| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| C3 glomerulopathy (C3G) is characterized by evidence of alternative complement activation based on C3 deposition in the glomeruli. There are two forms of the disease: dense deposit disease (DDD, formerly called membranoproliferative glomerulonephritis [MPGN] Type II) and C3 glomerulonephritis (C3GN, formerly called idiopathic MPGN). |
| La Glomerulopatia C3 è caratterizzata dall’evidenza dell’attivazione di un complemento alternativo sulla base del deposito di C3 nei glomeruli. Esistono due forme di malattia: la malattia a depositi densi (dense deposit disease, DDD; precedentemente chiamata glomerulonefrite membranoproliferativa [GNMP] di tipo II) e la glomerulonefrite C3 (GNC3, precedentemente chiamata GNMP idiopatica). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| C3 glomerulopathy, a group of related conditions that cause the kidneys to malfunction |
| La glomerulopatia C3, un gruppo di condizioni correlate che causano malfunzionamenti dei reni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077827 |
| E.1.2 | Term | C3 glomerulopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy of avacopan compared to placebo based on histologic changes in kidney biopsies taken before and during treatment. |
| L’obiettivo primario è valutare l’efficacia di avacopan rispetto al placebo sulla base dei cambiamenti istologici nelle biopsie renali eseguite prima e durante il trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study include evaluation of:
1.The safety of avacopan compared to placebo based on the incidence of adverse events, changes in clinical laboratory measurements, and vital signs;
2.Changes in laboratory parameters of renal disease including estimated glomerular filtration rate (eGFR), proteinuria, and urinary excretion of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) with avacopan compared to placebo;
3.Health-related quality-of-life changes based on Short Form-36 version 2 (SF-36 v2) and EuroQOL-5D-5L (EQ-5D-5L) with avacopan compared to placebo;
4.The pharmacokinetic profile of avacopan in patients with C3G.
Additionally, changes from baseline in markers of alternative complement pathway involvement and other markers of inflammation may be assessed in plasma/serum or urine over the course of the treatment period.
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Gli obiettivi secondari di questo studio includono la valutazione di quanto segue:
1.la sicurezza di avacopan rispetto al placebo in base all’incidenza degli eventi avversi, ai cambiamenti delle misurazioni di laboratorio clinico e dei segni vitali;
2.cambiamenti dei parametri di laboratorio relativi alla malattia renale, tra cui la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), proteinuria e secrezione urinaria della proteina chemoattraente i monociti 1 (MCP-1) con avacopan rispetto al placebo;
3.cambiamenti della qualità della vita correlata alla salute sulla base dei questionari Short Form36 versione 2 (SF-36 v2) ed EuroQOL-5D-5L (EQ-5D-5L) con avacopan rispetto al placebo;
4.profilo farmacocinetico di avacopan in pazienti con C3G.
Inoltre, durante il periodo di trattamento, possono essere valutati i cambiamenti dal basale nei marcatori del coinvolgimento della via del complemento alternativo e altri marcatori di infiammazione nel plasma/siero o nelle urine. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| An optional genetic test is present as a sub-study of he main study. A genetic test will be performed on the blood sample of patients in order to search for gene defects that have been described in some patients with C3 glomerulopathy. One of the tests performed is a genetic test to see if the CFHR5 mutation is present in the DNA of patients. Some other genetic patterns and mutations potentially related to C3 glomerulopathy may be tested in the future in order to better understand this disease. |
| Un test genetico opzionale è presente come un sotto-studio dello studio principale. Sarà eseguita un test genetico sul campione di sangue dei pazienti al fine di ricercare i difetti genetici che sono stati descritti in alcuni pazienti con glomerulopatia C3. Uno dei test eseguiti è un test genetico per vedere se la mutazione CFHR5 è presente nel DNA dei pazienti. Alcuni altri modelli genetici e le mutazioni potenzialmente correlate alla glomerulopatia C3 possono essere testate in futuro per meglio comprendere questa malattia. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Biopsy-proven C3G, either DDD or C3GN, with or without a renal transplant, and with the following observations upon renal biopsy taken within 12 weeks prior to screening or during screening:
a.≥2-levels of magnitude greater staining of C3 than any combination of IgG, IgM, IgA, kappa and lambda light chains, and C1q by immunohistochemistry, and
