| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with advanced NSCLC |
| pazienti con NSCLC avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patients with advanced non-small cell lung cancer |
| pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001160 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma lung |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the preliminary efficacy (in terms of 12-month overall survival) of an experimental strategy (first-line treatment with durvalumab followed at progression by standard chemotherapy), compared to standard chemotherapy followed at progression by durvalumab, in the elderly population with PDL1 =25% or unknown.
To assess the safety (in terms of death rate within 4 months from randomization) of durvalumab compared to standard chemotherapy. |
Valutare l'efficacia preliminare (in termini di sopravvivenza globale a 12 mesi) di una strategia sperimentale (trattamento di prima linea con durvalumab seguito alla progressione da chemioterapia standard), rispetto alla chemioterapia standard seguita alla progressione da durvalumab, nell'intera popolazione anziana o solo nei pazienti positivi per PD-L1.
Valutare la sicurezza (in termini di tasso di mortalità entro 4 mesi dalla randomizzazione) di durvalumab rispetto alla chemioterapia standard. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the two arms in terms of:
• first progression-free survival (PFS)
• quality of life (EORTC C30 + LC13)
• toxicity profile (CTCAE 5.0 version and PRO-CTCAE)
• objective response rate (RECIST v.1.1. and iRECIST)
• second progression-free survival (PFS2)
To test whether an interaction exists between treatments effect and PD-L1 status (=25% vs unknownpositive vs negative).
To explore the predictive value of TMB (tumor mutation burden) measured in baseline blood sample.
To explore the prognostic and predictive value of geriatric evaluation outcomes assessed through ADL, IADL, G8, CIRS and gait speed test.
To explore the prognostic or predicitive value of the number and type of tumor lesions.
To explore other possible predictive or prognostic factors (clinical, or measurable in the tumor or measurable in the blood) and their interaction with treatment arms. |
Confrontare due bracci in studio in termini di:
• sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• qualità della vita (EORTC C30 + LC13)
• profilo di tossicità (CTCAE versione 5.0 e PRO-CTCAE)
• tasso di risposte obiettive (RECIST v.1.1 e iRECIST)
• sopravvivenza libera dalla seconda progressione (PFS2)
Verificare se esiste un'interazione tra l'effetto del trattamento e lo stato di PD-L1 (=25% vs non notopositivo vs negativo).
Esplorare il valore predittivo del TMB misurato su prelievo di sangue basale.
Esplorare il valore predittivo e prognostico degli outcomes della valutazione geriatrica effettuata mediante Esplorare il valore prognostico o predittivo del numero e del tipo di lesioni tumorali. ADL, IADL, G8, CIRS e gait speed test.
Esplorare altri possibili fattori predittivi o prognostici (clinici, misurabili nel tumore o misurabili nel sangue) e la loro interazione con l’effetto del trattamento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Male or female ³ 70 years of age.
Histological documentation of primary squamous or non squamous non-small cell lung carcinoma.
Stage IV or IIIC disease with supraclavear metastatic nodes (according to TNM 8th edition).
PD-L1 expression in tumor cells (TC) = 25%* or unknown due to lack of tumor specimen (no more than 25% of the overall sample size will be allowed)
Clinical or radiologic evidence of disease (at least one measurable or non measurable lesion).
ECOG performance status 0 to 1.
Life expectancy > 3 months.
Adequate renal and hepatic function, defined as:
Total serum bilirubin = 1.5 institutional ULN.
AST and/or ALT = 2.5 x ULN for the institution (or = 5 x ULN if liver metastases are present)
Serum creatinine = 1.5 x ULN for the institution (or calculated creatinine clearance = 40 mL/min/1.73 m2).
Adequate bone marrow function, defined as:
Haemoglobin ³ 9.0 g/dL
Absolute Neutrophils count (ANC) ³ 1.5 x 109/L (> 1500 per mm3)
Platelet count ³ 100 x 109/L(>100,000 per mm3).
Written informed consent obtained from the subject prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations.
*Note: patients with PD-L1 TC = 50% should receive standard first-line pembrolizumab, if available in clinical practice. Therefore, their enrollment in the MILES-5 study is not encouraged. |
1. Maschi o femmine di età ³ 70 anni
2. Diagnosi istologica di carcinoma del polmone non a piccole cellule, ad istotipo squamoso o non squamoso.
3. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale (blocchetto paraffinato o vetrini in bianco di recente allestimento) derivante da primitivo o metastasi per la determinazione di PD-L1 .
4.3. Stadio IV o IIIB IIIC con linfonodi sovraclaveari metastatici (secondo il TNM 7a 8a edizione).
4. Espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali =25%* o non nota per assenza di campione tessuto tumorale valutabile (è consentito l’arruolamento di una quota di pazienti con espressione si PD-L1 non nota, non superiore al 25% del campione complessivo)
5. Evidenza clinica o radiologica di malattia (almeno una lesione target o non-target secondo i RECIST 1.1).
6. Performance status secondo ECOG 0 – 1
7. Aspettativa di vita > 3 mesi
8. Adeguata funzionalità renale ed epatica, definite come:
o Bilirubina = 1.5 x LSN (limite superiore di normalità)
o AST e ALT = 2.5 x LSN (=5 x LSN se metastasi epatiche)
o Creatinina sierica < 1.5 x LSN (o clearance della creatinina calcolata = 40 mL/mim/1.73m2).
