| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neoadjuvant/Adjuvant treatment for participants with Resectable Stage IIB or IIIA NSCLC |
| Tratamiento neoadyuvante/adyuvante en participantes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IIB o IIIA resecable |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed early stage non small cell lung cancer |
| Recién diagnosticados en fase temprana de cáncer de pulmón no microcítico. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029518 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029520 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIA |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate event-free survival (EFS) by biopsy assessed by blinded central pathologist or by imaging using RECIST 1.1 assessed by blinded independent central review (BICR).
2. To evaluate the overall survival (OS). |
1. Evaluar la supervivencia sin episodios (SSE) según biopsias evaluadas por el anatomopatólogo del laboratorio central enmascarado o según estudios de imagen evaluados conforme a los criterios RECIST 1.1 mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
2. Evaluar la supervivencia global (SG). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the rate of major pathological response (mPR) assessed by blinded central laboratory pathologist following NAC +/- pembrolizumab.
2. To evaluate the rate of pathological complete response (pCR) in the resected primary tumor and lymph nodes assessed by blinded central laboratory pathologist following NAC +/- pembrolizumab.
3. To evaluate mean change from baseline in the neoadjuvant phase and in the adjuvant phase in global health status/quality of life (QoL) using the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QoL questionnaire (QLQ)-C30.
4. To evaluate the safety and tolerability of NAC plus pembrolizumab followed by surgery and adjuvant pembrolizumab. |
1. Evaluar la tasa de respuesta anatomopatológica importante (RAPi) evaluada por el anatomopatólogo del laboratorio central enmascarado tras la administración de QNA +/- pembrolizumab.
2. Evaluar la tasa de respuesta completa anatomopatológica (RCap) en el tumor primario y los ganglios linfáticos resecado evaluada por el anatomopatólogo del laboratorio central enmascarado tras la administración de QNA +/- pembrolizumab.
3. Evaluar la variación media con respecto al momento basal en las fases neoadyuvante y adyuvante del estado de salud general/calidad de vida mediante el cuestionario de calidad de vida (QLQ)-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).
4. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la QNA más pembrolizumab seguido de cirugía y pembrolizumab adyuvante. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood and serum/plasma) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| Merck realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras (ADN), (sangre, suero, plasma) obtenidas durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los participantes que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención y conservación de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y/o sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces y/o para garantizar que los participantes reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent with previously untreated, histologically confirmed NSCLC and histologically confirmed Stage IIB or IIIA NSCLC. (AJCC Version 8). Lymph node disease requires histologic confirmation, while T3 (rib destruction) disease requires only radiographic documentation.
2. Be able to undergo protocol therapy, including necessary surgery.
3. A male participant must agree to use contraception, as detailed in protocol Appendix 3: Contraceptive Guidance and Pregnancy Testing) for at least 180 days, (corresponding to time needed to eliminate any study treatment(s) [pembrolizumab and or any active combination] plus an additional 90 days [a spermatogenesis cycle] for study treatments where there is risk of clinically relevant genotoxicity) after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period.
4. Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the participant.
5. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see protocol Appendix 3: Contraceptive Guidance and Pregnancy Testing), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in protocol Appendix 3: Contraceptive Guidance and Pregnancy Testing
OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in protocol Appendix 3: Contraceptive Guidance and Pregnancy Testing during the treatment period and for at least 180 days (corresponding to time needed to eliminate any study treatment(s) [pembrolizumab and or any active combination] plus 30 days [a menstruation cycle] for study treatments with risk of genotoxicity) after the last dose of study treatment.
6. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the trial.
7. Have available formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) tumor tissue sample blocks for submission. If blocks are not available, have unstained slides for submission for central PD-L1 testing. See Procedures Manual for further details.
8. Have an ECOG performance status of 0 to 1 within 10 days of randomization.
9. Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of trial treatment. |
1. Participante de uno u otro sexo, con una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado, con CPNM en estadio IIB o IIIA confirmado histológicamente, sin tratamiento previo. (Versión 8 del AJCC). La afectación ganglionar requiere confirmación histológica, mientras que la enfermedad T3 (destrucción costal) solo requiere documentación radiológica.
