| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Multiple Myeloma |
| Mieloma multiplo recidivante o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma multiplo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to compare PFS between treatment arms. |
| L’obiettivo primario di questo studio è di confrontare la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival – PFS) tra gruppi di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are the following:
- To compare Overall Response Rates (ORR) between treatment arms;
- To compare duration of response (DoR) between treatment arms;
- To compare time to next therapy between treatment arms;
- To compare Overall Survival (OS) between treatment arms;
- To assess the safety and tolerability of the investigational combination treatment;
- To assess the depth of response by analyzing Minimum Residual Disease (MRD) negativity rate for CR or better and for suspected CR/sCR;
- To compare healthrelated quality of life (HRQoL) and health utility between treatment arms;
- To evaluate the immunomodulatory effects of daratumumab on T cells;
- To evaluate daratumumab pharmacokinetics and immunogenicity and the immunogenicity of rHuPH20. |
- Confrontare i tassi globali di risposta (Overall Response Rate – ORR) tra gruppi di trattamento
· Confrontare la durata della risposta (Duration of Response – DoR) tra gruppi di trattamento
- Confrontare il tempo alla terapia successiva tra gruppi di trattamento
- Confrontare la sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) tra gruppi di trattamento
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento sperimentale in combinazione
- Valutare la profondità della risposta tramite analisi del tasso di malattia minima residua (Minimal Residual Disease – MRD) per i soggetti con risposta completa (Complete Response - CR/sCR) e per i soggetti con CR/sCR sospetta
- Confrontare la qualità della vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life – HRQoL) e utilizzo delle risorse sanitarie tra gruppi di trattamento
- Valutare gli effetti immunomodulatori di daratumumab sulle cellule T
- Valutare la farmacocinetica e l’immunogenicità di daratumumab e l’immunogenicità di rHuPH20. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females at least 18 years of age;
2. Voluntary written informed consent before performance of any studyrelated procedure;
3. Subject must have measurable disease of MM as defined by the criteria below:
- IgG multiple myeloma: Serum M protein level =1.0 g/dL or urine Mprotein level =200 mg/24 hours, or
- IgA, IgD, IgE, IgM multiple myeloma: Serum M-protein level =0.5 g/dL or urine M-protein level =200 mg/24 hours; or
- Light chain multiple myeloma, for subjects without measurable disease in the serum or urine: Serum immunoglobulin free light chain (FLC) =10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda FLC ratio;
4. Subjects must have received prior antimyeloma treatment. The prior treatment must have included both a PI- and lenalidomide-containing prior regimens. The subject must have had a response (ie, PR or better based on the investigator's determination of response as defined by the modified IMWG criteria) to prior therapy;
5. Subjects must have documented evidence of PD based on the investigator's determination of response as defined by the modified IMWG criteria on or after the last regimen;
6. Subjects who received only 1 line of prior treatment must have demonstrated PD on or within 60 days of completion of the lenalidomide containing regimen (ie, lenalidomide refractory);
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of = 2;
8. Women of childbearing potential (WOCBP) must have 2 negative serum or urine pregnancy tests, one 10-14 days prior to start of the study drugs and one within 24 hours prior to the start of study drugs. Women must not be breastfeeding. WOCBP must agree to follow instructions for methods of contraception for 4 weeks before the start of treatment with study drugs, for the duration of treatment with study drugs, and for a total of 3 months after cessation of daratumumab treatment. Males who are sexually active with WOCBP must always use a latex or synthetic condom during any sexual contact with females of reproductive potential, even if they have undergone a successful vasectomy.
For the complete list of inclusion criteria refer to the protocol. |
1. Uomini e donne di almeno 18 anni di età.
2. Modulo di consenso informato firmato volontariamente prima dell’effettuazione di qualsiasi procedura correlata allo studio.
3. I soggetti devono presentare malattia misurabile di mieloma multiplo (MM) definita in base ai criteri sotto riportati:
· Mieloma multiplo IgG: livello sierico di paraproteina monoclonale =1.0 g/dL oppure livello di paraproteina monoclonale nelle urine = 200 mg/24ore, oppure
· Mieloma multiplo IgA, IgD, IgE, IgM: livello sierico di paraproteina monoclonale = 0.5 g/dL oppure livello di paraproteina monoclonale nelle urine = 200 mg/24ore
· Mieloma multiplo a catene leggere, per soggetti senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catena leggera libera di immunoglobuline nel siero (Free Light Chain – FLC) =10 mg/dL e rapporto anormale FLC kappa lambda di immunoglobuline nel siero.
4. I soggetti devono aver ricevuto un trattamento pregresso per il mieloma. Il trattamento pregresso deve aver compreso sia un inibitore del proteasoma (Proteasome Inhibitor – PI) e regimi contenenti lenalidomide. Il soggetto deve aver presentato una risposta (ovvero risposta parziale o più in base alla determinazione della risposta da parte dello sperimentatore definita secondo i criteri IMWG modificati) alla terapia pregressa.
