| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic NSCLC with high PD-L1 expression |
| CPNM metastásico con expresión elevada de PD-L1. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To compare progression-free survival (PFS) of the combination of pembrolizumab plus epacadostat versus pembrolizumab plus placebo.
- To compare overall survival (OS) of pembrolizumab plus epacadostat versus pembrolizumab plus placebo. |
- Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) obtenida con la combinación de pembrolizumab más epacadostat con la obtenida con pembrolizumab más placebo.
- Comparar la supervivencia global (SG) obtenida con la combinación de pembrolizumab más epacadostat con la obtenida con pembrolizumab más placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare objective response rate (ORR) of pembrolizumab plus epacadostat versus pembrolizumab plus placebo.
- To evaluate duration of response (DOR) of the combinations of pembrolizumab plus epacadostat and pembrolizumab plus placebo.
- To evaluate the safety and tolerability of the combinations of pembrolizumab plus epacadostat and pembrolizumab plus placebo.
- To evaluate the pharmacokinetics (PK) of epacadostat. |
- Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) obtenida con la combinación de pembrolizumab más epacadostat con la obtenida con pembrolizumab más placebo.
- Evaluar la duración de la respuesta (DR) obtenida con las combinaciones de pembrolizumab más epacadostat y pembrolizumab más placebo.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de las combinaciones de pembrolizumab más epacadostat y pembrolizumab más placebo.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de epacadostat. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of stage IV (AJCC version 8 or current version as applicable) NSCLC
2. Have confirmation that EGFR, ALK, or ROS1 directed therapy is not indicated as primary therapy (documentation of absence of tumor activating EGFR mutations AND absence of ALK and ROS1 gene rearrangements OR presence of a KRAS mutation)
a. If participant’s tumor is known to have a predominantly squamous histology, molecular testing for EGFR mutation and ALK and ROS1 translocations will not be required, as this is not part of current diagnostic guidelines
3. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the local site
a. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions
4. Tumor tissue that demonstrates PD-L1 expression in ≥50% of tumor cells (TPS ≥50%) as assessed by IHC at a central laboratory
a. Assessment of PD-L1 expression must be made from provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue
5. Be ≥18 years of age on the day of signing informed consent
6. Have a life expectancy of at least 3 months
7. Have an ECOG performance status of 0 or 1 within 7 days prior to the first dose of study treatment but before randomization
8. A male participant must agree to use contraception as detailed in the protocol during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period
9. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment
10. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study
11. Have adequate organ function as indicated by the laboratory values in the protocol. |
1. Diagnóstico con confirmación histológica o citológica de CPNM en estadio IV (versión 8 del AJCC o versión vigente según proceda).
2. Confirmación de que no está indicado el tratamiento dirigido contra EGFR, ALK o ROS1 (ausencia documentada de mutaciones de EGFR activadoras del tumor Y ausencia de reordenamientos génicos de ALK y ROS1 O presencia de una mutación de KRAS).
a. Cuando se sepa que el tumor del participante tiene una histología predominantemente epidermoide no será necesario realizar análisis moleculares para identificar mutaciones de EGFR y translocaciones de ALK y ROS1, ya que ello no forma parte de las directrices diagnósticas actuales.
3. Enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del centro local.
a. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
4. Tejido tumoral que muestra expresión de PD-L1 en ≥ 50 % de las células tumorales (TPS ≥ 50 %), evaluado mediante IHQ en un laboratorio central.
a. La evaluación de la expresión de PD-L1 tendrá que hacerse en una muestra de tejido tumoral de archivo o en una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes a tejido archivado.
5. Edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
6. Esperanza de vida mínima de tres meses.
7. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 en los 7 días previos a la primera dosis de tratamiento del estudio pero antes de la aleatorización.
8. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 5 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
9. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No es una mujer en edad fértil (MEF), O
b.) Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio.
11. Función orgánica adecuada, conforme a lo indicado por los valores en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis.
2. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required systemic steroids or current pneumonitis/interstitial lung disease.
