| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| C3 glomerulopathy (C3G) is characterized by evidence of alternative complement activation based on C3 deposition in the glomeruli. There are two forms of the disease: dense deposit disease (DDD, formerly called membranoproliferative glomerulonephritis [MPGN] Type II) and C3 glomerulonephritis (C3GN, formerly called idiopathic MPGN). |
| La glomérulopathie C3 (C3G) se caractérise par des signes d'activation du complément basé sur le dépôt de C3 dans les glomérules. Il existe deux formes de maladie: la maladie à dépôt dense (DDD, anciennement appelée glomérulonéphrite membranoproliférative [MPGN] de Type II) et la glomérulonéphrite à C3 (C3GN, anciennement appelée MPGN idiopathique). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| C3 glomerulopathy, a group of related conditions that cause the kidneys to malfunction |
| Glomérulopathie à C3, un groupe de maladies provoquant le dysfonctionnement des reins |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077827 |
| E.1.2 | Term | C3 glomerulopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy of avacopan compared to placebo based on histologic changes in kidney biopsies taken before and during treatment. |
| L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité de l’avacopan par rapport au placebo sur la base des modifications histologiques dans les biopsies rénales réalisées avant et pendant le traitement. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study include evaluation of:
1.The safety of avacopan compared to placebo based on the incidence of adverse events, changes in clinical laboratory measurements, and vital signs;
2.Changes in laboratory parameters of renal disease including estimated glomerular filtration rate (eGFR), proteinuria, and urinary excretion of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) with avacopan compared to placebo;
3.Health-related quality-of-life changes based on Short Form-36 version 2 (SF-36 v2) and EuroQOL-5D-5L (EQ-5D-5L) with avacopan compared to placebo;
4.The pharmacokinetic profile of avacopan in patients with C3G.
Additionally, changes from baseline in markers of alternative complement pathway involvement and other markers of inflammation may be assessed in plasma/serum or urine over the course of the treatment period.
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1. La sécurité de l’avacopan par rapport au placebo, basée sur la fréquence des événements indésirables, l’évolution des mesures biologiques et les paramètres vitaux;
2. L’évolution des paramètres biologiques de la maladie rénale, notamment le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR), la protéinurie et l’excrétion urinaire de la MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), chez les patients recevant l’avacovan par rapport aux patients recevant
le placebo;
3. Changements en termes de qualité de vie liée à la santé, à l’aide des questionnaires SF-36 v2 et EQ-5D-5L, chez les patients recevant l’avacovan par
rapport aux patients recevant le placebo;
4. Le profil pharmacocinétique de l’avacovan chez les patients atteints de GC3.
De plus, l’évolution des marqueurs de l’implication de la voie alterne du complément et d’autres marqueurs de l’inflammation par rapport aux valeurs de référence pourra être évaluée dans le plasma/sérum ou l’urine pendant la phase de traitement. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Biopsy-proven C3G, either DDD or C3GN, with or without a renal transplant, and with the following observations upon renal biopsy taken within 12 weeks prior to screening or during screening:
a.≥2-levels of magnitude greater staining of C3 than any combination of IgG, IgM, IgA, kappa and lambda light chains, and C1q by immunohistochemistry, and
b.evidence of proliferative glomerulonephritis (mesangial hypercellularity of greater than 3 mesangial cells per mesangial area and/or endocapillary hypercellularity defined as an increased number of cells within glomerular capillary lumina, causing luminal narrowing) based on light microscopy, and
c.confirmation of the presence of electron dense deposits in the glomeruli on electron microscopy corresponding with the C3 immunofluorescence positivity;
2.Plasma soluble C5b-9 level >244 ng/mL, the upper limit of the reference range of the central laboratory;
3.Male or female subjects, aged at least 18 years; where approved, adolescents (12-17 year old) may be enrolled; female subjects of childbearing potential (i.e., those who have experienced menarche and who is not permanently sterile or postmenopausal, defined as at least 12 consecutive months with no menses without an alternative medical cause) may participate if adequate contraception is used during, and for at least the three months after study completion; Male subjects with partners of childbearing potential may participate in the study if they had a vasectomy at least 6 months prior to randomization or if adequate contraception is used during, and for at least the 3 months after study completion; Adequate contraception is defined as resulting in a failure rate of less than 1% per year (combined estrogen and progestogen [oral, intravaginal, or transdermal], or progestogen-only hormonal contraception (oral, injectable, or implantable), intra-uterine device, intra-uterine hormone releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, or true sexual abstinence, i.e., in line with the preferred and usual lifestyle of the subject);
4.Willing and able to give written Informed Consent and to comply with the requirements of the study protocol; written Assent and Informed Consent must be obtained from the legal guardian in accordance with regional laws or regulations for subjects 12 to 17 years of age; and
5.Judged to be otherwise fit for the study by the Investigator, based on medical history, physical examination, and clinical laboratory assessments. Subjects with clinical laboratory values that are outside of normal limits (other than those specified in the Exclusion Criteria) and/or with other abnormal clinical findings that are judged by the Investigator not to be of clinical significance, may be entered into the study.
