| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First-line treatment of metastatic NSCLC |
| Trattamento di prima linea nel NSCLC metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer (non-small cell lung cancer) |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare ORR of the combinations of epacadostat + pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + pembrolizumab + chemotherapy.
2. This study will be considered to have met its success criteria if epacadostat + pembrolizumab + chemotherapy superior to placebo + pembrolizumab + chemotiherapy in ORR |
1. Confrontare il tasso di risposta obiettiva ORR fra la combinazione epacadostat + pembrolizumab + chemioterapia rispetto alla combinazione placebo + pembrolizumab + chemioterapia.
2. Si considererà che questo studio abbia soddisfatto i suoi criteri di successo se ORR di epacadostat + pembrolizumab + chemioterapia è superiore all’ORR di placebo + pembrolizumab + chemioterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the PFS of the combinations of epacadostat + pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + pembrolizumab +
chemotherapy.
2. To compare OS of the combinations epacadostat + pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + pembrolizumab + chemotherapy
3. To evaluate DOR of the combinations of epacadostat + pembrolizumab + chemotherapy, and placebo + pembrolizumab + chemotherapy
4. To evaluate the safety and tolerability of the combinations of, epacadostat + pembrolizumab + chemotherapy, and placebo + pembrolizumab + chemotherapy |
1. Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) fra la combinazione epacadostat + pembrolizumab + chemioterapia rispetto alla combinazione placebo + pembrolizumab + chemioterapia.
2. Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) fra la combinazione epacadostat + pembrolizumab + chemioterapia rispetto alla combinazione placebo + pembrolizumab + chemioterapia.
3. Valutare la durata della risposta (DOR) della combinazione epacadostat + pembrolizumab + chemioterapia e della combinazione placebo + pembrolizumab + chemioterapia.
4. Confrontare la sicurezza e la tollerabilità delle combinazioni epacadostat + pembrolizumab + chemioterapia e placebo + pembrolizumab + chemioterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of stage IV (AJCC version 8 or current version as applicable) NSCLC.
2. Have confirmation that EGFR, ALK, or ROS1 directed therapy is not indicated as primary therapy (documentation of absence of tumor activating EGFR mutations AND absence of ALK and ROS1 gene rearrangements OR presence of a KRAS mutation).
a. If participant’s tumor is known to have a predominantly squamous histology, molecular testing for EGFR mutation and ALK and ROS1 translocations will not be required, as this is not part of current diagnostic guidelines.
3. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the local site. a. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
4. Be =18 years of age on the day of signing informed consent.
5. Have a life expectancy of at least 3 months.
6. Have an ECOG performance status of 0 or 1 within 7 days prior to the first dose of study treatment but before randomization.
7. A male participant must agree to use contraception as detailed in Appendix 2 of this protocol during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat/matching placebo and up to 180 days after last dose of chemotherapeutic agents.
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 2 of the protocol), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 2
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 2 during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat/matching placebo and up to 180 days after last dose of chemotherapeutic agents.
9. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study.
10. Have adequate organ function as indicated by the laboratory values as defined in the protocol Specimens must be collected and reviewed within 10 days prior to the start of study treatment.
11. Have provided an evaluable archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion (that was not previously irradiated) for central PD-L1 testing. Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue. |
1. Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC allo stadio IV (AJCC versione 8 o versione attuale, a seconda dei casi).
2. Avere ricevuto conferma che la terapia mirata all’EGFR, all’ALK o al ROS1 non è indicata come terapia primaria (documentazione di assenza di mutazioni EGFR che attivano il tumore E che mostrano assenza di riarrangiamento dei geni ALK e ROS1 O presenza di una mutazione di KRAS).
a. Se è noto che il tumore del partecipante ha un’istologia principalmente squamosa, non saranno necessarie analisi molecolari della mutazione EGFR e delle traslocazioni di ALK e ROS1, dato che ciò non fa parte delle attuali linee guida diagnostiche.