3. Has symptomatic ascites or pleural effusion. A participant who is clinically stable following treatment for these conditions (including therapeutic thoraco- or paracentesis) is eligible.
4. Has a known history of an additional malignancy, except if the participant has undergone potentially curative therapy with no evidence of that disease recurrence for 5 years since initiation of that therapy.
5. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years. Replacement therapy is not considered systemic treatment.
6. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment.
7. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant.
8. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. HIV testing is not required unless mandated by the local health authority.
9. Has known history of or is positive for active Hepatitis B (HBsAg reactive) or has active Hepatitis C (HCV RNA).
10. Has a history of a gastrointestinal condition or procedure that in the opinion of the Investigator may affect oral drug absorption.
11. Has a history or presence of an abnormal electrocardiogram (ECG) that, in the Investigator's opinion, is clinically meaningful. Screening QTc interval >480 msec is excluded (corrected by Fridericia or Bazett formula). In the event that a single QTc is >480 msec, the participant may enroll if the average QTc for 3 ECGs is <480 msec.
12. Has clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, or New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure. Medically controlled arrhythmia stable on medication is permitted.
13. Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis).
14. Has an active infection requiring systemic therapy.
15. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with the participant’s cooperation for the requirements of the study.
16. Previously had a severe hypersensitivity reaction to treatment with a monoclonal antibody or has a known sensitivity to any component of epacadostat or pembrolizumab.
17. WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of study treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
18. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study treatment.
19. Has received prior systemic chemotherapy or other targeted or biological anti-neoplastic therapy for their metastatic NSCLC.
20. Has received prior treatment with pembrolizumab or any other anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 agent, with epacadostat or any anti-IDO1 agent, or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
21. Has received radiotherapy within 14 days before the first dose of study treatment or received lung radiation therapy of >30 Gy within 6 months before the first dose of study treatment.
22. Is receiving systemic steroid therapy ≤7 days prior to the first dose of study treatment or receiving any other form of immunosuppressive medication.
23. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.
24. Has any history of Serotonin Syndrome after receiving serotonergic drugs.
25. Has received therapy with an MAOI, melatonin supplement, or UGT1A9 inhibitor within 21 days prior to starting treatment, or anticipates requiring one of these prohibited medications during the treatment phase.
Read in the protocol |
1. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
2. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides sistémicos o presencia de una neumonitis/neumopatía intersticial activa.
3. Presencia de ascitis o derrame pleural sintomático. Podrán participar sujetos que se encuentren clínicamente estables tras recibir tratamiento por estos procesos (como toracocentesis o paracentesis terapéuticas).
4. Antecedentes de otras neoplasias malignas, salvo si el participante se ha sometido a un tratamiento potencialmente curativo y no ha habido signos de recidiva de la enfermedad durante cinco años desde el comienzo de ese tratamiento.
5.Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición no se considera una forma de tratamiento sistémico.
6.Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido/tejidos.
8. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
9. Antecedentes o presencia activa de hepatitis B (HBsAg positivo) o C (ARN del VHC).
10. Antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral de fármacos.
11. Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anómalo que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QT de selección > 480 ms (corregido mediante la fórmula de Fredericia o Bazett). En caso de que un solo intervalo QTc sea > 480 milisegundos, el participante podrá ser incluido si el intervalo QTc promedio de tres ECG es < 480 milisegundos.
12. Presencia de una cardiopatía clínicamente significativa, como angina inestable, infarto agudo de miocardio en los 6 meses previos al día 1 de administración del fármaco del estudio o insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV de la New York Heart Association. Se permite la existencia de una arritmia médicamente controlada y estable con medicación.
13. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
14. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
15. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la colaboración del participante para cumplir los requisitos del estudio.
16. Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con un anticuerpo monoclonal o presencia de sensibilidad conocida a cualquier componente de epacadostat o pembrolizumab
17. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero
18. Embarazo o en período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio
19. Recepción de quimioterapia sistémica previa u otro tratamiento antineoplásico dirigido o biológico contra el CPNM metastásico
20. Recepción de tratamiento previo con pembrolizumab o cualquier otro fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, con epacadostat o cualquier otro fármaco anti-IDO1 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40, CD137 o GITR).
