| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HCL patients carrying the BRAF-V600E mutation |
| pazienti con HCL positivi alla mutazione BRAF-V600E |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patients with Hairy Cell Leukemia carrying the BRAF-V600E mutation |
| pazienti affetti da Leucemia a Cellule Capellute positivi alla mutazione BRAF-V600E |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019055 |
| E.1.2 | Term | Hairy cell leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the depth of anti-leukemic activity of the study drugs vemurafenib, cobimetinib and obinutuzumab in three distinct cohorts of eligible HCL patients carrying the BRAF-V600E mutation.
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Valutare la profondità dell'attività anti-leucemica dei farmaci in studio obinutuzumab, vemurafenib e cobimetinib in tre distinte coorti di pazienti eligibili con HCL positivi alla mutazione BRAF-V600E.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the safety of the study drugs given in each cohort.
2. To determine the rapidity and duration of anti-leukemic activity of the study drugs in each cohort.
3. To determine the efficacy of further anti-leukemic treatments that the patients might receive after those planned in the current study.
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1. Valutare la sicurezza dei farmaci in studio somministrati in ogni coorte;
2. Determinare la rapidità e la durata dell'attività anti-leucemica dei farmaci dello studio in ciascuna coorte;
3. Determinare l'efficacia di ulteriori trattamenti anti-leucemici che i pazienti potrebbero ricevere dopo quelli previsti in questo studio.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female HCL patients = 18 years of age.
2. Proven diagnosis of HCL according to the morphological and immunophenotypic criteria (co-expression of CD11c/CD25/CD103 and/or positivity for annexin-A1) of the World Health Organization (WHO-2008) classification of lymphoid neoplasms12, accompanied by the presence of the BRAF-V600E mutation as detected using a sensitive allele-specific polymerase chain reaction (AS-PCR) recently developed in our laboratory22 (see Appendix 1).
3. Patients with HCL must fall in one of the categories indicated in the “Overview” of study population (see the paragraph above).
4. Any prior treatment (chemotherapy and/or immunotherapy) must have been completed at least 12 weeks prior to initiation of study medication, except if no response to this treatment is already manifestly evident earlier.
5. ECOG performace status 0-2.
6. Patients must have recovered from all side effects of their most recent treatment for HCL.
7. Negative serum pregnancy test within 14 days prior to commencement of dosing in premenopausal women. Women of non-childbearing potential may be included if they are either surgically sterile or have been postmenopausal for =1 year.
8. Fertile men and women must use an effective method of contraception during treatment and for at least 16 weeks (for men) and 12 months (for women) after completion of treatment as directed by their physician. Effective methods of contraception are defined as those which result in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly (for example implants, injectables, or intrauterine devices). Oral contraceptives are not reliable due to potential drug-drug interaction. At the discretion of the investigator, acceptable methods of contraception may include total abstinence in cases where the lifestyle of the patient ensures compliance. Periodic abstinence (e.g. calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
9. Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before trial entry.
10. Signed informed consent must be obtained prior to performing any study-related procedures.
11. Clinical indication for treatment, i.e. the presence of one or more of the following: neutrophils <1.5x109 per liter, hemoglobin <11 g per deciliter, platelets <100x109 per liter, bulky and/or symptomatic splenomegaly, clinically relevant infiltration of other organs (e.g., lymphadenopathy), recurrent disease-related opportunistic infections.
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1. Pazienti maschi o femmine affetti da HCL = 18 anni di età
2. Diagnosi certa di HCL in base ai criteri morfologici e immunofenotipici (co-espressione di CD11c/CD25/CD103 e/o positività per annessina-A1) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS-2008) delle neoplasie linfoidi, accompagnata dalla presenza della mutazione BRAF-V600E, come rilevato utilizzando una reazione a catena della polimerasi allele-specifica sensibile (AS-PCR).
3. I pazienti con HCL devono essere compresi in una delle categorie indicate nella descrizione della popolazione in studio (vedi paragrafo precedente).