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1. GC3 (MDD ou GNC3) confirmée par biopsie, avec ou sans greffe rénale, et présentant les observations suivantes lors de la biopsie rénale réalisée dans les 12 semaines précédant la sélection ou lors de la sélection :
a. 2 niveaux de coloration de plus des C3 que toute combinaison d’IgG, IgM, IgA, chaînes légères kappa et lambda, et C1q par immunohistochimie, et
b. Preuve d’une glomérulonéphrite proliférative (hypercellularité mésangiale de plus de 3 cellules mésangiales par tige mésangiale et/ou hypercellularité endocapillaire caractérisée par un nombre accru de cellules dans la lumière des capillaires glomérulaires, entraînant un
rétrécissement luminal) en microscopie optique, et
c. Confirmation en microscopie électronique de la présence de dépôts denses aux électrons dans les glomérules, correspondant à la positivité des C3 par immunofluorescence ;
2. Concentration plasmatique en C5b-9 soluble > 244 ng/ml, la limite supérieure de la plage de référence du laboratoire central ;
3. Patients de sexe masculin ou féminin, âgés d’au moins 18 ans ; pour les centres autorisés, des adolescents (âgés de 12 à 17 ans) peuvent être inclus ; les patientes en âge de procréer (celles qui ont atteint la ménarche et qui ne sont pas définitivement stériles ni ménopausées, la ménopause
étant définie par l’absence de règles depuis au moins 12 mois consécutifs sans autre cause médicale) peuvent participer si elles utilisent une contraception adaptée pendant l’étude, et pendant au moins trois mois après la fin de l’étude ; les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer peuvent participer à l’étude s’ils ont subi une vasectomie au moins 6 mois avant la randomisation ou s’ils utilisent une contraception adaptée pendant l’étude, et pendant au moins trois mois après la fin de l’étude ; on entend par contraception adaptée les méthodes présentant un taux d’échec inférieur à 1 % par an (contraception hormonale associant œstrogène et progestérone [par voie orale, intravaginale ou transdermique] ou progestative [par voie orale, par injection ou par implant], dispositif intra-utérin, système intra-utérin hormonal, ligature bilatérale des trompes, partenaire ayant subi une vasectomie ou véritable abstinence sexuelle [si cela est en accord avec les préférences et le mode de vie habituel du patient]) ;
4. Être disposé et en mesure de signer le formulaire de consentement et de respecter les exigences du protocole d’étude ; pour les patients âgés de 12 à 17 ans, le formulaire de consentement et le formulaire d’assentiment doivent être obtenus conformément aux législations ou règlements régionaux ; et
5. Être considéré par l’investigateur comme étant apte à participer à l’étude, sur la base des antécédents médicaux, de l’examen clinique et des analyses biologiques. Les patients dont les valeurs biologiques se trouvent en dehors des limites normales (autres que celles mentionnées dans les critères d’exclusion) et/ou présentant des résultats cliniques anormaux considérés par l’investigateur comme non cliniquement significatifs peuvent être inclus dans l’étude. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pregnant or nursing;
2.Tubulointerstitial fibrosis appears to be more than 50% based on standard assessment using trichrome staining of the renal biopsy;
3.Use of eculizumab or another anti-C5 antibody within 26 weeks prior to dosing;
4.Secondary C3 disease, e.g., infection-associated disease, or associated with another systemic or autoimmune disease; presence of a monoclonal spike on serum or urine protein electrophoresis or immunofixation assay;
5.Currently on dialysis or likely will require dialysis within 7 days after screening;
6.History or presence of any form of cancer within the 5 years prior to screening, with the exception of excised basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ such as cervical or breast carcinoma in situ that has been excised or resected completely and is without evidence of local recurrence or metastasis;
7.Positive hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), or human immunodeficiency virus (HIV) viral screening test indicative of acute or chronic infection;
8.Evidence of tuberculosis based on interferon γ release assay (IGRA), tuberculin purified protein derivative (PPD) skin test, or chest radiography done at screening or within 6 weeks prior to screening;
9.WBC count less than 3500/μL, or neutrophil count less than 1500/μL, or lymphocyte count less than 500/μL before start of dosing;
10.Evidence of hepatic disease; AST, ALT, alkaline phosphatase, or bilirubin >3 x the upper limit of normal before start of dosing;
11.Currently using a strong inducer of the CYP3A4 enzyme, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, or St. John's wort;
12.Known hypersensitivity to avacopan or inactive ingredients of the avacopan capsules (including gelatin, polyethylene glycol, or Cremophor) or inability to swallow the capsules;
13.Participated in any clinical study of an investigational product within 30 days prior to screening or within 5 half-lives after taking the last dose; and
14.History or presence of any medical condition or disease which, in the opinion of the Investigator, may place the subject at unacceptable risk for study participation.
