| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of high-risk neuroblastoma patients with primary refractory disease or incomplete response to salvage treatment in bone and/or bone marrow |
| Trattamento di pazienti affetti da neuroblastoma ad alto rischio con malattia refrattaria primaria oppure con risposta incompleta al trattamento di salvataggio a livello osseo e/o midollare. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of high-risk neuroblastoma patients with primary refractory disease or incomplete response to salvage treatment in bone and/or bone marrow |
| Trattamento di pazienti affetti da neuroblastoma ad alto rischio con malattia refrattaria primaria oppure con risposta incompleta al trattamento di salvataggio a livello osseo e/o midollare. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066595 |
| E.1.2 | Term | Neuroblastoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To evaluate the centrally assessed objective response rate (ORR) to naxitamab + GM-CSF |
| 1. Valutare il tasso di risposta oggettiva (Objective Response Rate,ORR) a naxitamab + GM-CSF determinato dal servizio di valutazione centrale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the safety of naxitamab + GM-CSF
2. To evaluate Duration of Response (DoR) to naxitamab + GM-CSF
3. To evaluate the complete response (CR) rate with naxitamab + GM-CSF
4. To evaluate the investigator assessed objective response rate to naxitamab + GM-CSF
5. To evaluate the pharmacokinetics (PK) of naxitamab
6. To investigate the formation of Anti-Drug antibodies (ADAs)
7. To evaluate the safety of naxitamab + GM-CSF in patients with positive ADA at trial entry
8. To evaluate quality of life (QoL)
Secondary objectives in long-term follow-up:
1. To evaluate Progression-Free Survival (PFS) with naxitamab + GM-CSF
2. To evaluate overall survival (OS) with naxitamab + GM-CSF |
1. Valutare la sicurezza di naxitamab + GM-CSF
2. Valutare la durata della risposta (Duration of Response, DoR) a naxitamab + GM-CSF
3. Valutare il tasso di risposta completa (Complete Response, CR) con naxitamab + GM-CSF
4. Valutare il tasso di risposta oggettiva ORR a naxitamab + GM-CSF determinato dagli sperimentatori
5. Valutare la farmacocinetica (pharmacokinetics,PK) di naxitamab
6. Studiare la formazione degli anticorpi ADA
7. Valutare la sicurezza di naxitamab + GM-CSF in pazienti positivi per ADA al momento dell’ingresso nello studio
8. Valutare la qualità di vita (Quality of Life, QoL)
Obiettivi secondari del follow-up a lungo termine:
1. Valutare la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) con naxitamab + GM-CSF
2. Valutare la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) con naxitamab + GM-CSF |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documented diagnosis of neuroblastoma (NB) as defined per INRC as
a. histopathology of tumor biopsy, or
b. Bone marrow (BM) aspirate or biopsy indicative of NB by histology, plus high blood or urine catecholamine metabolite levels or Myelocytomatosis Viral-Related Oncogene, Neuroblastoma derived (MYCN) amplification, or
c. MIBG-avid lesion(s)
2. High-risk NB patients with either primary refractory disease or incomplete response to salvage treatment (in both cases including SD, MR and PR) evaluable in bone and/or BM as defined in section 6.7 If disease is only present in bone the patient must have evaluable disease outside the radiation areas for being eligible in the trial, please see section 7.2.1. If disease is only present in the BM the involvement must be >5%.
3. Life expectancy =6 months
4. Age =12 months
5. Acceptable hematological status at screening, (hematological support is allowed if administered =1 week before first screening procedure), defined as:
a. Hemoglobin =8 g/dL (5.0 mmol/L)
b. White blood cell count =1000/µL (1.0e9/L)
c. Absolute neutrophil count (ANC) =500/µL (0.5e9/L)
d. Platelet count =25,000/µL (25e9/L)
6. Acceptable liver function defined as:
a. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =5 times upper limit of normal (ULN)
b. Bilirubin =1.5 x ULN
7. Acceptable kidney function defined as:
a. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) >60 mL/min/1.73 m2 calculated by the 2009 revised Bedside Schwartz Equation
8. Written informed consent from legal guardian(s) and/or patient in accordance with local regulations. Children must provide assent as required by local regulations.
