linea (induzione e reinduzione) e seconda linea (1°
salvataggio) per AML.
5. Malattia epatica grave (ad es. cirrosi, steatosi non alcolica, colangite sclerosante o iperbilirubinemia)
6. Infezioni attive incluse infezioni micobatteriche conosciute. I soggetti con colture ematiche positive
per virus, batteri o funghi o sepsi non saranno idonei.
7. Funzione polmonare inadeguata (i soggetti che necessitano di ventilazione assistita non saranno idonei)
8. Emodinamicamente instabile (soggetti che necessitano di supporto pressorio non saranno idonei)
9. Infezione attiva con virus dell'epatite B (HBV), definita come un test positivo per l’antigene di superficie HBV (HBsAg), e/o infezione attiva con virus dell'epatite C (HCV), definito come un test positivo per acido ribonucleico HCV (RNA)
10. Diatesi sanguigna clinicamente rilevante e disordine di coagulazione indipendente dalla leucemia
11. Soggetti con un tumore maligno secondario “attualmente attivo” diverso dai carcinomi della pelle non melanoma.
12. Funzione cardiaca inadeguata, inclusa superiore a frazione di eiezione diminuita di grado 2, intervallo
QTc prolungato clinicamente rilevante, arresto cardiaco congestivo classe III o IV dal NYHA, angina instabile (sintomi di angina a riposo), nuova insorgenza di angina (iniziata nel giro degli ultimi 3 mesi) o infarto miocardio negli ultimi 6 mesi
13. Qualsiasi disturbo che compromette l'abilità del soggetto a dare consenso informato scritto e/o a conformarsi alle procedure dello studio
14. Tutti gli abusi di sostanze, condizioni mediche, sociali e psichiatriche gravi e/o non controllate che possono non consentire al soggetto di completare lo studio, interferiscono con la valutazione della sicurezza e/o efficacia o interferiscono con l’interpretazione dei risultati dello studio
15. Malattia del trapianto verso l’ospite di grado 2 o superiore (GvHD), inclusa acuta, cronica o coincidenza; o
aumento della terapia per GvHD nei 14 giorni prima della randomizzazione
16. Procedure chirurgiche principali nei 28 giorni prima della randomizzazione (non include il posizionamento
di linea come necessario per la somministrazione della chemioterapia).
17. Precedente terapia antileucemica nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. L’uso precedente di quizartinib o gilteritinib devono essere interrotti 21 giorni prima della randomizzazione. È consentito l’uso precedente di idrossiurea o altra cura palliativa per la leucocitosi.
18. La cura precedente con crenolanib o precedente partecipazione alla prova clinica che prevede crenolanib.
19. L’uso corrente di altri agenti sperimentali.
20. Donna incinta o in allattamento o che sta programmando di rimanere incinta durante la somministrazione del trattamento e entro 6 mesi dopo la fine del trattamento
21. Ipersensibilità conosciuta o sospetta i farmaci dello studio e/o eventuali eccipienti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Event free survival |
| sopravvivenza libera da eventi (EFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the date of randomization to the date of failure to achieve a complete remission, relapse or death of any cause (whichever occurs first) |
| Dalla data della randomizzazione alla data del mancato conseguimento di una remissione completa, della recidiva o del decesso per qualsiasi causa (a seconda dell’evento che si verifica prima) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| ¿ Overall survival (OS) ¿ Relapse-free survival (RFS) ¿ Complete remission (CR) rate ¿ Composite complete remission (CRc) rate ¿ MRD-negative complete remission (CR MRD-) rate |
| ¿ Sopravvivenza globale (OS) ¿ Sopravvivenza senza recidive (RFS) ¿ Tasso di remissione completa (CR) ¿ Tasso di remissione completa composta (CRc) ¿ Tasso di remissione completa negativa MRD (CRMRD-) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| ¿ OS: from the date of randomization to the date of death of any cause for all randomized subjects ¿ RFS: from the date of achievement of CRc to the date of relapse or death of any cause ¿ CR, CRc, CR MRD-: throughout the study |
OS: dalla data della randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa per tutti i soggetti randomizzati
RFS: dalla data del conseguimento di una CRc alla data della recidiva o del decesso per qualsiasi causa
CR, CRc, CR MRD-: durante tutto lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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