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1. Femme enceinte ou allaitante ;
2. Fibrose tubulo-interstitielle paraissant supérieure à 50 %, sur la base d’une évaluation standard utilisant la coloration trichrome de la biopsie rénale;
3. Utilisation d’éculizumab ou d’un autre anticorps anti-C5 au cours des 26 semaines précédant l’administration ;
4. Maladie à C3 secondaire, par ex., maladie liée à une infection, ou associée à une autre maladie systémique ou autoimmune ; présence d’un pic monoclonal à l’électrophorèse des protéines sériques ou urinaires ou à l’immunofixation ;
5. Patient actuellement sous dialyse ou susceptible de nécessiter une dialyse dans les 7 jours suivant la sélection ;
6. Antécédents ou présence de toute forme de cancer au cours des 5 années précédant la sélection, à l’exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes cutanés ayant fait l’objet d’une ablation, et des cancers in situ, tels que cancer in situ du col de l’utérus ou du sein, ayant fait l’objet d’une ablation ou d’une résection totale, et ne présentant aucun signe de récidive locale ou de métastase ;
7. Test de dépistage des virus VHB, VHC ou VIH positif, indiquant une infection aiguë ou chronique ;
8. Tuberculose confirmée par un test de détection de l’interféron γ (IGRA), un test d’intradermoréaction à la tuberculine avec dérivé protéinique purifié (DPP) ou une radiographie des poumons réalisés lors de la sélection ou au cours des 6 semaines précédant la sélection ;
9. Présenter un nombre de globules blancs inférieur à 3 500/ul, un nombre de neutrophiles inférieurà 1 500/ul ou un nombre de lymphocytes inférieur à 500/ul avant le début de l’administration ;
10. Preuve d’une maladie hépatique : taux d’ASAT, ALAT, phosphatase alcaline ou bilirubine >3 fois la limite supérieure de la normale avant le début de l’administration ;
11. Utiliser actuellement un puissant inducteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), tel que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine ou herbe de la Saint-Jean ;
12. Hypersensibilité connue à l’avacopan ou aux excipients des gélules d’avacopan (notamment gélatine, polyéthylène glycol ou Cremophor) ou incapacité à avaler les gélules ;
13. Avoir participé à une étude clinique portant sur un produit expérimental au cours des 30 jours précédant la sélection ou des 5 demi-vies suivant la prise de la dernière dose ; et
14. Antécédents ou présence d’une maladie ou d’une affection médicale susceptible, selon l’investigateur, de faire courir au patient un risque inacceptable s’il participe à l’étude. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The percent change from baseline to Week 26 in the C3G Histologic Index for disease activity |
| La variation, en pourcentage, du score histologique d’activité de la GC3, entre l’inclusion et la Semaine 26 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include:
1.The proportion of subjects who have a histologic response, defined as a decrease (improvement) in the C3G Histologic Index for activity of at least 35% from baseline to Week 26 (see Section 8.7 for basis of selection of 35% threshold);
2.The percent change from baseline in the C3G Histologic Index for disease chronicity over the placebo-controlled 26-week treatment period;
3.The change and percent change from baseline in eGFR over the placebo-controlled 26-week treatment period;
4.The percent change from baseline in UPCR over the placebo-controlled 26-week treatment period;
5.The percent change from baseline in urinary MCP-1:creatinine ratio over the placebo-controlled 26-week treatment period;
6.Change from baseline in EQ-5D-5L (visual analogue scale and index) and SF-36 v2 (domains and component scores) over the placebo-controlled 26-week treatment period.
