| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of primary or secondary refractory neuroblastoma |
| Tratamiento de neuroblastoma refractario primario o secundario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of primary or secondary refractory neuroblastoma |
| Tratamiento de neuroblastoma refractario primario o secundario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066595 |
| E.1.2 | Term | Neuroblastoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of intravenous hu3F8 + GM-CSF |
| Evaluar la eficacia de la administración intravenosa de hu3F8 + GM-CSF |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1- To evaluate the safety of intravenous hu3F8 + GM-CSF
2- To evaluate duration of response (DoR) from the start of hu3F8 + GM-CSF
3- To evaluate progression free survival (PFS) of hu3F8 + GM-CSF
4- To evaluate overall survival (OS) at 2 years following hu3F8 + GM-CSF
5- To evaluate the pharmacokinetics (PK) of hu3F8 and investigate the formation of human anti-human antibodies (HAHAs) |
1- Evaluar la seguridad de la administración intravenosa de hu3F8 + GMCSF
2- Evaluar la duración de la respuesta (DoR) desde el inicio del tratamiento hu3F8 + GM-CSF
3- Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) del tratamiento hu3F8 + GM-CSF
4- Evaluar la supervivencia global (SG) a 2 años tras el tratamiento hu3F8 + GM-CSF
5- Evaluar la farmacocinética (PK) de hu3F8 e investigar la formación de anticuerpos anti-humanos humanos (HAHAs) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1 - Diagnosis of neuroblastoma as defined per International Neuroblastoma Response Criteria as
a) histopathology of tumor biopsy, or
b) bone marrow aspirate or biopsy indicative of neuroblastoma or
c) MIBG-avid lesion(s) plus high blood or urine catecholamine metabolite levels. Patients with MIBG-non-avid tumor lesions must be positive on FDG-PET
2 - High-risk neuroblastoma with either primary refractory or secondary refractory osteomedullary disease (persistent NB at osteomedullary sites after prior treatment)
3 - Life expectancy ≥ 6 months
4 - Patients must be older than 1 year of age
5 - Acceptable hematological status, (hematological support is allowed if administered at least 2 weeks before first administration of hu3F8), defined as:
a. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L)
b. While blood cell count ≥1000/µL
c. Absolute neutrophil count ≥500/µL
d. Platelet count ≥25,000/µL
6 -Acceptable liver function defined as:
a. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 5 times upper limit of normal (ULN)
b. Bilirubin ≤ 1.5 x ULN
7 - Acceptable kidney function defined as:
a. eGFR >60 mL/min/1.73 m2 calculated by the 2009 revised Bedside Schwartz Equation
8 - Written informed consent from legal guardian(s) and/or child in accordance with local regulations. Children must provide assent as required by local regulations |
1 - Diagnóstico de neuroblastoma según se define en los Criterios Internacionales de Respuesta del Neuroblastoma:
a) histopatología de biopsia tumoral, o
b) aspirado o biopsia de médula ósea indicativa de neuroblastoma o
c) lesión(es) ávida(s) de MIBG con altos niveles de metabolitos de catecolaminas en sangre u orina. Los pacientes con lesiones tumorales MIBG no-ávidas, deben ser positivos en FDG-PET
2 - Neuroblastoma de alto riesgo con enfermedad osteomedular refractaria primaria o secundaria (NB persistente en zonas osteomedulares tras tratamiento previo)
3 - Esperanza de vida ≥ 6 meses
4 - Los pacientes deben ser mayores de 1 año de edad
5 - Estado hematológico aceptable, (se admite soporte hematológico si se administra al menos 2 semanas antes de la primera administración de hu3F8), definido como:
a. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/l)
b. Recuento de glóbulos blancos ≥1000/μL
c. Recuento absoluto de neutrófilos ≥500/μL
d. Recuento de plaquetas ≥25.000/μL
6 - Función hepática aceptable definida como:
a. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 veces el límite superior de normalidad (LSN)
b. Bilirrubina ≤1,5xLSN
7 - Función renal aceptable definida como:
a. eGFR>60 mL/min/1,73 m2 calculado por la Ecuación de Bedside Schwartz revisada de 2009
8 - Consentimiento informado por escrito por el(los) tutor(es) legal(es) y/o el niño de acuerdo con las normativas locales. Los niños deben dar su consentimiento según lo exigido por las normativas locales |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Chemotherapy or immunotherapy within 3 weeks prior to start of hu3F8
2. Evidence of neuroblastoma outside osteomedullary sites (any neuroblastoma outside osteomedullary sites must have been removed prior to trial entry)
3. Existing major organ dysfunction > Grade 2, with the exception of hearing loss and hematologic status,kidney and liver function
4. Active life-threatening infection
5. Pregnancy or a woman who is breast-feeding (women of child-bearing potential must have a negative pregnancy test at screening). A woman of child-bearing potential is excluded if she does not agree to use adequate contraception for a period of 40 days after the last hu3F8 dose: intrauterine devices or hormonal contraception (oral contraceptive pills, implants, transdermal patches, vaginal rings or long-acting injections). In certain cases, it is accepted to use double barrier methods (a condom combined with a diaphragm). A sterilized or infertile woman is exempt from the requirement to use contraception after hu3F8 treatment: she must have undergone surgical sterilization (hysterectomy, or bilateral ovariectomy).
