| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic NSCLC with high PD-L1 expression |
| NSCLC Metastatico ed Esprimente Alti Livelli di PD-L1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To compare progression-free survival (PFS) of the combination of pembrolizumab plus epacadostat versus pembrolizumab plus placebo
- To compare overall survival (OS) of pembrolizumab plus epacadostat versus pembrolizumab plus placebo |
- Confrontare la sopravvivenza senza progressione (PFS) della combinazione di pembrolizumab con epacadostat rispetto al pembrolizumab con placebo
- Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) di pembrolizumab con epacadostat rispetto al pembrolizumab con placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare objective response rate (ORR) of pembrolizumab plus epacadostat versus pembrolizumab plus placebo
- To evaluate duration of response (DOR) of the combinations of pembrolizumab plus epacadostat and pembrolizumab plus placebo
- To evaluate the safety and tolerability of the combinations of pembrolizumab plus epacadostat and pembrolizumab plus placebo
- To evaluate the pharmacokinetics (PK) of epacadostat |
- Confrontare il tasso di risposta complessiva (ORR) di pembrolizumab con epacadostat rispetto al pembrolizumab con placebo
- Confrontare la durata della risposta (DOR) delle combinazioni di pembrolizumab con epacadostat rispetto al pembrolizumab con placebo
- Confrontare il profilo di sicurezza e di tollerabilità delle combinazioni di pembrolizumab con epacadostat rispetto al pembrolizumab con placebo
- Valutare la farmacocinetica (PK) di epacadostat |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of stage IV (AJCC version 8 or current version as applicable) NSCLC
2. Have confirmation that EGFR, ALK, or ROS1 directed therapy is not indicated as primary therapy (documentation of absence of tumor activating EGFR mutations AND absence of ALK and ROS1 gene rearrangements OR presence of a KRAS mutation)
a. If participant's tumor is known to have a predominantly squamous histology, molecular testing for EGFR mutation and ALK and ROS1 translocations will not be required, as this is not part of current diagnostic guidelines
3. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the local site
a. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions
4. Tumor tissue that demonstrates PD-L1 expression in ≥50% of tumor cells (TPS ≥50%) as assessed by IHC at a central laboratory
a. Assessment of PD-L1 expression must be made from provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue
5. Be ≥18 years of age on the day of signing informed consent
6. Have a life expectancy of at least 3 months
7. Have an ECOG performance status of 0 or 1 within 7 days prior to the first dose of study treatment but before randomization
8. A male participant must agree to use contraception as detailed in the protocol during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period
9. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment
10. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study
11. Have adequate organ function as indicated by the laboratory values in the protocol |
1. Presentare una diagnosi confermata dal punto di vista istologico o citologico di NSCLC in stadio IV (AJCC versione 8 o attuale versione, come applicabile)
2. Avere ricevuto conferma che la terapia mirata a EGFR, ALK o ROS1 non è indicata come terapia primaria (documentazione di assenza di mutazioni EGFR che attivano il tumore E che mostrano assenza di riarrangiamento del gene ALK e ROS1 OPPURE presenza di una mutazione di KRAS)
a. Se è noto che il tumore del partecipante abbia un’istologia squamosa predominante, non sarà richiesto il test molecolare per la mutazione dell’EGFR e delle traslocazioni ALK e ROS1, in quanto ciò non rientra nelle attuali linee guide diagnostiche
3. Presentare una malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1, come determinato dal centro locale
a. Le lesioni localizzate in una zona già sottoposta a radiazioni sono considerate misurabili se ne è stata dimostrata la progressione
4. Il tessuto tumorale che dimostra espressione di PD-L1 ≥50% nelle cellule tumorali (TPS ≥50%) in base all’immunoistochimica (IIC) presso il laboratorio centrale
a. La valutazione dell’espressione di PD-L1 deve essere eseguita da campioni di tessuto tumorale archiviato o biopsia incisionale o escissionale ottenuta ex-novo da una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I campioni di tessuto in blocchi fissati in formalina e inclusi in paraffina sono preferibili ai vetrini. Le biopsie ottenute ex-novo sono preferibili rispetto al tessuto archiviato
5. Avere ≥18 anni d’età alla data della firma del consenso informato
6. Avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi
7. Presentare uno stato di validità secondo la scala ECOG di 0 o 1 nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio ma prima della randomizzazione
8. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di usare dei contraccettivi, come indicato nel protocollo, durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose del trattamento dello studio, ed evitare di donare sperma durante questo periodo
9. Un partecipante di sesso femminile è idoneo alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza, non stia allattando al seno e sia applicabile almeno una delle condizioni che seguono:
a. Non sia una donna in età fertile (Woman of Child Bearing Potential, WOCBP)
b. Sia una WOCBP che accetti di attenersi alla guida sui metodi contraccettivi durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di trattamento dello studio
10. Il partecipante (o il rappresentante legalmente accettabile, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio
11. Avere una funzionalità d’organo adeguata, secondo i valori di laboratorio indicati nel protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis
2. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required systemic steroids or current pneumonitis/interstitial lung disease
3. Has symptomatic ascites or pleural effusion. A participant who is clinically stable following treatment for these conditions (including therapeutic thoraco- or paracentesis) is eligible