b.evidence of proliferative glomerulonephritis (mesangial hypercellularity of greater than 3 mesangial cells per mesangial area and/or endocapillary hypercellularity defined as an increased number of cells within glomerular capillary lumina, causing luminal narrowing) based on light microscopy, and
c.confirmation of the presence of electron dense deposits in the glomeruli on electron microscopy corresponding with the C3 immunofluorescence positivity;
2.Plasma soluble C5b-9 level >244 ng/mL, the upper limit of the reference range of the central laboratory;
3.Male or female subjects, aged at least 18 years; where approved, adolescents (12-17 year old) may be enrolled; female subjects of childbearing potential (i.e., those who have experienced menarche and who is not permanently sterile or postmenopausal, defined as at least 12 consecutive months with no menses without an alternative medical cause) may participate if adequate contraception is used during, and for at least the three months after study completion; Male subjects with partners of childbearing potential may participate in the study if they had a vasectomy at least 6 months prior to randomization or if adequate contraception is used during, and for at least the 3 months after study completion; Adequate contraception is defined as resulting in a failure rate of less than 1% per year (combined estrogen and progestogen [oral, intravaginal, or transdermal], or progestogen-only hormonal contraception (oral, injectable, or implantable), intra-uterine device, intra-uterine hormone releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, or true sexual abstinence, i.e., in line with the preferred and usual lifestyle of the subject);
4.Willing and able to give written Informed Consent and to comply with the requirements of the study protocol; written Assent and Informed Consent must be obtained from the legal guardian in accordance with regional laws or regulations for subjects 12 to 17 years of age; and
5.Judged to be otherwise fit for the study by the Investigator, based on medical history, physical examination, and clinical laboratory assessments. Subjects with clinical laboratory values that are outside of normal limits (other than those specified in the Exclusion Criteria) and/or with other abnormal clinical findings that are judged by the Investigator not to be of clinical significance, may be entered into the study.
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1. C3G comprovata da biopsia, DDD o GNC3, con o senza trapianto renale, e con le seguenti osservazioni in seguito a biopsia renale eseguita nelle 12 settimane precedenti lo screening o durante lo screening:
a. marcatura di C3 ≥2 livelli superiore a qualsiasi combinazione di IgG, IgM, IgA, catene leggere kappa e lambda e C1q mediante immunoistochimica
b. evidenza di glomerulonefrite proliferativa (ipercellularità mesangiale di oltre 3 cellule mesangiali per area mesangiale e/o ipercellularità endocapillare definita come un aumento del numero di cellule nei lumi dei capillari glomerulari che causa un restringimento dei lumi) in base alla microscopia ottica
c. conferma della presenza di depositi elettrondensi nei glomeruli nella microscopia dell’elettrone corrispondente a positività a C3 in immunofluorescenza.
2. Livello di C5b-9 solubile nel plasma >244 ng/ml, il limite superiore dell’intervallo di riferimento del laboratorio centrale.
3. Soggetti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età; ove approvati, possono essere arruolati gli adolescenti (12-17 anni); i soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili (ovvero che hanno manifestato menarca e non permanentemente sterili o in post-menopausa, definita come almeno 12 mesi consecutivi di assenza di mestruazioni senza causa medica alternativa) possono partecipare se utilizzano metodi contraccettivi adeguati durante e per almeno tre mesi dopo il completamento dello studio; i soggetti di sesso maschile con compagne potenzialmente fertili possono partecipare allo studio se si sono sottoposti a una vasectomia almeno 6 mesi prima della randomizzazione o se utilizzano un metodo contraccettivo adeguato durante e per almeno 3 mesi dopo il completamento dello studio; il metodo contraccettivo adeguato è definito come un tasso di fallimento inferiore all’1% all’anno (contraccezione ormonale combinata estrogeno e progestinico [orale, intravaginale o transdermica] o solo progestinico [orale, iniettabile o con impianto], dispositivo intrauterino, sistema di rilascio di ormoni intrauterino, occlusione bilaterale delle tube, compagno sottoposto a vasectomia o astinenza sessuale completa, ovvero in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto).
4. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e rispettare i requisiti del protocollo dello studio; l’assenso scritto e il consenso informato devono essere ottenuti dal tutore legale in conformità alle normative o alle leggi regionali per i soggetti di età compresa
tra 12 e 17 anni.