5. I soggetti devono avere evidenza documentata di malattia progressiva (Progressive Disease – PD) in base alla determinazione della risposta da parte dello sperimentatore
definita dai criteri IMWG modificati durante o dopo l’ultimo regime di trattamento.
6. I soggetti che hanno ricevuto una sola linea di trattamento pregressa devono aver dimostrato PD durante il trattamento con o entro 60 giorni dal completamento del regime contenente lenalidomide (ovvero devono essere refrattari a lenalidomide).
7. Punteggio per ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status = 2.
8. Le donne potenzialmente fertili devono avere due test di gravidanza sul siero o sulle urine negative, uno 10-14 giorni prima dell’inizio dei trattamenti in studio e uno 24 ore
prima dell’inizio dei trattamenti in studio. Le donne non devono essere in fase di allattamento. Le donne potenzialmente fertili devono acconsentire a seguire le
istruzioni relative ai metodi contraccettivi per 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con i farmaci in studio, per la durata del trattamento con i farmaci in studio e per un totale di 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento con daratumumab. Gli uomini sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili devono sempre utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante qualsiasi contatto sessuale con donne con potenziale riproduttivo, anche se sono stati sottoposti con successo a vasectomia.
Per l'elenco completo dei criteri di inclusione riferirsi al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous therapy with any anti-CD38 monoclonal antibody;
2. Previous exposure to pomalidomide;
3. Subject has received antimyeloma treatment within 2 weeks or 5 pharmacokinetic half-lives of the treatment, whichever is longer, before the date of randomization. The only exception is emergency use of a short course of corticosteroids (equivalent of dexamethasone 40 mg/day for a maximum of 4 days) for palliative treatment before Cycle 1, Day 1 (C1D1);
4. Previous allogenic stem cell transplant; or autologous stem cell transplantation (ASCT) within 12 weeks before C1D1;
5. History of malignancy (other than MM) within 3 years before the date of randomization (exceptions are squamous and basal cell carcinomas of the skin, carcinoma in situ of the cervix or breast, or other non-invasive lesion that in the opinion of the investigator, with concurrence with the
sponsor's medical monitor, is considered cured with minimal risk of recurrence within 3 years);
6. Clinical signs of meningeal involvement of MM;
7. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal. Note that FEV1 testing is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 <50% of predicted normal. (Appendix 4);
8. Clinically significant cardiac disease, including:
a) Myocardial infarction within 6 months, before C1D1, or unstable or uncontrolled condition (eg, unstable angina, congestive heart failure, New York Heart Association Class III IV);
b) Cardiac arrhythmia (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3 or higher) or clinically significant electrocardiogram (ECG abnormalities;
c) Electrocardiogram showing a baseline QT interval as corrected QTc >470 msec;
9. Criterion modified per Amendment 2:
9.1 Known:
a) Active hepatitis A
b) To be seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg]). Subjects with resolved infection (ie, subjects who are positive for antibodies to hepatitis B core antigen [antiHBc] and/or antibodies to hepatitis B surface antigen [antiHBs]) must be screened using real-time polymerase chain reaction (PCR) measurement of hepatitis B virus (HBV) DNA levels. Those who are PCR positive will be excluded. EXCEPTION: Subjects with serologic findings suggestive of HBV vaccination (antiHBs positivity as the only serologic marker) AND a known history of prior HBV vaccination, do not need to be tested for HBV DNA by PCR.
c) To be seropositive for hepatitis C (except in the setting of a sustained virologic response, defined as aviremia at least 12 weeks after completion of antiviral therapy).
