| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metachromatic Leukodystrophy |
| leucodistrofia metacromatica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metachromatic Leukodystrophy, is an inherited genetic disease affecting mainly babies and young children, and more rarely also affecting adolescents and adults. |
| Leucodistrofia metacromatica, è una malattia genetica ereditaria che colpisce principalmente lattanti e bambini, e più raramente colpisce anche gli adolescenti e gli adulti. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Genetic Phenomena [G05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067609 |
| E.1.2 | Term | Metachromatic leukodystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the clinical efficacy of the cryopreserved formulation of OTL-200 (specific endpoint) |
| Valutare l’efficacia clinica della formulazione crioconservata di OTL-200 (endopoint specifico) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the clinical efficacy of the cryopreserved formulation of OTL-200 (Other endpoints)
2. To evaluate engraftment of the cryopreserved formulation of OTL-200
3. To evaluate the pharmacodynamic effect of the cryopreserved formulation of OTL-200
4. To evaluate the safety and tolerability of the cryopreserved formulation of OTL-200 |
1.Valutare l’efficacia clinica della formulazione crioconservata di OTL-200 (altri end-points)
2.Valutare l’attecchimento della formulazione crioconservata di OTL-200
3.Valutare l’effetto farmacodinamico della formulazione crioconservata di OTL-200
4.Valutare la sicurezza e la tollerabilità della formulazione crioconservata di OTL-200 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Documented biochemical and molecular diagnosis of MLD, based on ARSA activity below the normal range and identification of two diseasecausing ARSA alleles, either known or novel mutations. Novel mutations will be analyzed with in silico prediction tools and excluded from being known common polymorphisms. In the case of a novel mutation(s), a 24-hour urine collection must show elevated sulfatide levels.
2) Eligible participants must have EITHER:
a) an older sibling affected by MLD (index case), whose age of symptom onset was = 6 years of age (i.e. had not celebrated 7th birthday).
Participants will be classified as Late Infantile, Early Juvenile or Intermediate LI/EJ based on age of symptom onset in the index case and their ARSA genotype:
i. Late Infantile (LI): symptom onset in index case = 30 months of age; genotype typically 0/0
ii. Early Juvenile (EJ): symptom onset in index case >30 months and = 6 years of age; genotype typically 0/R
iii. Intermediate LI/EJ: symptom onset in index case = 6 years of age but unable to unambiguously characterize index case as LI or EJ
OR
b) If MLD is diagnosed in a pre-symptomatic child without an older affected sibling, (e.g, incidentally or via newborn screening) and the totality of the data available to the investigator strongly suggest that the patient has an early onset variant of MLD likely to benefit from gene therapy, and the patient is = 6 years of age (i.e. has not celebrated 7th birthday), the patient may be considered eligible after discussion and approval by the Orchard Therapeutics (Europe) medical monitor (Orchard- MM)
3) Parental/guardian signed and dated informed consent |
1)Diagnosi biochimica e molecolare documentata di MLD, basata su attività di ARSA inferiore al range di normalità e identificazione di due alleli patogeni di ARSA, con mutazioni note o nuove. Le nuove mutazioni saranno analizzate con strumenti predittivi in silico e saranno esclusi i polimorfismi comuni noti.
Nel caso di una o più nuove mutazioni, la raccolta di urine delle 24 ore deve mostrare livelli elevati di sulfatidi.