3. Presentare una malattia misurabile in base ai RECIST 1.1, come determinato dal centro locale.
a. Le lesioni localizzate in una zona già sottoposta a radiazioni sono considerate misurabili se ne è stata dimostrata la progressione.
4. Avere = 18 anni d’età alla data della firma del consenso informato.
5. Avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Presentare uno stato prestazionale ECOG di 0 o 1 nei 7 giorni precedenti alla prima dose del trattamento dello studio, ma prima della randomizzazione.
7. Un partecipante maschio deve acconsentire ad utilizzare metodi contraccettivi come indicato nell’Appendice 2 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab ed epacadostat/placebo corrispondente e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose degli agenti chemioterapici.
8. Un partecipante di sesso femminile è idoneo alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza (vedere Appendice 2), non stia allattando al seno e sia applicabile almeno una delle condizioni che seguono:
a. Non sia donna in età fertile (WOCBP) come definito nell’Appendice 2
b. Una WOCBP che accetti di attenersi alle linee guida di contraccezione di cui all’Appendice 2 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab ed epacadostat/placebo corrispondente e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose degli agenti chemioterapici.
9. Il partecipante (o il rappresentante legale, se pertinente) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
10. Avere una funzione organica adeguata, secondo i valori di laboratorio. Come definito dal protocollo, i campioni devono essere prelevati ed esaminati entro 10 giorni dall’inizio del trattamento dello studio.
11. Avere fornito un campione di tessuto tumorale valutato archiviato o biopsia incisionale o escissionale ottenuta ex-novo da una lesione tumorale (che non era stata precedentemente irradiata) per l’analisi centrale del PD-L1. I blocchetti di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferibili ai vetrini. Le biopsie ottenute ex-novo sono preferibili al tessuto archiviato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has known untreated central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, clinically stable, and have not required steroids for at least 14 days before first dose of study treatment
2. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required systemic steroids or current pneumonitis/interstitial lung disease
3. Has symptomatic ascites or pleural effusion. A participant who is clinically stable following treatment for these conditions is eligible
4. Has a known history of an additional malignancy, except if the participant has undergone potentially curative therapy with no evidence of that disease recurrence for 5 years since initiation of that therapy
5. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs).
6. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent)
or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment
7. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant
8. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. HIV testing is not required unless mandated by the local health authority
9. Has known history of or is positive for active Hepatitis B (HBsAgreactive) or has active Hepatitis C (HCV RNA)
10. Has a history of a gastrointestinal condition or procedure that in the opinion of the Investigator may affect oral drug absorption
11. Has a history or presence of an abnormal electrocardiogram (ECG) that, in the Investigator's opinion, is clinically meaningful. Screening QTc
interval >480 msec is excluded (corrected by Fridericia or Bazett formula)
12. Has clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug
administration, or New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure. Medically controlled arrhythmia stable on medication is
permitted
13. Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis).
14. Has an active infection requiring systemic therapy
15. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with the participant's cooperation for the requirements of the
study
16. Previously had a severe hypersensitivity reaction to treatment with a monoclonal antibody or has a known sensitivity to any component of
epacadostat, pembrolizumab, or as applicable, carboplatin, cisplatin, paclitaxel, or pemetrexed
17. WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of study treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
18. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat/matching placebo and up to 180 days after last dose of chemotherapeutic agents
19. Has received prior systemic chemotherapy or other targeted or biological antineoplastic therapy for their metastatic NSCLC
20. Has received prior treatment with pembrolizumab or any other antiPD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 agent, with epacadostat or any anti-IDO1
agent, or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137, GITR)
21. Has received radiotherapy within 14 days before the first dose of study treatment or received lung radiation therapy of >30 Gy within 6
months before the first dose of study treatment
22. Is receiving systemic steroid therapy =7 days prior to the first dose of study treatment or receiving any other form of immunosuppressive
medication.