10. Criterion Revised per Amendment 2:
10.1 Known to be seropositive for human immunodeficiency virus.
11. Gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of pomalidomide;
12. Subject has plasma cell leukemia (>2.0 × 109/L circulating plasma cells by standard differential) or Waldenström's macroglobulinemia or POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes) or amyloidosis;
13. Any concurrent medical or psychiatric condition or disease (eg, active systemic infection, uncontrolled diabetes, acute diffuse infiltrative pulmonary disease) that is likely to interfere with the study procedures or results or that, in the opinion of the investigator, would constitute a hazard for participating in this study;
14. Ongoing = Grade 2 peripheral neuropathy;
For further exclusion criteria please refer to the protocol. |
1. Terapia precedente con anticorpo monoclonali anti-CD38;
2. Esposizione precedente al pomalidomide;
3. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento per il mieloma nelle 2 settimane o nelle 5 emivite del trattamento, quale delle due sia la più lunga, prima della data di randomizzazione. L’unica eccezione consentita è un breve periodo di trattamento d’emergenza con i corticosteroidi (equivalente al desametasone 40mg/giorno per un massimo di 4 giorni) a scopo palliativo prima del Ciclo 1, Giorno;
4. Trapianto allogenico di cellule staminali precedente o trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) all’interno delle 12 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1;
5. Storia di altre malattie tumorali (differenti da MM) nei 3 anni prima della data di randomizzazione (eccezioni sono carcinoma a cellule squamose e basale della pelle, carcinoma in situ della cervice o del seno, o altre lesioni non invasive che secondo lo Sperimentatore ed in accordo con il Monitor dello Sponsor, sono considerate curate con il minimo rischio di ricorrenza nei 3 anni);
6. Segni clinici di coinvolgimento meningeale di MM;
7. Malattia Polmonare Ostruttiva Cronica (COPD) con Volume Espiratorio Forzato in 1 secondo (FEV1) <50% dei livelli normali predetti. Da segnalare che il test FEV1 è richiesto per soggetti per i quali è presente un sospetto di COPD e che i soggetti devono essere esclusi se I valori di FEV1 sono <50% di quelli predetti;
8. Malattia cardiaca significativa, che include:
a) Infarto del mio cardio nei 6 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1, o condizione istabile o non controllata (es. angina instabile, infarto congestivo, New York Heart Association di calsse III-IV);
b) Aritmia cardiaca (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] di grado 3 o più alto) o elettrocardiogramma con anomalie cliniche significative;
c) Elettrocardiogramma che evidenzia un intervallo QT al baseline come corretto QTc >470 msec;
9. Criterio modificato dall'emendamento 2:
9.1 A conoscenza di:
a) Diagnosi di Epatite A attiva
b) Essere sieropositivi per l'epatite B (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). Soggetti con infezione risolta (cioè, soggetti che sono positivi per gli anticorpi anti-epatite B antigene core [antiHBc] e / o anticorpi anti-epatite B antigene di superficie [antiHBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la polimerasi in tempo reale (PCR) dell'epatite Livelli di DNA del virus B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: Soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione anti-HBV (positività antiHBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione anti-HBV, non è necessario sottoporsi a test per DNA dell'HBV mediante PCR.
c) essere sieropositivo per l'epatite C (eccetto che nel contesto di una risposta virologica sostenuta, definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
10. Criterio riveduto per emendamento 2:
10.1 A conoscenza di essere sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana.
11. Malattia gastrointestinale che potrebbe significativamente alterare l’assorbimento di pomalidomide;
12. Soggetti con leucemia delle cellule plasmatiche (>2.0 × 109/L delle cellule plasmatiche circolanti secondo differenziale standard) o microglobulinemia di Waldenström's o sindrome di POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e cambiamenti della pelle) o amiloidosi;
13. Ogni condizione medica o psichiatrica o malattia concomitante (es. infezione sistemica attiva, diabete incontrollato, malattia polmonare infiltrativa acuta) che potrebbe interferire con le procedure sperimentali o con i suoi risultati che, secondo lo Sperimentatore, potrebbero rappresentare un rischio per la partecipazione allo studio;
14. Neuropatia periferica ongoing = Grado 2;
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di fare riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is PFS (Progression-free survival). |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the entire duration of the study. |
| Per tutta la durata dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall response rate.; VGPR or better rate.; CR or better rate.; MRD negativity rate; Time to response; Duration of response; Time to response; Overall survival; Safety (adverse events); Scale and domain scores of the EORTC QLQ-C30 (global health status, physical functioning, emotional functioning, fatigue, pain) and EORTC QLQ-MY20 (disease symptoms, side effects of treatment);; EQ-5D-5L health utility values; Immunomodulatory effects of daratumumab on T cells; Daratumumab pharmacokinetic concentrations (Dara IV and Dara SC); Daratumumab and rHuPH20 immunogenicity in subjects who receive Dara SC |
| Tasso di risposta globale (ORR).; Tasso di risposta parziale molto buona (Very Good Partial Response – VGPR) o più.; Tasso di CR o più.; Tasso di negatività per MRD; Tempo alla risposta; Durata della risposta (Duration of Response – DoR); Tempo alla terapia successiva; Sopravvivenza globale (OS); Sicurezza (eventi avversi); Punteggi per scala e per dominio del questionario European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core-30 item (stato complessivo di salute, funzionalità fisica, funzionalità emotiva, affaticamento, dolore) ed European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Multiple Myeloma Module (sintomi di malattia, effetti collaterali del trattamento); Valori relativi all’utilizzo delle risorse sanitarie del questionario European Quality of Life Five Dimensions Questionnaire; Effetti immunomodulatori di daratumumab sulle cellule T; Concentrazioni farmacocinetiche di daratumumab (IV e SC); Immunogenicità di daratumumab e di rHuPH20 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the entire duration of the study.; For the entire duration of the study.; For the entire duration of the study.; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study; For the entire duration of the study |
| Per tutta la durata dello studio.; Per tutta la durata dello studio.; Per tutta la durata dello studio.; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio; Per tutta la durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity Assessments |
| Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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