2)I soggetti eleggibili devono presentare UNA delle seguenti caratteristiche:
a)un/a fratello/sorella maggiore affetto/a da MLD (caso indice), con età di esordio dei sintomi = 6 anni (ossia, non aveva ancora compiuto 7 anni). I partecipanti saranno classificati in Tardo infantile, Giovanile precoce o Intermedio in base all’età di esordio dei sintomi nel caso indice e al loro genotipo ARSA:
i.Infantile tardiva: esordio dei sintomi nel caso indice = 30 mesi di età; genotipo solitamente 0/0
ii.Giovanile precoce: esordio dei sintomi nel caso indice >30 mesi e = 6 anni di età; genotipo solitamente 0/R
iii.Intermedio: esordio dei sintomi nel caso indice = 6 anni di età ma non in grado di classificare in modo non ambiguo il caso indice come tardo infantile o giovanile precoce
OPPURE
b)Se la MLD è diagnosticata in un bambino pre-sintomatico che non ha fratelli o sorelle maggiori affetti/e (ad es. casualmente o mediante screening neonatale), e la totalità dei dati disponibili per lo sperimentatore suggerisce fortemente che il paziente presenti una variante di MLD esordio precoce che può trarre beneficio dalla terapia genica, e il paziente ha un’età = 6 anni (ossia, non ha ancora compiuto 7 anni), il paziente può essere considerato eleggibile dopo la discussione e l’approvazione da parte del MM (Orchard-MM) di Orchard Therapeutics (Europe).
3)I genitori/tutore legale hanno firmato e datato il consenso informato |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a) If LI MLD variant, clinical manifestations of the disease defined as EITHER one of the following:
i. Delay in the achievement of independent standing or walking, together with abnormal signs at neurological evaluation
OR
ii. Documented neurological signs and symptoms of MLD associated with cognitive, motor or behavioral functional impairment or regression (substantiated by neurological exam and/or neuropsychological tests appropriate for age)
b) If EJ MLD variant, symptoms of MLD resulting in the loss of capacity of walking independently as defined by a GMFC>2 or symptoms consistent with cognitive impairment as defined by IQ<85 using age-appropriate
neurocognitive instruments
The following will not be exclusionary if present alone:
i.Seizures
ii.Signs of the disease revealed at instrumental evaluations.
2)Documented HIV infection
3)Malignant neoplasia (except local skin cancer) or a documented history of hereditary cancer syndrome.Subjs with a prior successfully treated malignancy and a sufficient f-up to exclude recurrence can be included after discussion and approval by the MM.
4)Myelodysplasia, cytogenetic alterations characteristic of MDS and AML or other serious haematological disorders.
5)Pats currently enrolled in other interventional trials.
6)Has previously undergone allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and has evidence of residual cells of donor origin.
7)Previous gene therapy.
8)Has symptomatic herpes zoster, not responsive to specific treatment. Subjs with a recent history of herpes zoster may be included in the study. In such cases, inclusion, additional monitoring and treatment of the condition must be discussed and approved by the OrchMM.
9)Evidence of TB based upon medical examination, chest imaging and TB testing i.e. QuantiFERON-TB Gold test and microbiological evidence. Subjs with latent TB, as documented by medical history and/or TB testing may be included in the study if receiving antibiotic prophylaxis (e.g. isoniazid). Inclusion, monitoring and treatment of TB in such subjects must be
discussed and approved by the OrchMM.
10)Acute or chronic stable Hepat B as evidenced by positive HBsAg test result at screening or within 3 months prior to onset of conditioning and/or posit HBV DNA.
Subjs with posit Hepat B core antibody due to prior resolved disease may be enrolled, only if a confirmatory negat Hepat B surface antigen and negat Hepat B DNA test are obtained.
Inclusion, monitoring and treatment of hepat in such subjs must be discussed and approved by the OrchMM.
11)Presence of posit HepatC RNA test result at screening; Pats who have previously tested posit for antibodies against hepat C can be treated, provided they demonstrate absence of ongoing infection using a nucleic acid test with a limit of quantification of =15 UI/ml. Negat test results are required on at least 3 sequential occasions over a period of at least 4 weeks, after completion of treatment for hepatC, with the final test conducted no more than 3 days prior to cell harvest. Inclusion, monitoring and treatment of hepatitis in such subs must be discussed and approved by the OrchMM.
12)End-organ dysfunction, severe active infection not responsive to treatment, or other severe disease or clinical condition which, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study. In addition to the potential infections tested per protocol, the PI should consider testing for other transmissible infectious agents listed in the EU Cell and Tissue Directive as clinically appropriate and results discussed with the OrchMM prior to cell harvest. Subjects with ALT>2x upper limit of normal (ULN) or total bilirubin >1.5xULN may be included only after discussed and agreed with the MM and considered in the context of the criterion for excluding subjects with other severe disease.
