| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Anemia due to Myelodysplastic Syndrome (MDS) in International Prognostic Scoring System – Revised Very Low, Low, or Intermediate Risk with <5% Blasts, and has low red blood cell transfusion burden (requires 1 to 4 packed red blood cell units per 8-week period)
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| Anemia causata da Sindrome Mielodisplastica (SMD) secondo la versione rivista del Sistema di punteggio prognostico internazionale a rischio molto basso, basso o intermedio con percentuale di blasti midollari <5% (SMD e basso carico trasfusionale di globuli rossi (fabbisogno di 1-4 trasfusioni di globuli rossi per un periodo di 8 settimane) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anemia in patients with myelodysplastic syndrome (MDS) |
Anemia in pazienti affetti da syndrome mielodisplastica (SMD)
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028533 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of roxadustat in the treatment of anemia in patients with lower risk MDS who have a low burden of RBC transfusion.
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Valutare l’efficacia di roxadustat nel trattamento dell’anemia in pazienti affetti da SMD a più basso rischio con basso carico trasfusionale di RBC.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety of roxadustat
- To evaluate the impact of roxadustat on RBC transfusion requirements
- To evaluate pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of roxadustat in MDS patients
- To evaluate effect of roxadustat on quality of life parameters |
- Valutare la sicurezza di roxadustat
- Valutare l’impatto di roxadustat sul fabbisogno trasfusionale di RBC
- Valutare la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di roxadustat in pazienti con SMD
- Valutare l’effetto di roxadustat su parametri di qualità della vita
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of primary MDS (confirmed by bone marrow aspirate and biopsy prior to treatment Day 1), classified by the IPSS-R as very low, low, or intermediate risk with <5% bone marrow blasts. There is no minimum time from diagnosis to registration/randomization except to allow for proper IPSS-R classification to be made (within 16 weeks prior to randomization) and to show transfusion dependence for patients in both portions of the study.
2. RBC transfusion requirement of either:
a. 2 to 4 pRBC over the 8-weeks prior to registration/randomization,
OR
b. 1 pRBC during the 8-weeks prior to registration/randomization:
Patients with 1 pRBC must have a documented history of requiring 1 pRBC/8-weeks in 2 consecutive periods of 8 weeks in the 16 weeks
preceding registration/randomization
(The PI and site staff will utilize their own institutional criteria for the determination of when to transfuse a patient)
c. Open-Label Lead-In patients only, the requirement to demonstrate transfusion dependence can also be met by a PI starting this particular patient on pRBC transfusion during the screening period.
3. There is no restriction on prior use of recombinant erythropoietins or analogues (erythropoiesis-stimulating agents (ESAs)), except that the patient must not have received any ESA within the 8 weeks prior to Day 1 registration/randomization. ESAs include but are not limited to any recombinant human erythropoietin and other drugs listed in Appendix I of the Protocol.
4. Hb < =10.0 g/dL during Screening period. Only 1 central laboratory value needs to meet the Hb < = 10.0 g/dL criteria
criteria. These values must be the Central Laboratory values. A third value may be obtained if necessary.
5. Age > =18 years
6. Body weight > = 45 kg
7. ECOG performance status of 0, 1 or 2 during screening
8. Must be capable of giving written informed consent. |
1. Diagnosi di SMD primaria (confermata mediante aspirato e biopsia di midollo osseo prima del Giorno 1 di trattamento), classificata in base all’IPSS-R come a rischio molto basso, basso o intermedio con percentuale di blasti midollari <5% . Non c'è un tempo minimo dalla diagnosi alla registrazione/randomizzazione se non per consentire una classificazione IPSS-R appropriata (entro le 16 settimane precedenti la randomizzazione) e per mostrare la dipendenza trasfusionale per i pazienti in entrambe le parti dello studio.
2. Fabbisogno trasfusionale di RBC pari a:
a. 2-4 trasfusioni di pRBC nell’arco delle 8 settimane precedenti la registrazione/randomizzazione, OPPURE
b. 1 trasfusione di pRBC durante le 8 settimane precedenti la registrazione/randomizzazione: I pazienti con 1 trasfusione di 1 pRBC devono presentare un’anamnesi documentata di fabbisogno di 1 trasfusione di pRBC/8 settimane in 2 periodi consecutivi di 8 settimane nelle 16 settimane precedenti la registrazione/randomizzazione
(Il PI e il personale del centro utilizzeranno i propri criteri per determinare quando trasferire un paziente)
c. Solo per pazienti Lead-In in aperto, il requisito di dimostrare una dipendenza trasfusionale può essere soddisfatto anche da un PI che decide di far iniziare questo particolare paziente con la trasfusione di pRBC durante il periodo di screening.
