| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anemia due to Myelodysplastic Syndrome (MDS) in International Prognostic Scoring System – Revised Very Low, Low, or Intermediate Risk with <5% Blasts, and has low red blood cell transfusion burden (requires 1 to 4 packed red blood cell units per 8-week period) |
| Anemia debido al síndrome mielodisplásico (SMD) según el sistema internacional de puntuación del pronóstico revisado (IPSS-R), <5 % de mieloblastos (riesgo inferior de SMD) y carga baja de transfusión de eritrocitos (necesidad de 1 a 4 bolsas de eritrocitos [pRBC] en un periodo de 8 semanas). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anemia in patients with myelodysplastic syndrome (MDS) |
| Anemia en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of roxadustat in the treatment of anemia in patients with lower risk MDS who have a low burden of RBC transfusion. |
| Evaluar la eficacia de roxadustat para el tratamiento de la anemia en pacientes con riesgo inferior de SMD y carga baja de transfusiones de eritrocitos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety of roxadustat
- To evaluate the impact of roxadustat on RBC transfusion requirements
- To evaluate pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of roxadustat in MDS patients
- To evaluate effect of roxadustat on quality of life parameters |
-Evaluar la seguridad de roxadustat
-Evaluar la influencia de roxadustat en la necesidad de transfusiones de eritrocitos
-Evaluar la farmacocinética (FC) y farmacodinámica (FD) de roxadustat en los pacientes con SMD
-Evaluar el efecto de roxadustat en los parámetros de la calidad de vida |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of primary MDS of >/=16 weeks duration (confirmed by bone marrow aspirate/biopsy within 16 weeks prior to treatment Day 1), classified by the IPSS-R as very low, low, or intermediate risk with <5% bone marrow blasts (documented within 16 weeks prior to randomization).
2. RBC transfusion requirement of either
a. 2 to 4 pRBC over the 8-weeks prior to randomization, or
b. 1 pRBC during the 8-weeks prior to randomization. Patients with 1 pRBC must have a documented history of requiring 1pRBC/8-weeks in 2 consecutive periods of 8 weeks in the 16 weeks preceding registration/randomization
3. No prior use of recombinant erythropoietins or analogues (erythropoiesis-stimulating agents, ESAs), or received a life-time ESA exposure of less than 28 days, AND received no ESA within the 12 weeks prior to day 1 randomization. ESAs include but are not limited to any recombinant human erythropoietin and other drugs listed in Appendix I of the Protocol.
4. Pre-transfusion Hb =/<10.0 g/dL during Screening
5. Age >/=18 years
6. Body weight >/=45 kg
7. ECOG performance status of 0 or 1 at last screen visit
8. Must be capable of giving written informed consent |
1. Diagnóstico de SMD primaria de >/=16 semanas de duración (confirmado a partir de aspirado/biopsia medular en el plazo de las 16 semanas anteriores al día 1 de tratamiento), riesgo muy bajo, bajo o medio según el IPSS-R y <5 % de mieloblastos (documentado en el plazo de las 16 semanas anteriores a la aleatorización).
2. Necesidad de transfusión de eritrocitos, ya sea
a. 2 a 4 pRBC en el periodo de las 8 semanas anteriores a la aleatorización, o
b. 1 pRBC durante las 8 semanas anteriores a la aleatorización. Los pacientes con 1 pRBC deben presentar antecedentes documentados de necesitar 1 pRBC/8 semanas en 2 periodos consecutivos de 8 semanas en las 16 semanas anteriores al registro/aleatorización
3. Sin uso anterior de eritropoyetinas recombinantes o análogos (factores estimulantes de la eritropoyesis [FEE]) o haber estado expuesto a FEE menos de 28 días durante toda la vida Y no haber recibido FEE en el plazo de las 12 semanas anteriores al día 1 de aleatorización. Entre los FEE se incluyen, entre otros, todas las eritropoyetinas humanas recombinantes y demás fármacos indicados en el anexo I.