Isolated elevation of total bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35% of total. |
a) In caso di variante LI della LMD, manifestazioni cliniche della malattia definite come UNA delle seguenti:
i.Ritardo nel raggiungimento autonomia posizione eretta o camminare, insieme a segni anomali in sede di valutz neurolog
O
ii)Segni e sintomi neurolog documentati di MLD associati a compromis o regres funzionale cognitiva, motoria o comportam (conf da esame neurologico e/o test neuropsicolog per età).
b) In caso di variante EJ della LMD, sintom della LMD che risultano in perdita capacità di camminare in modo indip, come definito da un livello =2 della GMFC o sintomi coerenti con l’insuff cognitiva, definita da un punteggio IQ<85 valutato mediante strumenti neurocognitivi appropriati per età
Le seguenti condiz non saranno causa di esclusio se presenti singolarmente:
i.Crisi convulsive
ii.Segni della patologia rivelati con valutazioni strumentali
2)Infezione da HIV
3)Neoplasia maligna (ad eccezione di cancro cutaneo a livello locale) o anamnesi docu di sindrome cancerosa ereditaria. I sog con neoplasia maligna precedente trattata con successo e f-up sufficiente a escludere una recidiva possono essere inclusi dopo la discussione e l'approvazione da parte del MM.
4)Mielodisplasia, alterazioni citogenetiche caratteristiche della SMD e della LMA o altri disturbi ematologici gravi.
5)Paz attualmente arruolati in altri studi clinici interventistici.
6)Paz sottoposti in precedenza a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche e che presentano evidenza di cell residue di origine del donatore.
7)Terapia genica precedente.
8)Herpes zoster sintomatico che non risponde al trattamento specifico.
9)Evidenza di TB attiva basata su visita medica,imaging del torace e test per la TB, ossia test QuantiFERON-TB Gold, ed evidenza microbiologica.
I sog con TB latente, come documentata da anamnesi medica e/o test per la TB, possono essere inclusi nello studio se ricevono una profilassi antibiotica.L’inclusione, il monitorag e il trattamento della TB in tali sog devono essere discussi e approvati dal MM.
10)Epati B acuta o cronica stabile come evidenziata dal risultato positivo del test per HBsAg allo screening o nei 3 mesi precedenti l’inizio del condizionamento e/o positività per il DNA di HBV.
I sog con anticorpi pos per l’antigene core del virus dell’epat B a causa di una precedente patologia risolta possono essere arruolati soltanto se si ottiene un risultato negativo di conferma al test per l’antigene di superficie dell’epatite B o al test del DNA per il virus dell’epat B.Inclusione, monitoraggio e trattamento dell’epatite in tali sog devono essere discussi e approvati da OrchMM.
11)Risultato positivo al test per la ricerca dell’RNA dell’epat C al momento dello screening;I paz che in precedenza sono risultati positivi agli anticorpi contro l’epat C possono essere trattati, purché dimostrino l’assenza di un’infezione in corso tramite un test dell'acido nucleico con un limite di quantificazione di =15 UI/ml.L’inclusione, il monitoraggio e il trattamento dell’epati in tali sog devono essere discussi e approvati dal MMOrch.
12)Disfunzioni d’organo, infezione attiva grave che non risponde al trattamento, o altre patologie o condizioni cliniche gravi che, secondo il giudizio dello sperimentatore, renderebbero il sogg non idoneo all’ingresso in questo studio.
Oltre alle potenziali infezioni testate secondo protocollo, il PI deve prendere in considerazione i test per altri agenti infettivi trasmissibili elencati nella Direttiva UE sulla donazione di tessuti e cellule umani, in modo adeguato dal punto di vista clinico, e i risultati devono essere discussi con il MMOrch prima della raccolta delle cellule.