3. Non c’è nessuna restrizione sull’uso precedente di eritropoietine ricombinanti o analoghi (agenti stimolanti l’eritropoiesi ESA, ad eccezione dei pazienti che non devono assumere nessun ESA nelle 8 settimane precedenti la registrazione/randomizzazione del Giorno 1. Gli ESA includono, in modo non limitativo, qualsiasi eritropoietina umana ricombinante e altri farmaci elencati nell’Appendice I del protocollo
4. Hb < =10,0 g / dL durante il periodo di Screening. Solo 1 valore del laboratorio centrale deve soddisfare il criterio di Hb < = 10,0 g / dL.
5. Età > = 18 anni
6. Peso corporeo > =45 kg
7. Status della performance ECOG pari a 0, o 2 durante lo screening.
8. Capacità di fornire consenso informato scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of secondary MDS associated with prior chemotherapy, extensive radiation therapy (>25% of bone marrow reserve), and or/other significant chemical or radiation exposure
2. Previous diagnosis of IPSS-R high risk or very high risk MDS
3. Planned myeloablative or craniospinal radiation during the study
4. Prior bone marrow or stem-cell transplantation (SCT)
5. Significant myelofibrosis (>2+ fibrosis)
6. MDS associated with 5q(del) cytogenetic abnormality
7. Screen serum erythropoietin level < = 200 mIU/mL or >400 mIU/mL
8. Alanine aminotransferase (ALT) > 3 x ULN, OR aspartate aminotransferase (AST) > 3 × ULN OR TBili > 1.5 × ULN
Patients with TBili up to 2.0 x ULN may be allowed to participate if the AST and ALT are within normal limits
9. Azacitidine, decitabine, thalidomide, lenalidomide, G-CSF, or luspatercept, or any investigational drugs within 8-weeks prior to Day 1
treatment or plans to use any of these medications during the course of clinical trial participation
10. Anticipated use of dapsone at any dose amount or chronic use of acetaminophen or paracetamol >2.0 g/day during the study for more than 7 days
11. Clinically significant anemia, as determined by the investigator, due to non-MDS etiologies such as iron deficiency, vitamin B12 or folate deficiency, autoimmune or hereditary hemolysis or anemia or
hemorrhage or hereditary anemia such as sickle cell anemia or thalassemia
12. Active infection(s) requiring systemic antibiotic therapy (upon treatment with antibiotic, stable asymptomatic patients may qualify to participate.)
13. Cockroft-Gault calculated estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min
14. Thromboembolic event such as DVT, pulmonary embolism, myocardial infarction, stroke, or TIA, within previous 6 months of randomization
15. Significant heart disease, including NYHA Class III or IV congestive heart failure, uncontrolled hypertension or hypotension, or significant
valvular or endocardial disease that would put the patient at risk for thromboembolism
16. Clinically significant or uncontrolled ongoing
inflammatory/autoimmune disease (e.g., rheumatoid arthritis, Crohn's disease, celiac disease, etc.)
17. History of significant liver disease or active liver disease
18. Major surgery planned during the treatment period
19. Known, active or chronic gastrointestinal bleeding
20. Known human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B or hepatitis C infection
21. Clinically significant or uncontrolled medical condition that would affect the patient's ability to participate in the study or confound the study's efficacy or safety results
22. History of leukemia or other active malignancy except localized and non-metastatic squamous or basal cell carcinoma of the skin, or cervical intraepithelial neoplasm; patients with a history of cured malignancy with no evidence of recurrence for at least 3 years are eligible
23. Previous recipient of roxadustat or another hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor (HIF-PHI)
24. Pregnant or breastfeeding females
- Additional central laboratory samples may be collected via unscheduled visit to confirm eligibility, as deemed necessary by the investigator. Medical monitor should be informed.
-A positive Hep-C test will be confirmed via C-RNA testing; C-RNA negative patient may qualify to participate.
-Patients must meet all eligibility criteria prior to randomization; no waiver will be granted |
1. Diagnosi di SMD secondaria associata a precedente chemioterapia, radioterapia estesa (>25% della riserva di midollo osseo) e/o altra esposizione significativa ad agenti chimici o radiazioni
2. Diagnosi pregressa di SMD a rischio IPSS-R alto o molto alto
3. Radioterapia mieloablativa o craniospinale prevista nel corso dello studio
4. Precedente trapianto di midollo osseo o cellule staminali (SCT)
5. Mielofibrosi significativa (fibrosi >2+)
6. SMD associata ad anomalia citogenetica 5q(del)
7. Livello di eritropoietina sierica allo screening < = 200 mIU/mL o > 400 mIU/mL
8. Alanina aminotransferasi (ALT) > 3 x ULN, o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 x ULN O TBili >1,5 × l’ULN
Ai pazienti che presentano TBili fino a 2,0 x ULN potrà essere consentito di partecipare se AST e ALT rientrano nei limiti di norma
9. Azacitidina, decitabina, talidomide, lenalidomide, G-CSF o luspatercept, o eventuali farmaci sperimentali entro 8 settimane prima del trattamento del Giorno 1 o previsione di utilizzo di uno qualsiasi di questi farmaci durante la partecipazione alla sperimentazione clinica
10. Uso previsto di dapsone a qualsiasi quantità di dose o uso cronico di acetaminofene o paracetamolo >2,0 g/die nel corso dello studio per più di 7 giorni
11. Anemia clinicamente significativa, come determinata dallo Sperimentatore, dovuta a eziologie diverse dalla SMD, quali carenza di ferro, carenza di vitamina B12 o folati, emolisi o anemia autoimmune o ereditaria o emorragia o anemia ereditaria come anemia falciforme o talassemia
12. Infezione/i attiva/e con necessità di terapia antibiotica sistemica (in seguito a trattamento con antibiotici, i pazienti stabili asintomatici possono essere idonei a partecipare).
