| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced malignances in the first-line treatment |
| Tratamiento en primera línea de tumores malignos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced cancer |
| Cancer avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10048683 |
| E.1.2 | Term | Advanced cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-Phase 1b lead-in: To assess Dose-Limiting Toxicity (DLT) rate of avelumab in combination with chemotherapy, as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic solid tumors.
-To assess, per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, the Objective Response Rate (ORR) of avelumab in combination with chemotherapy, as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic solid tumors. |
- Periodo inicial de fase Ib: Evaluar la tasa de toxicidad limitante de dosis (TLD) de avelumab en combinación con quimioterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.
- Evaluar según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión (v) 1.1, la TRO de avelumab en combinación con quimioterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the overall safety and tolerability of avelumab in combination with chemotherapy;
-To characterize the PK of avelumab and chemotherapy when given in combination;
-To evaluate the immunogenicity of avelumab, when given in combination with chemotherapy;
-To assess the antitumor activity, per RECIST v1.1,of avelumab in combination with chemotherapy;
-To assess the correlation of antitumor activity, per RECIST v1.1, of avelumab in combination with chemotherapy, with mutational load in baseline tumor tissue;
-To assess the correlation of Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) expression in baseline tissue and changes in this marker on-treatment, with antitumor activity, per RECIST v1.1, of avelumab in combination with chemotherapy. |
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad generales de avelumab en combinación con quimioterapia.
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de avelumab y la quimioterapia cuando se administran conjuntamente.
- Evaluar la inmunogenicidad de avelumab cuando se administra en combinación con quimioterapia.
- Evaluar la actividad antitumoral, según los criterios RECIST v1.1, de avelumab en combinación con quimioterapia.
- Evaluar la correlación de la actividad antitumoral, según los criterios RECIST v1.1, de avelumab en combinación con quimioterapia, con la carga mutacional en el tejido tumoral inicial.
- Evaluar la correlación de la expresión de PD-L1 en el tejido inicial y los cambios en este marcador durante el tratamiento, con la actividad antitumoral, según los criterios RECIST v1.1, de avelumab en combinación con quimioterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histological diagnosis of locally advanced (primary or recurrent) or metastatic solid
tumor that is not amenable for treatment with curative intent as follows:
For all groups:
- Measurable disease by RECIST v1.1 with at least 1 measurable lesion;
- No prior systemic treatment for unresectable locally advanced or metastatic disease for the tumor type under study. If prior systemic chemotherapy treatment was given in the adjuvant or neo-adjuvant setting or as part of radiotherapy-chemotherapy treatment, disease free interval after stop of systemic treatment must be more than 6 months for non-squamous NSCLC and more than 12 months for UC;
- Availability of tumor specimens: A mandatory archived formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block sufficient in size to allow for sectioning of at least 10 slides must be available from the most recent primary or metastatic tumor biopsy or resection prior to start of study therapy. The archived sample must have been taken within 1 year prior to enrollment, with no intervening systemic anti-cancer therapy. If such an archived sample is not available, a de novo (ie, fresh) tumor sample must be obtained prior to enrollment. If blocks cannot be provided, then at least 10, but preferably 15, freshly prepared slides must be provided. Core needle or excision biopsies are required.
For Group A:
- Non-squamous NSCLC, with no activating EGFR mutations, ALK or ROS1 translocations/rearrangements. If monotherapy pembrolizumab is available as a standard of care treatment option, patients must have a tumor proportion score (TPS) <50% for PD-L1 (via the 22C3 pharmDx or the Ventana (SP263) PD-L1 IHC assay).
- Transitional cell carcinoma of the urothelium including the bladder, urethra, renal pelvis, and ureter.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 or 1.
3. Age ≥18 years (≥20 years in Japan).
4. Estimated life expectancy of at least 90 days.
5. Adequate hepatic function defined by a total bilirubin level ≤ 1.5 × ULN, an AST level ≤ 2.5 × ULN, and an ALT level ≤ 2.5 × ULN.
6. Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance ≥ 50 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula or by 24 hour urine collection for creatinine clearance or according to local institutional standard method.
7. Adequate bone marrow function including: ANC ≥1,500/mm³ or ≥1.5 × 10 9 / L; platelets ≥ 100,000/mm³ or ≥100 × 10 9 / L; hemoglobin ≥ 9 g/dL (may have been transfused)
8. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study.
9. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
10. Pregnancy test (for females of childbearing potential) negative at screening. Female patients of non-childbearing potential must meet at least 1 of the following criteria:
a. Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause; status may be confirmed with a serum follicle-stimulating hormone (FSH) level confirming the postmenopausal state;
b. Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
c. Have medically confirmed ovarian failure. |
1.Diagnóstico histológico de tumor sólido localmente avanzado (primario o recurrente) o metastásico que no es tributario de tratamiento con intención curativa, según lo siguiente:
Para todos los grupos:
Enfermedad medible según RECIST v1.1 con al menos 1 lesión medible.
Sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica, para el tipo de tumor estudiado. Si se ha administrado tratamiento sistémico previo de quimioterapia en el contexto adyuvante o neoadyuvante, o como parte de un tratamiento de radioterapia-quimioterapia, el intervalo libre de enfermedad después del cese del tratamiento sistémico debe ser mayor de 6 meses para CPNM no escamoso y mayor de 12 meses para colitis ulcerosa.
Disponibilidad de muestras tumorales: debe haber disponible un bloque de tejido tumoral de archivo obligatorio, fijado en formol e incluido en parafina (FFIP), de un tamaño suficiente como para poder obtener al menos 10 preparaciones, proveniente de la biopsia o resección más reciente del tumor primario o metastásico, antes de iniciar el tratamiento del estudio. La muestra de archivo debe haberse recogido en el plazo de 1 año antes de la inclusión en el estudio, sin ningún tratamiento antineoplásico sistémico intermedio. Si no se dispone de una muestra de archivo, debe obtenerse una muestra tumoral nueva (es decir, reciente) antes de la inclusión en el estudio. Si no pueden proporcionarse los bloques, deberán suministrarse por lo menos 10, pero preferiblemente 15, preparaciones recientes en portaobjetos. Se requieren biopsias con aguja gruesa o por escisión.
Para el grupo A:
CPNM no escamoso, sin mutaciones activadoras de EGFR ni translocaciones/reordenaciones de ALK o ROS1. Si pembrolizumab en monoterapia está disponible como una opción de tratamiento estándar, los pacientes deben tener una puntuación de proporción tumoral (TPS) <50 % para PD-L1 (mediante el análisis IHQ de PD-L1, 22C3 pharmDx o Ventana [SP263]).
Carcinoma de células transicionales del urotelio que incluye: vejiga, uretra, pelvis renal y uréter.
2.Estado funcional (EF) de 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
3. Edad >/=18 años (>/=20 años en Japón).
4. Esperanza de vida estimada de al menos 90 días.
5. Función hepática adecuada, definida por un nivel de bilirrubina total </=1,5 × LSN, un nivel de AST </=2,5 × LSN y un nivel de ALT </=2,5 × LSN.
6. Función renal adecuada, definida por un aclaramiento de creatinina calculado >/=50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante una recogida de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina o conforme al método estándar del centro.
7. Función adecuada de la médula ósea, que incluye: RAN >/=1500/mm3 o >/=1,5 × 109/l; plaquetas >/=100.000/mm3 o >/=100 × 109/l; hemoglobina >/=9 g/dl (puede haber recibido transfusión).
8. Constancia de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado al paciente de todos los aspectos pertinentes del estudio.
9. Voluntad y disponibilidad para cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos de estudio.
10. Prueba de embarazo (para mujeres en edad fértil) con resultado negativo en la selección. Para que se considere que las mujeres no están en edad fértil, deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:
a.Haber alcanzado el estado posmenopáusico, definido como: cese de las menstruaciones regulares durante al menos 12 meses seguidos sin una causa patológica o fisiológica alternativa; el estado puede haberse confirmado mediante un nivel de hormona foliculoestimulante (HFE) en suero que confirme el estado posmenopáusico.
b.Haberse sometido a una histerectomía y/o ovariectomía bilateral documentadas.
c.Tener una insuficiencia ovárica médicamente confirmada.