9. Adeguata funzionalità midollare, definita come:
o Emoglobina = 9 g/dL
o Neutrofili = 1.5 x 109/L(> 1500 per mm3)
o Piastrine = 100 x 109/L(>100,000 per mm3).
10. Consenso informato scritto
*NOTA: I pazienti con espressione tumorale di PD-L1=50% dovrebbero ricevere una prima linea di trattamento standard con pembrolizumab, se disponibile in pratica clinica. Pertanto, l’arruolamento di tali pazienti nello studio non è incoraggiato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cancer related
1. Activating epidermal growth factor receptor mutation (exon19 deletion or exon 21 L858R mutation or other activating/sensitizing mutations).
2. ALK or ROS1 positive (immunohistochemistry or FISH)
3. Mixed small-cell lung cancer and NSCLC histology.
Prior, current or planned treatment related
4. Prior chemotherapy or any other medical treatment for advanced NSCLC (previous neoadjuvant or adjuvant chemotherapy is allowed if > 6 months previously).
5. Prior exposure to immunomodulatory therapy, including, but not limited to, other anti-programmed cell death1 (PD-1), anti-programmed cell death ligand 1 (PD-L1), or anti PD-L2 antibodies.
6. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of study treatment ( corticosteroids at physiological doses not exceeding 10 mg/day of prednisone or an equivalent corticosteroid are allowed).
7. Any concurrent investigational product or other anticancer treatment.
Prior or concomitant conditions or procedures related
8. Active or prior documented autoimmune disease within the past 2 years (subjects with vitiligo, Grave’s disease, or psoriasis not requiring systemic treatment within the past 2 years, are not excluded).
9. Active or prior documented inflammatory bowel disease (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis)
10. History of allogeneic organ transplant
11. History of active primary immunodeficiency.
12. Active infection, including tuberculosis (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, and TB testing in line with local practice), hepatitis B (known positive HBV surface antigen (HBsAg) result), hepatitis C, or human immunodeficiency virus (positive HIV 1/2 antibodies). Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
13. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study drugs.
14. Patients with previous malignancies in the last 5 years (except for adequately treated carcinoma in situ of the cervix or basal or squamous cell skin cancer or surgically resected prostate cancer with normal PSA)
15. Brain metastases or spinal cord compression, unless asymptomatic, previously treated, and stable off steroids and anti-convulsants for at least one month prior to study entry.
16. Leptomeningeal carcinomatosis
17. Clinically significant cardiovascular disease, including:
a. Myocardial infarction or unstable angina pectoris within < 6 months prior to the first study treatment
b. New York Heart Association (NYHA) grade II or greater congestive heart failure (CHF)
c. Uncontrolled hypertension
d. Serious cardiac arrhythmia requiring medication (with the exception of atrial fibrillation or paroxysmal supraventricular tachycardia)
e. Peripheral vascular disease > grade 3 (i.e. symptomatic and interfering with activities of daily living requiring repair or revision)
f. Mean QT interval corrected for heart rate (QTc) =470 ms calculated from 3 electrocardiograms (ECGs) using Fredericia’s Correction.
18. Known hypersensitivity to any of the study drugs or excipients.
19. Evidence of any other concomitant illness, physical examination or laboratory findings (including but not limited to interstitial lung disease, active peptic ulcer disease or gastritis, active bleeding diatheses, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness or social situation that may interfere with the planned treatment, affect patient compliance or place the patient at high risk from treatment related complications.
For other criteria, see the protocol. |
Correlati al tumore
1. Presenza di mutazione attivante di EGFR (delezione esone19 o mutazione L858R esone 21 o altre mutazioni attivanti/sensibilizzanti, quali L861Q esone 21, G719S, G719A e G719C esone 18, S768I e V769L esone 20).
2. Tumore ALK or ROS1 positivo (immunoistochimica o FISH).
3. Tumore ad istologia mista, con componente squamosa.
Correlati a trattamenti precedenti, attuali o pianificati
4. Precedente chemioterapia o altro trattamento medico per NSCLC avanzato (una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante è ammessa se > 6 mesi prima).
5. Precedente trattamento con farmaci immunomodulatori, inclusi altri anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2.
6. Uso di farmaci immunosoppressori, nei 14 giorni precedenti la prima dose di farmaco in studio (una terapia con corticosteroidi che non superi la dose di 10 mg/die di prednisone o equivalenti è ammessa).
7. Qualunque altro trattamento concomitante con farmaci antitumorali o altri farmaci sperimentali
Correlati a condizioni cliniche o procedure mediche precedenti o concomitanti
8. Una malattia autoimmune in atto o attiva negli ultimi 2 anni. Fanno eccezione la vitiligine, il Morbo di Graves e la psoriasi che non abbiano richiesto trattamento da almeno due anni.