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1. Diagnosi documentata di neuroblastoma, definito in accordo ai criteri INRC sulla base di
a. riscontri patologici da biopsia tumorale, oppure
b. agoaspirato midollare o biopsia osteomidollare con riscontri istologici indicativi di neuroblastoma, in aggiunta a livelli ematici o urinari elevati di metaboliti delle catecolamine oppure amplificazione dell’oncogene MYCN (Myelocytomatosis Viral-Related Oncogene, Neuroblastoma derived) oppure
c. lesione/i MIBG-avida/e
2. I pazienti affetti da neuroblastoma ad alto rischio con malattia refrattaria primaria oppure risposta incompleta al trattamento di salvataggio (inclusi, in entrambi i casi, SD, MR e PR) valutabili a livello osseo e/o midollare secondo quanto riportato alla sezione 6.7. Qualora la malattia sia presente solo a livello osseo, saranno eleggibili a essere arruolati nello studio i pazienti che presentano malattia valutabile al di fuori delle aree sottoposte a radiazione, si rimanda alla consultazione della sezione 7.2.1. Qualora la malattia fosse presente solo a livello midollare, l’interessamento deve essere >5%.
3. Aspettativa di vita =6 mesi
4. Età =12 mesi
5. Stato ematologico accettabile allo screening (è permesso supporto ematologico purché somministrato =1 settimana prima della prima procedura di screening), definito sulla base dei seguenti parametri:
a. Emoglobina =8 g/dL (5,0 mmol/L)
b. Livelli di globuli bianchi =1000/µL (1.0e9/L)
c. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =500/µL (0.5e9/L)
d. Livelli di piastrine =25.000/µL (25e9/L)
6. Funzionalità epatica accettabile, definita sulla base dei seguenti parametri:
a. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =5 volte il limite superiore della norma (ULN)
b. Bilirubina =1,5 x ULN
7. Funzionalità renale accettabile definita come segue:
a. Tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) >60 mL/min/1.73 m2 sulla base della formula 2009 revised Bedside Schwartz Equation (Appendice 2)
8. Consenso informato scritto rilasciato dal/i tutore/i legale/i e/o pazienti in accordo ai regolamenti locali. I bambini devono rilasciare il proprio assenso in accordo a quanto richiesto dalla normativa locale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any systemic anti-cancer therapy, including chemotherapy or immunotherapy, within 3 weeks of 1st dose of GM-CSF
2. Evaluable NB outside bone and BM defined as follows:
• MIBG-avid tumor: Definite MIBG uptake in tumor tissues outside bone and BM
• MIBG nonavid tumor: Definite uptake in tumor tissues outside bone and BM on FDG-PET
3. Actively Progressive Disease at trial entry according to Park criteria (Park et al. 2017) (see section 6.7)
4. Existing major organ dysfunction CTCAE >Grade 2, with the exception of hearing loss, hematological status, kidney and liver function.
5. Active life-threatening infection
6. Prior treatment with naxitamab
7. Karnofsky/Lansky score <50%
8. Pregnancy or a woman who is breast-feeding (women of child-bearing potential must have a negative pregnancy test at screening). A woman of child-bearing potential is excluded if she does not agree to use highly effective contraception for a period of 40 days after the last naxitamab infusion section 9.2.5 in protocol. A sterilized or infertile woman is exempt from the requirement to use contraception after hu3F8 treatment: she must have undergone surgical sterilization (hysterectomy, or bilateral ovariectomy)
9. Inability to comply with protocol requirements, including PK studies, as determined by the investigator
10. History of allergy or known hypersensitivity to GM-CSF, yeast-derived products, or any component of the GM-CSF or naxitamab
11. History of anaphylactic reactions CTCAE grade 4 related to prior GD2 antibody therapy
12. NB in central nervous system (CNS) within 6 months of 1st dose of GM-CSF
13. Prior treatment with omburtamab (mu8H9) within 6 months of 1st dose of GM-CSF
14. Patients who have had allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-SCT) or donor-lymphocyte-infusion (DLI). DLI or buffy coat infusion is defined as any kind of active allogenic lymphocyte suspension
a. within 6 months of 1st dose of GM-CSF or
b. with a lymphocyte count < 0.2 x109/L
15. Patients who received Hematopoietic Progenitor Cell (HPC) boost or “top-up” of allogenic stem cells (lymphocyte-depleted) within 2 months of 1st dose GM-CSF.