For criteria #23,24,25,26,27 refer to protocol |
1. Presenta metastasi attive non trattate al SNC note e/o meningite carcinomatosa. I pz con metastasi al cervello già trattate in precedenza possono partecipare purché radiologicam stabili, clinicam stabili e non abbiano avuto necessità di assumere steroidi per almeno 14 gg prima della 1a dose di trattam dello stu
2. Ha anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto uso sistemico di steroidi o polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
3. Presenta ascite sintomatica o effusioni pleuriche. Un pz clinicam stabile in seguito al trattam di queste condizioni è idoneo
4. Ha anamnesi nota di tumore maligno aggiuntiva tranne nel caso in cui il pz abbia ricevuto terapia potenzialm curativa senza evidenza di ricorrenza della malattia per 5 aa dall’inizio della terapia
5. Presenta malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattam sistemico negli ultimi 2 aa (con impiego di agenti modificanti il decorso della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppress)
6. Presenta diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica (dosi sup a 10 mg al dì di equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppress nei 7 gg precedenti la 1a dose del trattam dello stu
7. Ha subito trapianto di organo solido/tessuto allogenico
8. Ha anamnesi nota di infezione da HIV. Il test per HIV non è necessario, a meno che non richiesto dall’autorità sanitaria locale
9. Ha anamnesi nota o è positivo a epatite B attiva (HBsAg reattivo) o presenta epatite C (HCV RNA) attiva
10. Ha anamnesi di condizione gastrointest o procedura che, secondo l’opinione dello speriment, può influire sull’assorbim del farmaco per via orale
11. Ha anamnesi o presenta ECG anomalo che, secondo lo speriment, è clinicam significativo. L’intervallo QTc allo screening >480 msec (corretto mediante formula di Fridericia o Bazett) è escluso
12. Presenta cardiopatia clinicam significativa, compresi angina instabile, infarto miocardico acuto entro i 6 mesi precedenti al Giorno 1 della somministraz del farmaco dello stu oppure insuffic cardiaca congestizia di classe III o IV secondo New York Heart Association. È ammessa l’eventuale aritmia controllata dal punto di vista medico stabile tramite trattam farmacol
13. Ha anamnesi nota di tubercolosi attiva
14. Presenta infezione attiva che richiede terapia sistemica
15. Presenta disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze note che interferirebbero con la collaboraz del pz per quanto riguarda i requisiti dello stu
16. In precedenza ha avuto grave reaz di ipersensibilità al trattam con ab monoclonale o presenta sensibilità nota a qualsiasi componente di epacadostat, pembrolizumab o, a seconda dei casi, carboplatino, cisplatino, paclitaxel o pemetrexed
17. WOCBP che ha avuto un test di gravidanza sulle urine positivo entro le 72 ore precedenti la 1a dose di trattam dello stu. In caso di test sulle urine positivo o non confermato come negativo, sarà richiesto test di gravidanza sierico
18. È incinta o allatta al seno o prevede di concepire o generare figli nell’arco della durata stimata dello stu, a partire dalla visita di screening fino a 120 gg dopo l’ultima dose di pembrolizumab ed epacadostat/placebo corrispondente e fino a 180 gg dopo l’ultima dose di agenti chemioterapici
19. Ha ricevuto chemioterapia sistemica precedente o altra terapia anti-neoplastica mirata o biologica per NSCLC metastatico
20. Ha ricevuto precedente trattam con pembrolizumab o altro agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, con epacadostat o qualsiasi agente anti-IDO1 o con agente diretto contro altro recettore stimolatorio o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137, GITR)
21. Ha ricevuto radioterapia entro i 14 gg precedenti alla 1a dose di trattam dello stu o ha ricevuto radioterapia polmonare di >30 Gy entro i 6 mesi precedenti alla 1a dose di trattam dello stu
Per i criteri #22,23,24,25,26,27 fare riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Original Protocol:
• Objective Response Rate: The proportion of participants who have a confirmed CR or PR per RECIST 1.1 based on BICR.