4. Hb antes de la transfusión =/<10,0 g/dl durante la selección
5. Edad >/=18 años
6. Peso corporal >/=45 kg
7. Estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este de los EE. UU. (ECOG) de 0 o 1 en la última visita de selección (anexo F)
8. Debe ser capaz de otorgar el consentimiento informado por escrito |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of secondary MDS associated with prior chemotherapy, extensive radiation therapy (>25% of bone marrow reserve), and or/other significant chemical or radiation exposure
2. Previous diagnosis of IPSS-R high risk or very high risk MDS
3. Planned myeloablative or craniospinal radiation during the study
4. Prior bone marrow or stem cell transplantation (SCT)
5. Significant myelofibrosis (>2+ fibrosis)
6. MDS associated with 5q(del) cytogenetic abnormality
7. Screen erythropoietin level >400 mIU/mL
8. Alanine aminotransferase (ALT) AND aspartate aminotransferase (AST) >3 × upper limit of normal (ULN), and total bilirubin (Tbili) > 1.5 × ULN
9. Azacitidine, decitabine, thalidomide, lenalidomide, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), or luspatercept, or any investigational drugs within 8-weeks prior to Day 1 Treatment or plans to use any of these medications during the course of clinical trial participation
10. Anticipated use of dapsone at any dose amount or chronic use of acetaminophen or paracetamol > 2.0 g/day during the study
11. Clinically significant anemia due to non-MDS etiologies such as iron deficiency, vitamin B12 or folate deficiency, autoimmune or hereditary hemolysis or anemia or hemorrhage or hereditary anemia such as sickle cell anemia or thalassemia
12. Active infection(s) requiring antibiotic therapy
13. Cockroft-Gault calculated creatinine clearance <30 mL/min
14. Thromboembolic event (deep vein thrombosis (DVT)), pulmonary embolism, myocardial infarction, stroke, transient ischemic attack (TIA) within previous 6 months
15. Current condition requiring anticoagulants
16. Significant heart disease, including New York Heart Association (NYHA) Class III or IV congestive heart failure, uncontrolled hypertension or hypotension, or significant valvular or endocardial disease that would put the patient at risk for thromboembolism
17. Clinically significant or uncontrolled ongoing inflammatory/autoimmune disease (e.g., rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, celiac disease, etc.)
18. History of significant liver disease or active liver disease
19. Major surgery planned during the treatment period
20. Known, active or chronic gastrointestinal bleeding
21. Known human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B or hepatitis C infection
22. Clinically significant or uncontrolled medical condition that would affect the patient's ability to participate in the study or confound the study's efficacy or safety results
23. History of leukemia or other active malignancy except localized and non-metastatic squamous or basal cell carcinoma of the skin, or cervical intraepithelial neoplasm; patients with a history of cured malignancy with no evidence of malignancy for at least 5 years) are eligible
24. Previous recipients of roxadustat or another hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor (HIF-PHI) |
1. Diagnóstico de SMD secundario asociado a quimioterapia anterior, radioterapia considerable (>25 % de la reserva medular) u otro tipo de exposición significativa a químicos o a radiación
2. Diagnóstico anterior de SMD de riesgo alto o muy alto según el IPSS-R (apéndice G)
3. Previsión de radiación mielosupresora o craneoespinal durante el estudio
4. Trasplante anterior de médula ósea o de células madre (TCM)
5. Mielofibrosis significativa (fibrosis >2+)
6. SMD asociado a la anomalía citogenética 5q(del)
7. Nivel de eritropoyetina en la selección >400 mUI/ml
8. Alanina aminotransferasa (ALT) Y aspartato aminotransferasa (AST) >3 × límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total (BT) >1,5 × LSN (anexo H)
9. Tratamiento con azacitidina, decitabina, talidomida, lenalidomida, factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), luspatercept u otros fármacos en investigación en el plazo de las 8 semanas anteriores al día 1 de tratamiento o previsión de uso de estos medicamentos durante el transcurso de la participación en el ensayo clínico
10. Uso previsto de dapsona a cualquier dosis o uso crónico de paracetamol >2,0 g/día durante el estudio
11. Anemia de importancia clínica de etiología distinta al SMD, como la deficiencia de hierro, la deficiencia de vitamina B12 o deficiencia de folato, hemólisis autoinmunitaria o hereditaria, anemia, hemorragias o anemias hereditarias como la anemia drepanocítica o la talasemia
12. Infección o infecciones activas que requieran tratamiento con antibióticos
13. Aclaramiento de creatinina según la fórmula Cockroft-Gault <30 ml/min
14. Acontecimiento tromboembólico (trombosis venosa profunda [TVP]), embolia pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AIT) en el plazo de los 6 meses anteriores
15. Enfermedad actual que requiera tratamiento con anticoagulantes
16. Cardiopatía significativa, incluyendo la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA), hipertensión o hipotensión no controlada, o valvulopatía o enfermedad endocárdica que pudiera poner en riesgo de tromboembolia al paciente
17. Enfermedad autoinmunitaria/inflamatoria en curso de importancia clínica o no controlada (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, celiaquía, etc.)