Safety endpoints include:
1. Subject incidence of treatment-emergent serious adverse events, adverse events, and withdrawals due to adverse events;
2. Change from baseline and shifts from baseline in all safety laboratory parameters;
3. Change from baseline in vital signs.
PK endpoints
Avacopan (and metabolite) plasma concentration results will be used to calculate trough plasma concentrations (Cmin) over the course of the clinical trial. If sufficient data are available, population PK analyses may also be performed to determine PK parameters for avacopan and significant metabolites.
The Cmax, Tmax, and AUC0-6hr will be determined for subjects 12 to 17 years old based on avacopan and metabolite plasma concentration data on Day 1.
PD endpoints
The following PD endpoints may be assessed:
1.Change and percent change from baseline in plasma biomarkers such as inflammatory chemokine and cytokine levels.
2.Change and percent change from baseline in urine biomarkers such as urinary sCD163:creatinine ratio, inflammatory chemokine and cytokine levels;
3.Change from baseline in CBC count (especially WBCs, neutrophils, and lymphocytes) and lymphocyte subset counts including B cells, T cells, and natural killer cells;
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Les autres critères d’efficacité sont :
1. La proportion de patients qui présentent une réponse histologique, caractérisée par une augmentation (amélioration) du score histologique d’activité de la GC3 d’au moins 35 % entre l’inclusion et la semaine 26 ;
2. La variation en pourcentage du score histologique de chronicité de la GC3 depuis l’inclusion, au cours de la phase de traitement de 26 semaines contrôlée contre placebo ;
3. La variation et la variation en pourcentage de l’eGFR depuis l’inclusion, au cours de la phase de traitement de 26 semaines contrôlée contre placebo;
4. La variation en pourcentage du RPCU depuis l’inclusion, au cours de la phase de traitement de 26 semaines contrôlée contre placebo ;
5. La variation en pourcentage du rapport MCP-1/créatinine urinaires depuis l’inclusion, au cours de la phase de traitement de 26 semaines contrôlée contre placebo ;
6. L’évolution des résultats aux questionnaires EQ-5D-5L (échelle visuelle analogique et indice) et SF-36 v2 (domaines et scores de composante) depuis l’inclusion, au cours de la phase de traitement de 26 semaines contrôlée contre placebo.
Analyses de sécurité
Les critères d’évaluation de la sécurité comprennent :
1. Fréquence chez les patients des événements indésirables graves apparus sous traitement, des événements indésirables et des retraits de l’étude dus aux événements indésirables ;
2. Évolution et variations par rapport aux valeurs de référence de tous les paramètres biologiques de sécurité ;
3. Évolution par rapport aux valeurs de référence des paramètres vitaux.
Analyse PK
Les concentrations plasmatiques en avacopan (et ses métabolites) seront utilisées pour calculer les concentrations plasmatiques (Cmin) au cours de l'essai clinique. Si des données suffisantes sont disponibles, des analyses de PK de la population peuvent également être effectuées pour déterminer les paramètres de PK pour l'avacopan et les métabolites significatifs.
La Cmax, le Tmax et l'AUC0-6hr seront déterminés pour les sujets de 12 à 17 ans selon les données sur la concentration plasmatique d'avacopan et de métabolites au jour 1.
Analyse PD
Les critères d’évaluation de pharmacodynamique suivants seront analysés:
1. Variation en pourcentage depuis l'inclusion en biomarqueurs plasmatiques tels que les chimiokines inflammatoires et les niveaux de cytokines;
2. Variation en pourcentage depuis l'inclusion en biomarqueurs urinaires tels que le ratio sCD163:creatinine, les chimiokines inflammatoires et les niveaux de cytokines;
3. Variation en pourcentage depuis l'inclusion en numération et formule sanguine (en particulier les globules blancs, les neutrophiles et les lymphocytes) et le nombre de sous-types de lymphocytes, y compris les cellules B, les lymphocytes T et les cellules NK;
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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