Todas las demás mujeres (incluidas las que tienen ligadura de trompas) se consideran en edad fértil. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior immunotherapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-glucocorticoid induced tumor necrosis factor (TNF) receptor (GITR), anti-lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), anti-T cell immunoglobulin and mucin (TIM-3) domain, or anti-cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) antibody (including ipilimumab), IDO1 inhibitor, or any other antibody or drug specifically targeting T cell co-stimulation or immune checkpoint pathways.
2. Patients with known symptomatic central nervous system (CNS) metastases requiring steroids. Patients with previously diagnosed CNS metastases are eligible if they have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to enrollment, have discontinued corticosteroid treatment for these metastases for at least 14 days, and are neurologically stable.
3. Diagnosis of any other malignancy within 2 years prior to enrollment. Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the bladder, breast, or cervix, or low grade (Gleason ≤6) prostate cancer on surveillance without any plans for treatment intervention (eg, surgery, radiation, or castration) are allowed.
4. Current use of immunosuppressive medication at the time of enrollment, EXCEPT for the following: a. intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injection (eg, intra-articular injection); b. systemic corticosteroids at physiologic doses ≤10 mg/day of prednisone or equivalent; c. steroids as premedication for hypersensitivity reactions.
5. Active or prior autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent
6. Prior organ transplantation including allogenic stem-cell transplantation.
7. Active infection requiring systemic therapy.
8. Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome.
9. Hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection at screening (positive HBV surface antigen or HCV RNA if anti-HCV antibody screening test positive).
10. Vaccination within 4 weeks of the first dose of investigational product is prohibited except for administration of inactivated vaccines.
11. Known prior severe hypersensitivity to the investigational products or any component in their formulations, including known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥3).
12. Known prior severe hypersensitivity to platinum-related compounds for all cohorts, to pemetrexed for patients enrolled in Cohort A1, and to gemcitabine for patients enrolled in Cohort A2 (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥3).
13. Persisting toxicity related to prior therapy (NCI CTCAE v4.03 Grade > 1); however alopecia, sensory neuropathy Grade ≤2, or other Grade ≤2 AEs not constituting a safety risk based on Investigator's judgment are acceptable.
14. Known history of colitis, inflammatory bowel disease, pneumonitis, pulmonary fibrosis.
15. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 2 or prolongation of the QTcF interval to >480 msec.
16. Clinically significant (ie, active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (<6 months prior to enrollment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
17. Major surgery ≤28 days or major radiation therapy ≤14 days prior to enrollment. Prior palliative radiotherapy (≤10 fractions) to metastatic lesion(s) is permitted, provided it has been completed at least 48 hours prior to enrollment.
18. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 28 days prior to study entry.
19. Concurrent treatment with a prohibited medication listed in protocol.
For further exclusion criteria please refer to protocol apart 4.2. |
1.Inmunoterapia anterior con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) inducido por glucocorticoides (GITR), anti-gen activador de linfocitos tipo 3 (LAG-3), anti-dominio de inmunoglobulina y mucina de linfocitos T (TIM-3), o antianticuerpo asociado a la proteína asociada a linfocitos T citotóxicos tipo 4 (CTLA-4) (incluido ipilimumab), inhibidor de IDO1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de los linfocitos T o a las vías del punto de control inmunitario.
2.Pacientes con metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) que requieren corticoesteroides. Los pacientes con metástasis en el SNC diagnosticadas anteriormente son aptos si han terminado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o cirugía antes de la inclusión, han interrumpido el tratamiento con corticoesteroides para tratar dichas metástasis durante un mínimo de 14 días y están estables desde un punto de vista neurológico.
3.Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la inclusión. Se permite el cáncer de piel basocelular o epidermoide, o el carcinoma in situ de vejiga, mama o cervicouterino que se hayan tratado adecuadamente, o cáncer de próstata de grado bajo (Gleason </= 6) bajo vigilancia sin planes de intervención terapéutica (p. ej., cirugía, radiación o castración).
4.Uso de inmunosupresores en el momento de la inclusión, EXCEPTO los siguientes: a. corticoesteroides intranasales, inhalados o tópicos o inyección local de corticoesteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. corticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas </=10 mg/día de prednisona o equivalente; c. premedicación con corticoesteroides para las reacciones de hipersensibilidad.
5.Enfermedad autoinmune activa o anterior que pueda empeorar al recibir inmunoestimulantes. Son aptos los pacientes con diabetes de tipo 1, vitiligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no necesiten tratamiento inmunosupresor.