9. Una malattia infiammatoria intestinale in atto o attiva negli ultimi 2 anni (es. morbo di Crohn o retto colite ulcerosa).
10. Precedente trapianto allogenico.
11. Diagnosi di immunodeficienza primaria.
12. Infezione attiva, incluse tubercolosi (con diagnosi clinica, radiologica e di laboratorio come da pratica clinica locale), epatite B (positività nota all’antigene di superficie HBsAg), epatite C, o HIV (positività nota per gli anticorpi HIV 1/2). Pazienti con una epatite B passata o risolta (presenza di HBcAb e assenza di HBsAg) sono eleggibili. Pazienti con epatite C nota, sono eleggibili solo se la PCR per HCV-DNA è negativa.
13. Somministrazione di un vaccino vivo attenuto nei 30 giorni precedenti la prima dose di farmaco.
14. Diagnosi di altra neoplasia maligna negli ultimi 5 anni (ad eccezione di carcinoma cutaneo non-melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato radicalmente, o carcinoma della prostata trattato chirurgicamente e con PSA normale).
15. Presenza di metastasi cerebrali non trattate o compressione midollare (pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono eleggibili purché siano asintomatici e non siano in terapia con steroidi e antiepilettici da almeno 30 giorni prima della randomizzazione.
16. Carcinosi leptomeningea.
17. Storia di patologie cardiovascolari clinicamente significative quali:
a. infarto del miocardio o angina instabile negli ultimi 6 mesi
b. scompenso cardiaco congestizio di II classe NYHA o superiori
c. ipertensione non controllata
d. aritmia severa che richieda terapia medica (ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia parossistica sopraventricolare)
e. vasculopatia periferica severa (sintomatica e che interferisca con lo svolgimento delle attività quotidiane)
f. intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) = 470 msec rilevato allo screening con 3 ECG o storia di sindrome del QT lungo.
18. Ipersensibilità nota a uno dei farmaci in studio o eccipienti.
19. Qualunque altra patologia concomitante, condizione clinica, anomalia di laboratorio (ad esempio, interstiziopatia polmonare, ulcera peptica attiva o gastrite attiva, diatesi emorragica, patologia intestinale cronica grave associata a diarrea, malattia psichiatrica) o condizione sociale, che possa compromettere la gestione del paziente secondo le procedure dello studio, compromettere la compliance al trattamento o esporre il paziente a rischio.
Per gli altri criteri si rimanda al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) 12-month overall survival
2) 4-month mortality rate |
1) sopravvivenza globale a 12 mesi
2) tasso di mortalità a 4 mesi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) 12 month
2) 4 month |
1) 12 mesi
2) 4 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| second progression-free survival (PFS2); first progression-free survival (PFS) ; quality of life (EORTC C30 + LC13); toxicity profile (CTCAE 5.0 version and PRO-CTCAE); objective response rate (RECIST v.1.1. and iRECIST) |
| sopravvivenza libera dalla seconda progressione (PFS2); sopravvivenza libera da progressione (PFS); qualità della vita (EORTC C30 + LC13); profilo di tossicità (CTCAE versione 5.0 e PRO-CTCAE); tasso di risposte obiettive (RECIST v.1.1 e iRECIST) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessments with CT scan will be performed at baseline, during weeks 8-9, during weeks 16-17, at 6, 9 and 12 months, and every 4 months thereafter; Tumor assessments with CT scan will be performed at baseline, during weeks 8-9, during weeks 16-17, at 6, 9 and 12 months, and every 4 months thereafter; Quality of life in this trial will be assessed at baseline (before randomization), every 4 weeks for the first 16 weeks, every 3 months until 12 months from randomization and every 4 months thereafter, concomitantly with follow-up visits for restaging, until disease-progression. ; every 3/4 weeks; Tumor assessments with CT scan will be performed at baseline, during weeks 8-9, during weeks 16-17, at 6, 9 and 12 months, and every 4 months thereafter |
| La risposta deve essere valutata mediante ripetizione di una TC torace e addome con m.d.c. nelle settimane 8-9 e 16-17 dalla randomizzazione, a 6. 9 e 12 mesi dalla randomizzazione, e ogni 4 mesi successivamente fino alla prima progressione di malattia. ; La risposta deve essere valutata mediante ripetizione di una TC torace e addome con m.d.c. nelle settimane 8-9 e 16-17 dalla randomizzazione, a 6. 9 e 12 mesi dalla randomizzazione, e ogni 4 mesi successivamente fino alla prima progressione di malattia. ; La qualità di vita viene valutata, sia durante la prima che la seconda linea, mediante la somministrazione dei questionari EORTC QLQ-C30 (versione 3.0) e QLQ-LC13, alla visita basale (prima della randomizzazione) e durante il trattamento, fino alla seconda progressione di malattia nello |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 52 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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