4. Qualsiasi precedente trattamento (chemioterapia e/o immunoterapia) deve essere stato completato almeno 12 settimane prima dell’inizio della terapia in studio, a meno che nessuna risposta a questo trattamento non si sia palesemente evidenziata prima;
5. ECOG performace status 0-2.
6. I pazienti devono aver recuperato da tutti gli effetti collaterali derivanti dal loro più recente trattamento per HCL.
7. Test di gravidanza serico negativo eseguito entro 14 giorni prima dell’inizio del trattamento in donne in pre-menopausa. Donne potenzialmente non fertili possono essere incluse se sono o chirurgicamente sterili o se sono in condizioni di post-menopausa da =1 anno.
8. Uomini e donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 16 settimane (per gli uomini) e 12 mesi (per le donne) dopo la fine della terapia, secondo le indicazioni del medico. Metodi contraccettivi efficaci sono definiti quelli caratterizzati da bassa percentuale di fallimento (cioè <1% annuo) quando usati in modo coerente e corretto (ad esempio metodi contraccettivi ad impianto o iniettabili, o dispositivi intrauterini). I contraccettivi orali non sono affidabili a causa di potenziali interazioni farmacologiche con i farmaci in studio. A discrezione dello sperimentatore, metodi accettabili di contraccezione possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente ne assicuri la fattibilità. L'astinenza periodica (ad esempio tramite calendario, ovulazione, metodi sintotermici, metodi post-ovulazione) e il coitus interruptus non sono considerati metodi di contraccezione accettabili.
9. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociale o geografica che possa potenzialmente mettere a rischio la regolarità nel seguire il protocollo di studio e il calendario delle visite di follow-up programmate; queste condizioni devono essere discusse con il paziente prima dell’arruolamento nello studio.
10. Il consenso informato firmato e datato deve essere ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio.
11. Presenza dell’indicazione clinica al trattamento, cioè presenza di una o più delle seguenti condizioni: neutrofili <1.5x109 per litro, emoglobina <11 g/dL, piastrine <100x109 per litro, splenomegalia sintomatica e/o voluminosa, infiltrazione clinicamente rilevante di altri organi (per es. linfoadenopatia), infezioni opportunistiche ricorrenti dovute alla patologia.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concurrent administration of any anti-cancer therapies (e.g. chemotherapy, other targeted therapy, experimental drug, etc.) other than those administered in this study and concurrent treatment on another therapeutic clinical trial.
2. Pregnant (negative serum pregnancy test is required in women of child-bearing potential) or lactating women.
3. Refractory nausea and vomiting, malabsorption, external biliary shunt, or significant bowel resection that would preclude adequate absorption. Patients must be able to swallow tablets.
4. History of congenital long QT syndrome
5. Corrected QT (QTc) interval =500 msec at baseline or uncorrectable electrolyte abnormalities.
6. Active hepatitis infection.
7. Uncontrolled medical illness.
8. Other severe, acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, or which in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study.
9. Unwillingness to practice effective birth control.
10. Inability to comply with other requirements of the protocol
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1. Contemporanea somministrazione di qualsiasi terapia antitumorale (es. chemioterapia, altra terapia mirata, terapia sperimentale, ecc.) diversa da quella somministrata in questo studio e trattamenti concomitanti derivanti dalla partecipazione ad altri studi clinici.
2. Stato di gravidanza (è richiesta la negatività di un test di gravidanza su siero per le donne in età fertile) o donne in corso di allattamento
3. Nausea e vomito refrattari a trattamento, malassorbimento, shunt biliare esterno o resezione intestinale significativa che precluda un adeguato assorbimento. I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse.
4. Anamnesi positiva per sindrome congenita di allungamento del tratto QT;
5. Intervallo QT corretto (QTc) =500 msec alla visita basale o alterazioni non correggibili degli elettroliti;
6. Infezione attiva da virus epatitici
7. Malattia medica non controllata.
8. Presenza di un’altra grave, acuta o cronica condizione medica o psichiatrica o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione a questo studio o alla somministrazione dei farmaci in studio o che possa interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio, o che secondo il parere dello sperimentatore renderebbe il paziente inadatto all’arruolamento.