5. Essere giudicati, secondo lo sperimentatore, adatti allo studio, sulla base dell’anamnesi medica, dell’esame obiettivo e delle valutazioni cliniche di laboratorio. Possono accedere allo studio i soggetti con valori clinici di laboratorio al di fuori dei limiti della norma (diversi da quelli specificati nei criteri di esclusione) e/o con altri risultati clinici anomali che, secondo lo sperimentatore, non presentano una significatività clinica. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pregnant or nursing;
2.Tubulointerstitial fibrosis appears to be more than 50% based on standard assessment using trichrome staining of the renal biopsy;
3.Use of eculizumab or another anti-C5 antibody within 26 weeks prior to dosing;
4.Secondary C3 disease, e.g., infection-associated disease, or associated with another systemic or autoimmune disease; presence of a monoclonal spike on serum or urine protein electrophoresis or immunofixation assay;
5.Currently on dialysis or likely will require dialysis within 7 days after screening;
6.History or presence of any form of cancer within the 5 years prior to screening, with the exception of excised basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ such as cervical or breast carcinoma in situ that has been excised or resected completely and is without evidence of local recurrence or metastasis;
7.Positive hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), or human immunodeficiency virus (HIV) viral screening test indicative of acute or chronic infection;
8.Evidence of tuberculosis based on interferon γ release assay (IGRA), tuberculin purified protein derivative (PPD) skin test, or chest radiography done at screening or within 6 weeks prior to screening;
9.WBC count less than 3500/μL, or neutrophil count less than 1500/μL, or lymphocyte count less than 500/μL before start of dosing;
10.Evidence of hepatic disease; AST, ALT, alkaline phosphatase, or bilirubin >3 x the upper limit of normal before start of dosing;
11.Currently using a strong inducer of the CYP3A4 enzyme, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, or St. John's wort;
12.Known hypersensitivity to avacopan or inactive ingredients of the avacopan capsules (including gelatin, polyethylene glycol, or Cremophor) or inability to swallow the capsules;
13.Participated in any clinical study of an investigational product within 30 days prior to screening or within 5 half-lives after taking the last dose; and
14.History or presence of any medical condition or disease which, in the opinion of the Investigator, may place the subject at unacceptable risk for study participation.
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1. C3G comprovata da biopsia, DDD o GNC3, con o senza trapianto renale, e con le seguenti osservazioni in seguito a biopsia renale eseguita nelle 12 settimane precedenti lo screening o durante lo screening:
a. marcatura di C3 ≥2 livelli superiore a qualsiasi combinazione di IgG, IgM, IgA, catene leggere kappa e lambda e C1q mediante immunoistochimica
b. evidenza di glomerulonefrite proliferativa (ipercellularità mesangiale di oltre 3 cellule mesangiali per area mesangiale e/o ipercellularità endocapillare definita come un aumento del numero di cellule nei lumi dei capillari glomerulari che causa un restringimento dei lumi) in base alla microscopia ottica
c. conferma della presenza di depositi elettrondensi nei glomeruli nella microscopia dell’elettrone corrispondente a positività a C3 in immunofluorescenza.
2. Livello di C5b-9 solubile nel plasma >244 ng/ml, il limite superiore dell’intervallo di riferimento del laboratorio centrale.
3. Soggetti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età; ove approvati, possono essere arruolati gli adolescenti (12-17 anni); i soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili (ovvero che hanno manifestato menarca e non permanentemente sterili o in post-menopausa, definita come almeno 12 mesi consecutivi di assenza di mestruazioni senza causa medica alternativa) possono partecipare se utilizzano metodi contraccettivi adeguati durante e per almeno tre mesi dopo il completamento dello studio; i soggetti di sesso maschile con compagne potenzialmente fertili possono partecipare allo studio se si sono sottoposti a una vasectomia almeno 6 mesi prima della randomizzazione o se utilizzano un metodo contraccettivo adeguato durante e per almeno 3 mesi dopo il completamento dello studio; il metodo contraccettivo adeguato è definito come un tasso di fallimento inferiore all’1%
all’anno (contraccezione ormonale combinata estrogeno e progestinico [orale, intravaginale o transdermica] o solo progestinico [orale, iniettabile o con impianto], dispositivo intrauterino, sistema di rilascio di ormoni intrauterino, occlusione bilaterale delle tube, compagno sottoposto a vasectomia o astinenza sessuale completa, ovvero in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto).
4. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e rispettare i requisiti del protocollo dello studio; l’assenso scritto e il consenso informato devono essere ottenuti dal tutore legale in conformità alle normative o alle leggi regionali per i soggetti di età compresa
tra 12 e 17 anni.