16. Any clinically meaningful abnormal finding in physical examination, vital signs, ECG, hematology, clinical chemistry, or urinalysis prior to inclusion into the trial, which in the opinion of the investigator, may put the subject at risk because of his/her participation in the study
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1. Qualsiasi terapia antineoplastica sistemica, comprese chemioterapia o immunoterapia, nelle 3 settimane precedenti la prima dose di GM-CSF
2. Neuroblastoma valutabile in siti diversi da ossa e midollo osseo, definito come segue:
• Tumore MIBG-avido: Captazione inequivocabile di MIBG nei tessuti tumorali al di fuori dei siti ossei e midollari
• Tumore non MIBG-avido: Captazione inequivocabile di FDG nei tessuti tumorali al di fuori dei siti ossei e midollari alla scansione FDG-PET
3. Malattia in progressione attiva al momento dell’ingresso nello studio, in accordo ai criteri Park (Park et al, 2017) (vedi sezione 6.7)
4. Disfunzione maggiore d’organo in atto di Grado > 2 secondo i criteri CTCAE, ad eccezione di perdita di udito, stato ematologico, funzionalità renale ed epatica
5. Infezione in fase attiva potenzialmente fatale
6. Trattamento pregresso con naxitamab
7. Punteggio Karnofsky/Lansky <50%
8. Gravidanza oppure donna che stia allattando al seno (le donne in età fertile devono avere un risultato negativo al test di gravidanza eseguito allo screening). Sono escluse le donne in età fertile che non acconsentono ad utilizzare contraccezione altamente efficace per un periodo di 40 giorni dopo l’ultima infusione di naxitamab, in accordo a quanto previsto dalla sezione 9.2.5. Le donne sterili chirurgicamente (ovvero che sono state sottoposte a isterectomia oppure ovariectomia bilaterale) oppure non fertili non sono tenute all’uso della contraccezione dopo il trattamento con naxitamab.
9. Incapacità di attenersi ai requisiti previsti dal protocollo, compresi gli studi di PK, secondo quanto determinato dal medico sperimentatore
10. Storia di allergia oppure nota ipersensibilità a GM-CSF, ai derivati del lievito oppure a qualsiasi componente di GM-CSF o di naxitamab
11. Storia di reazioni anafilattiche di grado 4 secondo i criteri CTCAE associate alla pregressa terapia con anticorpi anti-GD2
12. Neuroblastoma a carico del sistema nervoso centrale (SNC) nei 6 mesi precedenti la prima dose di GM-CSF
13. Trattamento pregresso con omburtamab (mu8H9) nei 6 mesi precedenti la prima dose di GM-CSF
14. Pazienti che siano stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-SCT) oppure che abbiano ricevuto infusione di linfociti da donatore (donor-lymphocyte-infusion, DLI). Per infusione di DLI o di strato leucocitario piastrinico si intende qualsiasi tipo di sospensione linfocitaria allogenica attiva
a. nei 6 mesi precedenti la prima dose di GM-CSF oppure
b. in presenza di livelli di linfociti < 0,2 x109/L
15. Pazienti che hanno ricevuto boost di cellule emopoietiche progenitrici (Hematopoietic Progenitor Cell, HPC) oppure infusione aggiuntiva 8“top-up”) di cellule staminali allogeniche (con deplezione linfocitaria) nei 2 precedenti la prima dose di GM-CSF
16. Qualsiasi riscontro anomalo clinicamente significativo dell’esame obiettivo, segni vitali, ECG, ematologia, profilo biochimico oppure analisi delle urine prima dell’inclusione nello studio, che secondo il giudizio del medico sperimentatore porrebbe il soggetto a rischio in caso di sua partecipazione allo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Objective Response Rate (ORR), during the naxitamab treatment period, centrally assessed according to the International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) |
| 1. ORR durante il periodo di trattamento con naxitamab, determinato dal servizio di valutazione centrale, secondo i criteri INRC (International Neuroblastoma Response Criteria) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During and up to 101 weeks following the first naxitamab treatment |
| Nel corso di e fino a 101 settimane dopo il primo trattamento con naxitamab |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Safety will be evaluated by the incidence of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) graded according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0.