13. Il metodo di Cockroft-Gault ha colcolato una stima del tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) <30 ml/min
14. Evento tromboembolico TVP, embolia polmonare, infarto miocardico, ictus, TIA entro i 6 mesi precedenti di randomizzazione
15. Cardiopatia significativa, inclusa l’insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la NYHA [Associazione dei cardiologi di New York], ipertensione o ipotensione non controllata, oppure malattia valvolare o endocardica significativa che metterebbe il paziente a rischio di tromboembolia
16. Malattia infiammatoria/autoimmune in corso, clinicamente significativa o non controllata (ad es., artrite reumatoide, malattia di Crohn, celiachia, ecc.)
17. Anamnesi di malattia epatica significativa o malattia epatica in fase attiva
18. Intervento chirurgico maggiore previsto durante il periodo di trattamento
19. Sanguinamento gastrointestinale noto, attivo o cronico
20. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C
21. Condizione medica clinicamente significativa o non controllata che comprometterebbe la capacità del paziente di partecipare allo studio o confonderebbe i risultati di efficacia o sicurezza dello studio
22. Anamnesi di leucemia o altra malignità attiva, eccetto carcinoma cutaneo squamocellulare o basocellulare localizzato e non metastatico o neoplasia cervicale intraepiteliale; sono considerati idonei i pazienti con anamnesi di malignità guarita, senza alcuna evidenza di ricorrenza per almeno 3 anni
23. Precedente trattamento con roxadustat o altro inibitore della prolil idrossilasi del fattore inducibile dall’ipossia (HIF-PHI)
24. Donne incinte o che sono in fase di allattamento.
- Campioni aggiuntivi per esami del laboratorio centrale possono essere raccolti nel corso di visite non programmate per confermare l’idoneità, in base a quanto ritenuto necessario dallo sperimentatore. Il responsabile del monitoraggio medico dovrà essere informato.
- Un test per l’epatite C positivo sarà confermato mediante analisi di C-RNA; i pazienti con C-RNA negativo potranno essere idonei a partecipare.
- I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di eleggibilità |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the proportion of patients who achieved transfusion-independence (TI) .56 consecutive days in the first 28 weeks of treatment
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| L'endpoint di efficacia primario 6 rappresentato della proporzione di pazienti che hanno ottenuto 56 giorni consecutivi di indipendenza trasfusionale (TI) nelle prime 28 settimane di trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first 28 weeks of treatment |
| Prime 28 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Proportion of patients achieved TI > =56 consecutive days anytime during the study
- Proportion of patients who achieved > =50% reduction in number of RBC transfusion over any 8 weeks compared to their baseline
- Cumulative number of patient-exposure-week of TI
- Number of pRBC packs transfused compared to baseline
- Proportion of patients who achieved TI for =20 Weeks (140 Days)
- Mean change from baseline in Physical Function as measured by Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS)
- Mean change from baseline in PROMIS Fatigue score.
- Mean change from baseline in Euroqol Quality of Life Five Dimensional Five Level Health Questionnaire (EQ-5D-5L) assessment |
- Proporzione di pazienti che ha raggiunto TI > = 56 giorni consecutivi in qualsiasi momento durante lo studio
- Proporzione di pazienti che hanno ottenuto una riduzione > =50% nel numero di trasfusioni di RBC nell’arco di qualsiasi periodo di 8 settimane rispetto al basale
- Numero cumulativo di settimane-esposizione-paziente di TI
- Numero di pRBC trasfusi rispetto al basale
- Proporzione di pazienti che hanno ottenuto a20 settimane (140 giorni) di TI
- Variazione media dal basale nella funzione fisica misurata in base al Sistema informativo per la misurazione degli esiti riferiti dal paziente (PROMIS)
- Variazione media dal basale nel punteggio PROMIS della fatica
- Variazione media dal basale nella valutazione basata sul Questionario per la misurazione della quanta della vita correlate alla salute a cinque dimensioni e cinque livelli (EQ-5D-5L) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All secondary and exploratory endpoints will be analyzed at both for the first 28 weeks of treatment and for the end of the 52-week study treatment period, if appropriate. |
| Tutti gli endpoint secondari ed esplorativi saranno analizzati sia per le prime 28 settimane di trattamento e per la fine delle 52 settimane dello studio, se appropriati. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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