6.Trasplante de órganos anterior, incluyendo el trasplante alogénico de células madre.
7.Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
8.Antecedentes de resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
9.Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (HVC) en la selección (resultado positivo para el antígeno de superficie del VHB o ARN del VHC si la prueba del antianticuerpo del VHC de la selección ha dado resultado positivo).
10.Las vacunaciones en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación están prohibidas, salvo la administración de vacunas inactivadas.
11.Antecedentes de hipersensibilidad grave al producto en investigación o a componentes de las formulaciones, incluyendo reacciones de hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales (criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos definidos por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos [NCI CTCAE] v. 4.03 de grado >/=3).
12.Antecedentes de hipersensibilidad grave a compuestos derivados del platino en todas las cohortes, a pemetrexed en los pacientes incluidos en la cohorte A1 y a gemcitabina en los pacientes incluidos en la cohorte A2 (NCI CTCAE v. 4.03 de grado >/=3).
13.Toxicidad persistente relacionada con algún tratamiento anterior (NCI CTCAE v 4.03 de grado >1); sin embargo, se permite la alopecia, neuropatía sensitiva de grado </=2 u otros AA de grado </=2 que no constituyan un riesgo para la seguridad a juicio del investigador.
14.Antecedentes de colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis o fibrosis pulmonar.
15.Arritmias cardíacas en curso de grado >/=2 según los NCI CTCAE v. 4.03 o prolongación del intervalo QTcF a >480 ms.
16.Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa); accidente cerebrovascular/derrame cerebral (<6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inclusión), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase >/=II según la clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York) o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
17.Cirugía mayor </=28 días o radioterapia significativa </=14 días antes de la inclusión. Se permite la radioterapia paliativa (</=10 fracciones) dirigida a lesiones metastásicas con anterioridad, siempre que se haya terminado al menos 48 horas antes de la inclusión.
18.Participación en otros estudios con fármacos en investigación en los 28 días anteriores a la entrada en el estudio.
19.Tratamiento concurrente con alguno de los medicamentos prohibidos que aparecen en el apartado 5.7 del protocolo.
Para más criterios de exclusion refierase al apartado 4.2 del protocol. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Phase 1b lead-in: First 2 cycles DLT.
- Confirmed Objective Response, as assessed by the Investigator using RECIST v1.1. |
- Periodo inicial de fase Ib: TLD de los 2 primeros ciclos.
- Respuesta objetiva (RO) confirmada, según determinación del investigador mediante los criterios RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- AEs as characterized by type, severity (as graded by National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v.4.03), timing, seriousness, and relationship to study treatments;
- Laboratory abnormalities as characterized by type, severity (as graded by NCI CTCAE v.4.03) and timing;
- PK parameters of avelumab;
- PK parameters of chemotherapies, as data permit;
- Anti-Drug Antibody (ADA) levels;
- Time-to-event endpoints including PFS, duration of response (DR), and time to tumor response (TTR), as assessed by the Investigator using RECIST v1.1; and Overall Survival (OS);
- Mutational load within baseline tumor tissue;
- PD-L1 expression in baseline and on-treatment tumor tissue. |
- Acontecimientos adversos (AA) caracterizados por tipo, intensidad (según la clasificación de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] v4.03), momento de aparición, gravedad y relación con los tratamientos del estudio.
- Anomalías analíticas caracterizadas por tipo, intensidad (según la clasificación CTCAE del NCI v.4.03) y momento de aparición.
- Parámetros FC de avelumab.
- Parámetros FC de las quimioterapias, según lo permitan los datos.
- Niveles de anticuerpos antifármaco (AAF).
- Criterios de valoración del tiempo hasta el episodio que incluyen SSP, duración de la respuesta (DR) y tiempo hasta la respuesta del tumor (TRT), según determinación del investigador mediante los criterios RECIST v1.1, y supervivencia general (SG).
- Carga mutacional en el tejido tumoral inicial.
- Expresión de PD-L1 en el tejido tumoral inicial y durante el tratamiento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to approximately 24 months |
| Desde el inicio hasta aproximadamente 24 meses. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| safety and efficacy of avelumab in combination with chemotherapy |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Czech Republic |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit (LSLV) |
| Ultimo Paciente Última Visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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