2. DoR, defined as the time from first objective response (CR or partial response (PR)) to PD; data will be censored at the date of last disease evaluation before new anti-NB treatment
3. Complete response rate, during the naxitamab treatment period, centrally assessed according to the INRC
4. ORR, during the naxitamab treatment period, investigator assessed according to the International Neuroblastoma Response Criteria (INRC)
5. Assessment of the PK of naxitamab
6. Assessment of ADA formation
7. Intravenous (IV) opioid use during cycle 1 defined as total dosage of IV morphine (or equivalent opioid) administered 2 hours before infusion until 4 hours after end of infusion of naxitamab
8. Intravenous (IV) opioid use for each cycle during the trial defined as total dosage of IV morphine (or equivalent opioid) administered 2 hours before infusion until 4 hours after end of infusion of naxitamab
9. Number of hospitalization days related to naxitamab during cycle 1, defined as number of overnight stays. Hospitalizations required solely for protocol-specified assessments (e.g., PK sampling) or non-medical circumstances are excluded
10. Number and percentage of infusion done in an outpatient settings
11. In patients with positive ADA at trial inclusion, safety will be evaluated by the incidence of AEs and SAEs graded according to CTCAE, version 4.0
12. Happiness and activity levels measured over time assessed by caretaker
Secondary endpoints including long-term follow-up:
1. PFS, defined as the time from the 1st infusion of naxitamab until PD or death, whichever comes first; data will be censored at the date of last disease evaluation before new anti-NB treatment
2. OS, defined as the time from the 1st infusion of naxitamab until death; data censored at last date known to be alive
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1. La sicurezza sarà valutata sulla base dell’incidenza degli eventi avversi (Adverse Events,AE) e degli eventi avversi seri (Serious Advese Event,SAE) il cui grado sarà determinato sulla base dei criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versione 4.0
2. DoR, definito quale tempo trascorso dalla prima risposta oggettiva (CR o risposta parziale [partial response,PR]) fino al momento del riscontro di PD; i dati saranno censurati alla data dell’ultima valutazione della malattia prima dell’avvio del nuovo trattamento per il neuroblastoma
3. Tasso di CR, durante il periodo di trattamento con naxitamab, determinato dal servizio di valutazione centrale in accordo ai criteri INRC
4. ORR nel corso del periodo di trattamento con naxitamab, valutato dallo sperimentatore sulla base dei criteri INRC
5. Valutazione del profilo di PK di naxitamab
6. Valutazione della formazione di ADA
7. Uso di oppioidi per via endovenosa (EV) durante il ciclo 1, definito come dosaggio totale di morfina (oppure di oppioide equivalente) EV somministrato da 2 ore prima dell’infusione fino a 4 ore dopo la fine dell’infusione di naxitamab
8. Uso di oppioidi EV per ciascun ciclo nel corso dello studio, definito come dosaggio totale di morfina (oppure di oppioide equivalente) EV somministrato da 2 ore prima dell’infusione fino a 4 ore dopo la fine dell’infusione di naxitamab
9. Numero di giorni di ospedalizzazione correlata a naxitamab nel corso del ciclo 1, definito come numero di giorni di degenza ospedaliera in regime ordinario. Sono escluse le ospedalizzazioni richieste esclusivamente per valutazioni specificate dal protocollo (es, prelievi per PK) oppure per circostanze non di natura medica
10. Numero e percentuale di infusioni eseguite in regime ambulatoriale
11. Nei pazienti che al momento dell’arruolamento nello studio erano positivi per ADA, la sicurezza sarà valutata in base all’incidenza di AE e SAEs, il cui grado verrà determinato sulla base dei criteri CTCAE, versione 4.0
12. Livelli di contentezza e attività rilevati nel tempo e valutati dalla persona che si prende cura dal paziente
Endpoint secondari incluso il follow-up a lungo termine:
1. PFS, definito come il tempo trascorso dalla prima infusione di naxitamab fino a PD o al decesso, quale dei due eventi avvenga per primo; i dati saranno censurati alla data dell’ultima valutazione della malattia prima dell’avvio del nuovo trattamento per il neuroblastoma
2. OS, definito come tempo trascorso dalla prima infusione di naxitamab fino al decesso; i dati saranno censurati all’ultima data in cui si aveva la conferma dell’esistenza in vita |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During and up to 101 weeks following the first naxitamab treatment |
| Nel corso di e fino a 101 settimane dopo il promo trattamento con naxitamab |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Hong Kong |
| United States |
| Denmark |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial is defined as last patient last visit in the long-term follow-up period |
| La fine dello studio è definita come l'ultima visita dell'ultimo paziente durante il periodo di long-term follow-up |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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