21. Recepción de radioterapia en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio o de radioterapia pulmonar > 30 Gy en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
22. Está recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos ≤ 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o cualquier otra forma de medicación inmunodepresora.
23. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
24. Antecedentes de síndrome serotoninérgico después de recibir fármacos serotoninérgicos.
25. Recepción de tratamiento con un IMAO, suplemento de melatonina o inhibidor de UGT1A9 en los 21 días previos al comienzo del tratamiento o se prevé la necesidad de uno de estos medicamentos prohibidos durante la fase de tratamiento.
Leer en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Progression-free survival (PFS), defined as the time from randomization to the first documented progressive disease (PD) per RECIST 1.1 based on blinded independent central review (BICR) or death due to any cause, whichever occurs first.
- Overall survival (OS), defined as the time from randomization to death due to any cause. |
- La supervivencia sin progresión (SSP) se define como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión de la enfermedad (PE) documentada conforme a los criterios RECIST 1.1 según una revisión centralizada independiente y enmascarada (RCIE), o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
- La supervivencia global (SG) se define como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa
. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Progression-free survival: imaging (CT and/or MRI) every 9 weeks through 54 weeks then every 12 weeks until disease progression or starting a new therapy
- Overall Survival: telephone contacts every 3 months after disease progression or starting a new therapy |
- Supervivencia sin progresión: estudios de imagen (TAC o RM) cada 9 semanas hasta la semana 54 y, después, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de un nuevo tratamiento.
- Supervivencia global: contactos telefónicos cada 3 meses después de la progresión de la enfermedad o el inicio de un nuevo tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate (ORR), defined as the proportion of participants who have a confirmed CR or PR per RECIST 1.1 based on BICR.
- Duration of response (DOR), defined as the time from the earliest date of qualifying response until earliest date of disease progression or death from any cause, whichever comes first, per RECIST 1.1 based on BICR.
- Safety and tolerability: Number of participants experiencing AEs and number of participants discontinuing study drug due to AEs.
- Pharmacokinetics (PK) of epacadostat: Population PK parameters, apparent clearance, and volume of distribution at steady state (Vdss). |
- La tasa de respuestas objetivas (TRO) se define como la proporción de participantes que presenten una RC o RP confirmada conforme a los criterios RECIST 1.1 según una RCIE.
- La duración de la respuesta (DR) se define como el tiempo transcurrido entre la primera fecha de una respuesta que cumpla los criterios pertinentes y la fecha de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes, conforme a los criterios RECIST 1.1 según una RCIE.
- Seguridad y tolerabilidad: número de participantes que presenten AA y número de participantes que suspendan el fármaco del estudio por AA.
- Farmacocinética (FC) de epacadostat: parámetros de farmacocinética poblacional, aclaramiento aparente y volumen de distribución en equilibrio estacionario (Vdss). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Objective Response Rate: imaging (CT and/or MRI) every 9 weeks through 54 weeks then every 12 weeks until disease progression or starting a new therapy
- Duration of Response: imaging (CT and/or MRI) every 9 weeks through 54 weeks then every 12 weeks until disease progression or starting a new therapy
- Safety: AE assessment from Screening through 30 days after the date of the last dose. AEs assessed at every visit (every 3 weeks)
- Epacadostat PK: Cycle 1 and Cycle 2 visits |
- Tasa de respuestas objetivas: estudios de imagen (TAC o RM) cada 9 semanas hasta la semana 54 y, después, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de un nuevo tratamiento.
- Duración de la respuesta: estudios de imagen (TAC o RM) cada 9 semanas hasta la semana 54 y, después, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de un nuevo tratamiento.
- Seguridad: evaluación de los AA desde la selección y hasta 30 días después de la fecha de la última dosis. Los AA se evalúan en todas las visitas (cada 3 semanas)
- FC de epacadostat: visitas del ciclo 1 y el ciclo 2. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient-reported outcomes |
| Resultados registrado de pacientes |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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