9. Rifiuto di praticare una prevenzione efficace delle gravidanze.
10. Incapacità rispettare correttamente le indicazioni del protocollo.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. The primary endpoint in each cohort is to meet or exceed a pre-determined rate of response (complete or overall response as specified later for each cohort) according to a per-protocol analysis. The rate of response will be also calculated according to the intention-to-treat analysis for informative purpose only, because this is a phase-2 non-randomized trial primarily designed to test the anti-leukemic activity of the study drugs. |
L'obiettivo primario in ogni coorte è di soddisfare o superare un tasso predeterminato di risposta (risposta completa o globale, come specificato in seguito per ogni coorte) in base ad una analisi in accordo al protocollo.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 20 months; 47 months; 54 months |
| a 20 mesi; a 47 mesi; a 54 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To describe the type, incidence, grade and relationship to the study drugs of adverse events (AE) occurring in each cohort.
2. To describe separately in each cohort:
• the time to response, as calculated in responding patients using the following two measures: i) from start of treatment to the date of first response (CR or PR); and ii) from start of treatment to the date of best response (CR or PR).
• the relapse-free survival (or response duration), as calculated in responding patients using the following three measures: i) from the date of first response (CR or PR) until the date of relapse; ii) from the date of best response (CR or PR) until the date of relapse; and iii) from the end of treatment until the date of relapse (note that this third measure will not be calculated for patients of Cohort-3 achieving PR after primary treatment with the triplet combination of vemurafenib, cobimetinib and obinutuzumab as per protocol they will then receive maintenance treatment with vemurafenib and cobimetinib indefinitely until progression or toxicity).
• the treatment-free survival, i.e. from the end of treatment until the beginning of a new anti-leukemic treatment.
• the progression-free survival, i.e. from start of treatment until the date of progression.
• the event-free survival, i.e. from start of treatment until relapse, start of a new treatment, progression or death due to the disease and/or to its treatment, whichever occurs first.
• the disease-specific survival, i.e. from start of treatment until death due to the disease and/or to its treatment.
• the overall survival, i.e. from start of treatment until death from any cause.
• the specific type of, and response to, other anti-leukemic treatments that the patients might receive after those planned in the current study.
; 1. Descrivere il tipo, l'incidenza, il grado e la relazione tra farmaci dello studio e gli eventi avversi (AE) che si verificano in ogni coorte
2. Descrivere separatamente in ogni coorte:
• il tempo alla risposta.
• la sopravvivenza libera da recidiva (o durata della risposta).
• la sopravvivenza libera da trattamento, cioè dalla fine del trattamento all'inizio di un nuovo trattamento anti-leucemico.
• la sopravvivenza libera da progressione, cioè dall'inizio del trattamento fino alla data della progressione.
• la sopravvivenza libera da eventi, cioè dall'inizio del trattamento fino alla recidiva, all'inizio di un nuovo trattamento, alla progressione o al decesso dovuto a malattia e/o al suo trattamento, a seconda di quale si verifica prima.
• la sopravvivenza malattia-specifica, cioè dall'inizio del trattamento fino al decesso dovuto a malattia e/o al suo trattamento.
• la sopravvivenza globale, cioè dall'inizio del trattamento fino alla morte per qualsiasi causa.
• il tipo specifico di, e la risposta a, altri trattamenti anti-leucemici che i pazienti potrebbero ricevere dopo quelli previsti nell'attuale studio.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 20 months; 47 months; 54 months |
| a 20 mesi; a 47 mesi; a 54 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| combinazione sequenziale di farmaci |
| STEP-WISE COMBINATION OF DRUGS |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Expected date of the end of follow-up for the last patient of Cohort-3: by March 2028;
Clinical Study Report: September 2028 |
Data prevista di fine follow-up per l'ultimo paziente della Coorte-3: entro Marzo 2028;
Clinical Study Report: Settembre 2028
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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