Sog con ALT >2x LSN o la bilirub tot >1,5x LSN possono essere inclusi soltanto previa discuss e approvaz del MMOrch e devono essere valutati nel contesto del criterio per l’esclusione di sog con altre pat gravi.
L’aumento isolato della bilirub tot >1,5x LSN è accettabile se la bilirub è frazionata e la bilirub diretta è <35% del tot |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| GMFM score at 24 months post gene-therapy |
| Punteggio GMFM (Gross Motor Function Measure) 24 mesi dopo la terapia genica |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
GMFM score post gene-therapy at multiple visits over time
•Clinical efficacy at 24 months post gene-therapy and multiple visits over time, as measured by:
a. GMFC-MLD score
b. Neurological Examinations
c. Assessment of Nerve Conduction Velocity (NCV)
d. Evaluation of Brain Magnetic Resonance (MR) imaging assessments / parameters (e.g. Modified Loes Score)
e. Neurocognitive assessments %LV positive clonogenic progenitors in BM at Day 30 post-gene therapy and at multiple visits over time
· VCN (in BM mononuclear cells) at Day 30 post-gene therapy and at multiple visits over time
· VCN (in PB mononuclear cells) at Day 60 post-gene therapy and at multiple visits over time
The following at Day 90 post-gene therapy and at multiple visits over time:
· (i) ARSA activity in Total PBMCs
· (ii) ARSA activity in PB CD15+ cells
· (iii) ARSA activity in PB CD14+ cells
· (iv) ARSA activity in CSF
• Safety and tolerability as measured by adverse events (AEs) reporting;
• Haematological recovery, defined as reconstitution of absolute neutrophil count (ANC) > 500 neutrophils/ µL, associated with evidence of BM recovery (i.e. no hypocellular marrow) by day +60
• Incidence and titers of antibodies against ARSA
• Absence of malignancy or abnormal clonal proliferation due to insertional oncogenesis
• Absence of Replication Competent Lentivirus (RCL) |
•Punteggio GMFM dopo la terapia genica, in diverse visite nel corso del tempo;
•Efficacia clinica 24 mesi dopo la terapia genica e in diverse visite nel corso dello studio, misurata mediante:
a)Punteggio GMFC-MLD (Gross Motor Function Classification in MLD)
b)Esami neurologici
c)Valutazione della velocità di conduzione nervosa (NCV_Nerve conduction velocity)
d)Valutazione degli immagini/ parametri di Risonanza magnetica (RM) cerebrali (ad es. punteggio di Loes modificato)
e)Valutazioni neurocognitive
•%LV (lentiviral vector) di progenitori clonogenici positivi nel midollo osseo al Giorno 30 successivo alla terapia genica e in diverse visite nel corso del tempo
•VCN (vector copy number) (in cellule mononucleate del midollo osseo) al Giorno 30 successivo alla terapia genica e in diverse visite nel corso del tempo
•VCN (in cellule mononucleate del sangue periferico) al Giorno 60 successivo alla terapia genica e in diverse visite nel corso del tempo
•I fattori seguenti saranno valutati al Giorno 60 successivo alla terapia genica e in diverse visite nel corso dello studio:
i)Attività di ARSA (Arilsulfatasi A) nelle PBMC (pheripheral blood mononuclear cell) totali
ii)Attività di ARSA nelle cellule CD15+ del sangue periferico
iii)Attività di ARSA nelle cellule CD14+ del sangue periferico
iv)Attività di ARSA nel liquido cerebrospinale
•Sicurezza e tollerabilità misurate tramite la segnalazione di eventi avversi (EA);
•Recupero ematologico, definito come ricostituzione della conta assoluta dei neutrofili (CAN) > 500 neutrofili/L, associato a evidenza di recupero del midollo osseo (ossia assenza di ipocellularità midollare) entro il Giorno +60
•Incidenza e titoli degli anticorpi contro ARSA
•Assenza di neoplasia maligna o proliferazione clonale anomala dovuta a oncogenesi inserzionale
•Assenza di lentivirus competente per la replicazione (RCL) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| singolo braccio, in aperto |
| A single arm, open label |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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