18. Antecedentes de hepatopatía significativa o hepatopatía activa
19. Previsión de cirugía mayor durante el periodo de tratamiento
20. Hemorragia gastrointestinal conocida, activa o crónica
21. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C
22. Enfermedad de importancia clínica o no controlada que pudiera afectar a la capacidad del paciente para participar en el estudio o confundir los resultados de eficacia o seguridad del estudio
23. Antecedentes de leucemia u otra neoplasia maligna activa, excepto carcinoma epidermoide o basocelular localizado y no metastásico, o neoplasia intraepitelial cervical; son aptos los pacientes con antecedentes de neoplasia maligna curada sin indicios de neoplasia maligna durante un mínimo de 5 años
24. Pacientes que hayan tomado anteriormente roxadustat u otro inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF-PHI) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the proportion of patients who achieved transfusion-independence (TI) >/=56 consecutive days in the first 28 weeks of treatment |
| El criterio principal de valoración de la eficacia es la proporción de pacientes que han logrado la independencia de la transfusión (TI) >/=56 días consecutivos en las primeras 28 semanas de tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first 28 weeks of treatment |
| A las 28 semanas de tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Proportion of patients who achieved >/=50% reduction in number of RBC transfusion over any 8 weeks compared to their baseline
- Cumulative number of patient-exposure-week of TI
- Cumulative number of pRBC packs transfused
- Proportion of patients who achieved TI for >/=20 Weeks (120 Days)
- Mean change from baseline in Physical Function as measured by Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS)
- Mean change from baseline in PROMIS Fatigue score.
- Mean change from baseline in Euroqol Quality of Life Five Dimensional Five Level Health Questionnaire (EQ-5D-5L) assessment |
-Proporción de pacientes que han logrado una reducción >/=50 % en el número de transfusiones de eritrocitos a lo largo de cualquier periodo de 8 semanas en comparación con sus valores iniciales
-Número acumulado de semanas de exposición del paciente (patient-exposure-week) de TI
-Número de acumulado de bolsas de pRBC utilizadas
-Proporción de pacientes que han logrado la IP durante >/=20 semanas (120 días)
-Media de la variación con respecto al inicio en la función física según lo medido por el sistema de medición de información de resultados notificados por el paciente (PROMIS)
-Media de la variación con respecto al inicio en la puntuación de fatiga del PROMIS
-Media de la variación con respecto al inicio según el cuestionario sobre salud y calidad de vida EuroQoL de cinco dimensiones y cinco niveles (EQ-5D-5L) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary Efficacy Endpoints (all secondary and exploratory endpoints will be analyzed at both for the first 28 weeks of treatment and for the end of the 52-week study treatment period) |
| Criterios secundarios de valoración de la eficacia (todos los criterios de valoración secundarios y exploratorios se analizarán tanto en las primeras 28 semanas de tratamiento como al final del periodo de tratamiento del estudio de 52 semanas): |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of last subject |
| Última visita de último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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