As of Amendment 6, data for efficacy endpoints, including disease assessments based on imaging, are no longer being collected. |
Protocollo originale:
- Tasso di risposta obiettiva (ORR): la proporzione di partecipanti che hanno una CR o PR confermata secondo RECIST 1.1, in base alla BICR
Con l'emendamento 6, i dati relativi agli endpoint di efficacia, incluse le valutazioni della malattia basate sull'imaging, non vengono più raccolti. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Original Protocol:
• ORR is defined as the proportion of participants who have a confirmed complete response (CR) or partial response (PR) per RECIST 1.1 based on BICR.
As of amendment 6, the use of iRECIST is discontinued. All imaging will be performed as per local standard of care guidelines; however, the data will not be collected. |
Protocollo originale:
- ORR è definita come la proporzione di partecipanti che hanno una risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) confermata secondo i criteri RECIST 1.1, in base alla BICR.
Con l'emendamento 6, l'utilizzo di iRECIST è stato interrotto. Tutte le immagini verranno eseguite secondo le linee guida locali di standard di cura; tuttavia, i dati non saranno raccolti. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Original Protocol:
1. Progression-free Survival: The time from randomization to the first documented PD per RECIST 1.1 based on BICR or death due to any cause, whichever occurs first.
2. Overall Survival: The time from randomization to death due to any cause.
3. Duration of Response: The time from first documented evidence of CR or PR until PD per RECIST 1.1 as assessed by BICR or death due to any cause, whichever occurs first, in participants who demonstrate CR or PR.
4. Safety and tolerability
As of Amendment 06, data for efficacy endpoints, including disease assessments based on imaging, are no longer being collected and survival data is no longer being collected. |
Protocollo originale:
1. Sopravvivenza libera da progressione (PFS): il tempo che intercorre dalla randomizzazione alla prima PD documentata secondo i criteri RECIST 1.1 in base alla BICR o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
2. Sopravvivenza complessiva (OS): il tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.
3. Durata della risposta (DOR): il tempo dalla prima documentata evidenza di CR o PR fino alla PD (progressione della malattia) secondo i criteri RECIST 1.1 in base alla BICR o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo, nei partecipanti che hanno dimostrato CR o PR.
4. Sicurezza e tollerabilità
Con l'emendamento 6, i dati relativi agli endpoint di efficacia, incluse le valutazioni sulla malattia basate sull'imaging, e i dati sulla sopravvivenza non vengono più raccolti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Original protocol:
- PFS is defined as the time from randomization to the first documented progressive disease (PD) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) based on blinded independent central review (BICR) or death due to any cause, whichever occurs first.
- OS is defined as the time from randomization to death due to any cause.
- DOR defined as the time from the earliest date of qualifying response until earliest date of disease progression or death from any cause, whichever comes first, per RECIST 1.1 based on BICR.
- Number of participants experiencing AEs and number of participants discontinuing study drug due to AEs.
As of Am 6, all imaging will be performed as per local SOC; however, the data will not be collected. Survival data will not be collected. |
-PFS, def come il tempo dalla randomiz. alla 1°documentata progres. della malattia secondo i criteri RECIST basati sulla BICR o al decesso per quals causa,a seconda di quale evento si verifichi per primo
-OS, def come il tempo dalla randomiz. al decesso per qualsiasi causa
-DOR, def come l’interv di tempo dalla 1° data di risp. valida per def l’idoneità alla 1° data di progres. della malattia o alla data di decesso per qualunque causa, a seconda di quale evento si verifichi prima, secondo i criteri RECIST 1.1 in base alla BICR
-Num. di partecip. che sperimentano AEs e num. di partecip. che discontinuano il farmaco sperim a causa del verificarsi di AEs
Con l'em.6, tutte le immagini verranno eseguite come da SOC locale; tuttavia, questi i dati e i dati di sicurezza non saranno raccolti. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life Patient Reported Outcomes |
| Risultati riportati dal paziente per la Qualit¿ della Vita (QoL) |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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