5. Essere giudicati, secondo lo sperimentatore, adatti allo studio, sulla base dell’anamnesi medica, dell’esame obiettivo e delle valutazioni cliniche di laboratorio. Possono accedere allo studio i soggetti con valori clinici di laboratorio al di fuori dei limiti della norma (diversi da quelli specificati nei criteri di esclusione) e/o con altri risultati clinici anomali che, secondo lo sperimentatore, non presentano una significatività clinica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The percent change from baseline to Week 26 in the C3G Histologic Index for disease activity |
| Il cambiamento percentuale dal basale alla Settimana 26 nell’indice istologico C3G per l’attività della malattia. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include:
1.The proportion of subjects who have a histologic response, defined as a decrease (improvement) in the C3G Histologic Index for activity of at least 35% from baseline to Week 26 (see Section 8.7 for basis of selection of 35% threshold);
2.The percent change from baseline in the C3G Histologic Index for disease chronicity over the placebo-controlled 26-week treatment period;
3.The change and percent change from baseline in eGFR over the placebo-controlled 26-week treatment period;
4.The percent change from baseline in UPCR over the placebo-controlled 26-week treatment period;
5.The percent change from baseline in urinary MCP-1:creatinine ratio over the placebo-controlled 26-week treatment period;
6.Change from baseline in EQ-5D-5L (visual analogue scale and index) and SF-36 v2 (domains and component scores) over the placebo-controlled 26-week treatment period.
Safety endpoints include:
1. Subject incidence of treatment-emergent serious adverse events, adverse events, and withdrawals due to adverse events;
2. Change from baseline and shifts from baseline in all safety laboratory parameters;
3. Change from baseline in vital signs.
PK endpoints
Avacopan (and metabolite) plasma concentration results will be used to calculate trough plasma concentrations (Cmin) over the course of the clinical trial. If sufficient data are available, population PK analyses may also be performed to determine PK parameters for avacopan and significant metabolites.
The Cmax, Tmax, and AUC0-6hr will be determined for subjects 12 to 17 years old based on avacopan and metabolite plasma concentration data on Day 1.
PD endpoints
The following PD endpoints may be assessed:
1.Change and percent change from baseline in plasma biomarkers such as inflammatory chemokine and cytokine levels.
2.Change and percent change from baseline in urine biomarkers such as urinary sCD163:creatinine ratio, inflammatory chemokine and cytokine levels;
3.Change from baseline in CBC count (especially WBCs, neutrophils, and lymphocytes) and lymphocyte subset counts including B cells, T cells, and natural killer cells; |
Altri endpoint secondari di efficacia includono:
1. La percentuale di soggetti che ottiene risposta istologica, definita come una riduzione (miglioramento) nell’indice istologico C3G per l’attività di almeno il 35% dal basale alla Settimana 26.
2. Il cambiamento percentuale dal basale nell’indice istologico C3G per la cronicità della malattia nel periodo di trattamento controllato con placebo di 26 settimane.
3. Il cambiamento e il cambiamento percentuale dal basale nell’eGFR nel periodo di trattamento controllato con placebo di 26 settimane.
4. Il cambiamento percentuale dal basale nell’UPCR nel periodo di trattamento controllato con placebo di 26 settimane.
5. Il cambiamento percentuale dal basale nel rapporto MCP-1 urinario:creatinina nel periodo di trattamento controllato con placebo di 26 settimane.
6. Il cambiamento dal basale nei questionari EQ-5D-5L (scala analogica visiva e indice) e SF-36 v2 (punteggi di domini e componenti) nel periodo di trattamento controllato con placebo di 26 settimane.
Gli endpoint di sicurezza includono:
1. Incidenza sui soggetti degli eventi avversi seri emergenti dal trattamento, degli eventi avversi e
dei ritiri dallo studio dovuti agli eventi avversi
2. Variazione rispetto al basale e spostamenti rispetto al basale in tutti i parametri di laboratorio di
sicurezza
3. Variazione dei segni vitali rispetto al basale.
Endpoint di PK
I risultati della concentrazione plasmatica di Avacopan (e metabolita) saranno utilizzati per calcolare le concentrazioni plasmatiche (Cmin) nel corso della sperimentazione clinica. Se sono disponibili dati sufficienti, possono essere eseguite anche le analisi di PK di popolazione per determinare i parametri di PK per avacopan e i metaboliti significativi.
Il Cmax, Tmax e AUC0-6hr verranno determinati per soggetti da 12 a 17 anni basati sui dati del giorno 1 di concentrazione plasmatica di avacopan e metabolita.
Endpoint di PD
È possibile valutare i seguenti endpoint di PD:
1. Cambiamento e percentuale di cambiamento rispetto alla linea di base nei biomarcatori di plasma quali i livelli di chemochine e citochine infiammatorie.
2. Cambiamento e percentuale di cambiamento rispetto alla linea di base nei biomarcatori di urina come il rapporto urinario sCD163:creatinina, i livelli di chemochine e citochine infiammatorie;
3. Cambiamento dalla linea di base nel conteggio CBC (in particolare WBCs, neutrofili e linfociti) e conteggio dei linfociti inclusi cellule B, cellule T e cellule killer naturali; |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita all'ultimo paziente (Last Patient Last Visit) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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