6. Inability to comply with protocol requirements, including PK studies, as determined by the investigator
7. History of allergy or known hypersensitivity to GM-CSF, yeast-derived products, or any component of the product |
1. Quimioterapia o inmunoterapia en las 3 semanas previas al inicio del tratamiento con hu3F8
2. Evidencia de neuroblastoma fuera de zonas osteomedulares (cualquier neuroblastoma fuera de las zonas osteomedulares debe haber sido eliminado antes del entrar en el ensayo)
3. Presencia de disfunción en un órgano principal > Grado 2, con excepción de la pérdida de audición, estado hematológico, y función renal y hepática
4. Infección activa potencialmente mortal.
5. Embarazo o mujer que está lactando (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa durante la selección). Se excluyen las mujeres en edad fértil que no consiente en usar un método anticonceptivo adecuado hasta 40 días después de la última dosis de hu3F8: dispositivos intrauterinos o anticonceptivos hormonales (píldoras anticonceptivas orales, implantes, parches transdérmicos, anillos vaginales o inyecciones de acción prolongada). En ciertos casos, se acepta el uso de métodos de doble barrera (un condón combinado con un diafragma). Una mujer esterilizada o infértil está exenta del uso un método anticonceptivo tras el tratamiento con hu3F8: debe haber sido sometidas a esterilización quirúrgica (histerectomía o la ovariectomía bilateral).
6. Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo, incluidos los estudios de PK, según lo determinado por el investigador.
7. Historia clínica de alergia o hipersensibilidad conocida a GM-CSF, productos derivados de levadura, o cualquier componente del medicamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall objective response rate (ORR) during the hu3F8 treatment period that will be centrally assessed according to the International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) modified with 123I-MIBG criteria and following the use of 18F FDG-PET for MIBG non-avid lesions |
| Tasa de respuesta global (TRG) durante el tratamiento con hu3F8 que se evaluará de forma centralizada según los Criterios Internacionales de Respuesta del Neuroblastoma (INRC) modificados con los criterios 123I-MIBG y seguido del uso de 18F FDG-PET para lesiones no-ávidas a MIBG |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During and up to 101 weeks following the first hu3F8 treatment |
| Durante y hasta 101 semanas después del primer tratamiento con hu3F8 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - Safety will be evaluated by the incidence of adverse events (AE) and serious adverse events (SAEs) graded according to CTCAE, version 4.0.
2 - DoR, defined as the length of time from patient response to disease progression as assessed by periodic scans (CT/MRI and 123I-MIBG) and bone marrow histology for up to 24 months from the start of hu3F8 + GM-CSF, using the INRC response criteria.
3 - PFS, defined as the interval from the date of first dose of hu3F8 until the date of disease progression as determined by objective histological or radiographic disease assessments, or death due to any cause if occurring sooner than progression.
4 - OS, defined as the interval from the date of first dose of hu3F8 until the date of death due to any cause.
5 - Assessment of the pharmacokinetic profile of hu3F8.
6 - Assessment of HAHA formation.
7 - Intravenous opioid use during cycle 1 defined as total usage of i.v. morphine (or equivalent opioid) administered 2 hours prior to infusion until 4 hours after end of infusion.
8 - Number of hospitalization days related to hu3F8 infusion during cycle 1, defined as number of overnight stays. Hospitalizations required solely for protocol-specified assessments (e.g. PK sampling) are excluded |
1 - La seguridad será evaluada por la incidencia de acontecimientos adversos (AA) y acontecimiento adverso grave (AAG) clasificados según los CTCAE, versión 4.0.
2 - DoR, definida como el intervalo de tiempo desde respuesta del paciente hasta progresión de la enfermedad según determinación mediante las evaluaciones periódicas mediante escáner (TC/IRM y 123I-MIBG) y la histología de médula ósea hasta los 24 meses desde el inicio del tratamiento con hu3F8 + GM-CSF, empleando los criterios de respuesta de INRC.
3 - SLP, definida como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera dosis de hu3F8 hasta la fecha de la progresión de la enfermedad determinada por evaluaciones objetivas de la enfermedad histológicas o radiográficas , o hasta la fecha de la muerte por cualquier causa si ocurriera antes de la evolución.
4 - SG, definida como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera dosis de hu3F8 hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
5 - Evaluación del perfil farmacocinético de hu3F8.
6 - Evaluación de la formación de HAHA
7 - Uso intravenoso de opiáceos durante el ciclo 1 definido como uso total de morfina intravenosa (u opiáceo equivalente) administrada 2 horas antes de la infusión hasta 4 horas después del final de la infusión.
8 - Número de días de hospitalización relacionado con la infusión de hu3F8 durante el ciclo 1, definido como noches de ingreso. Se excluyen las hospitalizaciones debidas únicamente a evaluaciones especificas del protocolo (por ejemplo, obtención de muestras de PK) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During and up to 101 weeks following the first hu3F8 treatment |
| Durante y hasta 101 semanas después del primer tratamiento con hu3F8 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Denmark |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of trial is defined as last patient last visit in the long term follow-up |
| La Fin del Ensayo se define como la última visita del ultimo paciente en el seguimiento a largo plazo |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
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