2. Ser capaz de recibir el tratamiento del protocolo, incluida la cirugía necesaria.
3. Los varones deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos, tal como se detalla en el apéndice 3: Normas relativas a métodos anticonceptivos y pruebas de embarazo, durante al menos 180 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar los tratamientos del estudio [pembrolizumab y/o cualquier combinación activa] más otros 90 días [un ciclo de espermatogenia] para los tratamientos del estudio en los que exista riesgo de genotoxicidad clínicamente relevante) después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
4. La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante.
5. Una mujer podrá participar si no está embarazada (véase el apéndice 3: Normas relativas a métodos anticonceptivos y pruebas de embarazo) ni amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a) no es una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el apéndice 3: Normas relativas a métodos anticonceptivos y pruebas de embarazo
O
b.) Es una MEF y acepta seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos recogidas en el apéndice 3: Normas relativas a métodos anticonceptivos y pruebas de embarazo, durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar los tratamientos del estudio [pembrolizumab y/o cualquier combinación activa] más otros 30 días [un ciclo menstrual] para los tratamientos del estudio con riesgo de genotoxicidad) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
6. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
7. Disponibilidad de bloques de muestras de tejido tumoral fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) para su envío. Si no se dispone de bloques, tendrá que disponerse de cortes sin teñir para su envío para un análisis centralizado de PD-L1. Consulte los detalles en el Manual de procedimientos.
8. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 en los 10 días previos a la aleatorización.
9. Presencia de una función orgánica adecuada, tal como se define en la tabla siguiente (Tabla 1). Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 24 hours before the first dose of study treatment (see protocol Appendix 3). If the urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
2. Has one of the following tumor locations/types:
- NSCLC involving the superior sulcus
- Large cell neuro-endocrine cancer (LCNEC)
- Sarcomatoid tumor
3. Has a history of (non-infectious) pneumonitis /interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease that requires steroids.
4. Has an active infection requiring systemic therapy.
5. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
6. Has a known severe hypersensitivity (≥ Grade 3) to pembrolizumab, its active substance and/or any of its excipients.
(Refer to the respective Investigator’sBrochure for a list of excipients.)
7. Has a known severe hypersensitivity (≥ Grade 3) to any of the study chemotherapy agents and/or to any of their excipients.
8. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
9. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
10. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
11. Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis).
12. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the participant’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
13. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperating with the requirements of the trial.
14. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another co inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137).
15. Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents for the current malignancy prior to randomization/allocation.
16. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of trial treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis.
17. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
18. Is currently participating in or has participated in a trial of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment.
19. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy (dose exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of trial drug.
20. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment within the past (5 years).
21. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of trial treatment. |
1. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 24 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (véase el apéndice 3). Cuando el resultado de la prueba en orina no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
2. Presencia de uno de los siguientes tipos de tumores o localizaciones tumorales:
-CPNM que afecta al surco superior
-Cáncer neuroendocrino de células grandes (CNECG)
-Tumor sarcomatoide
3. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/neumopatía intersticial que precisó esteroides o presencia de una neumonitis/neumopatía intersticial que precisa esteroides.
4. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
5. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos.
6. Presencia de hipersensibilidad grave conocida (grado ≥ 3) a pembrolizumab, a su principio activo y/o a cualquiera de sus excipientes. (Véase una lista de los excipientes en el manual del investigador correspondiente.)
7. Presencia de hipersensibilidad grave conocida (grado ≥ 3) a cualquiera de los quimioterápicos del estudio y/o a cualquiera de sus excipientes.
8. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
9. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
10. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
11. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
12. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
13. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
14. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T coinhibidor (como CTLA-4, OX-40, CD137).
15. Tratamiento previo con antineoplásicos sistémicos, incluidos fármacos en investigación, contra la neoplasia maligna presente antes de la aleatorización o asignación.
16. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del ensayo. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación.
17. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. Algunos ejemplos de este tipo de vacunas son los siguientes: sarampión, parotiditis, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
18. Participación activa o pasada en un ensayo de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
19. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del ensayo.
20. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha precisado tratamiento activo en los últimos cinco años.
21. Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Event-free survival (EFS)
- Overall survival (OS) |
-Supervivencia sin episodios (SSE)
-Supervivencia global (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| EFS at IA2 and OS at Final Analysis |
| SSE (Supervivencia Sin Episodios) en el Análisis Intermedio 2 y SG (Supervivencia Global) en el Análisis Final. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Major pathological response (mPR) rate
- Pathological complete response (pCR) rate
- PRO outcome
- Safety and tolerability |
-Tasa de respuesta anatomopatológica importante (RAPi)
-Tasa de respuesta completa anatomopatológica (RCap)
-Resultados comunicados por los pacientes (RCP)
-Seguridad y la tolerabilidad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| mPR and pCR at IA1 |
| La tasa de respuesta anatomopatológica importante (RAPi) y la tasa de respuesta completa anatomopatológica (RCap) en el Análisis intermedio 1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
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