4. Has a known history of an additional malignancy, except if the participant has undergone potentially curative therapy with no evidence of that disease recurrence for 5 years since initiation of that therapy
5. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years. Replacement therapy is not considered systemic treatment
6. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment
7. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant
8. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. HIV testing is not required unless mandated by the local health authority
9. Has known history of or is positive for active Hepatitis B (HBsAg reactive) or has active Hepatitis C (HCV RNA)
10. Has a history of a gastrointestinal condition or procedure that in the opinion of the Investigator may affect oral drug absorption
11. Has a history or presence of an abnormal electrocardiogram (ECG) that, in the Investigator's opinion, is clinically meaningful. Screening QTc interval >480 msec is excluded (corrected by Fridericia or Bazett formula). In the event that a single QTc is >480 msec, the participant may enroll if the average QTc for 3 ECGs is <480 msec
12. Has clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, or New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure. Medically controlled arrhythmia stable on medication is permitted
13. Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis)
14. Has an active infection requiring systemic therapy
15. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with the participant's cooperation for the requirements of the study
16. Previously had a severe hypersensitivity reaction to treatment with a monoclonal antibody or has a known sensitivity to any component of epacadostat or pembrolizumab
17. WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of study treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
18. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study treatment
19. Has received prior systemic chemotherapy or other targeted or biological anti-neoplastic therapy for their metastatic NSCLC
20. Has received prior treatment with pembrolizumab or any other anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 agent, with epacadostat or any anti-IDO1 agent, or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory
T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137, GITR)
21. Has received radiotherapy within 14 days before the first dose of study treatment or received lung radiation therapy of >30 Gy within 6 months before the first dose of study treatment
22. Is receiving systemic steroid therapy ≤7 days prior to the first dose of study treatment or receiving any other form of immunosuppressive medication
23. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment
24. Has any history of Serotonin Syndrome after receiving serotonergic drugs
25. Has received therapy with an MAOI, melatonin supplement, or UGT1A9 inhibitor within 21 days prior to starting treatment, or anticipates requiring one of these prohibited medications during the treatment phase
26. Is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of study treatment
27. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's ability to participate for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating Investigator |
1. Presenta metastasi attive note al SNC e/o meningite carcinomatosa
2. Presenza di anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto uso di steroidi per via sistemica o presenta polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
3. Presenta ascite sintomatica o effusione pleurica. Un partecipante clinicamente stabile in seguito al trattam. di queste condizioni (compresa terapia toracica o paracentesi) è idoneo
4. Presenta anamnesi nota di ulteriore neoplasia maligna, tranne nel caso in cui il partecipante abbia ricevuto terapia potenzialmente curativa senza evidenza di ricorrenza di malattia per 5 anni dall’inizio di tale terapia
5. Presenta malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto trattamento per via sistemica negli ultimi 2 anni. La terapia di sostituzione non è considerata trattam. sistemico
6. Presenta diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia cronica con steroidi per via sistemica (a dosi superiori a 10 mg al dì di equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 gg precedenti la prima dose del trattam. dello studio
7. Ha subito trapianto di organo solido/tessuto allogenico
8. Presenta anamnesi nota di infezione da HIV. Il test per l’HIV non è necessario, a meno che non venga richiesto dall’aut. sanitaria loc.
9. Presenta anamnesi nota o risulta positivo all’epatite B attiva (HBsAg reattiva) o epatite C attiva (HCV RNA)
10. Presenta una storia di condizione o procedura gastrointestinale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire sull’assorbim. del farmaco orale
11. Ha anamnesi o presenta ECG anormale che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativo, escluso riscontro di un intervallo QTc allo screening >480 msec (corretto mediante formula di Fridericia o Bazett). Se un singolo QTc >480 msec, il partecipante può essere arruolato se il QTc medio per i 3 ECG è <480 msec
12. Presenta cardiopatia clinicam. significativa, compresi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima del Giorno 1 della somministraz. del farmaco dello studio, insuff. cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la N.Y.H.A. È ammessa aritmia trattata farmacologicam. e stabile dal punto di vista medico
13. Presenta anamnesi nota di tubercolosi attiva (TB, Bacillus tuberculosis)
14. Presenta infez. attiva che richiede terapia per via sistemica
15. Presenta disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze noti che interferirebbero con la collaboraz. per i requisiti dello studio
16. Ha avuto in precedenza reaz. grave di ipersensibilità al trattam. con Ab monoclonale o presenta nota sensibilità a un qualsiasi compon. di epacadostat o pembrolizumab
17. Le WOCBP con test di gravidanza positivo sulle urine nelle 72 ore precedenti la prima dose del trattam. dello studio. In caso di test urine positivo o non confermato come negativo, sarà richiesto test gravidanza sierico
18. È in gravidanza o allatta al seno o prevede di concepire o generare figli nell’arco della durata dello studio, a partire da visita screening fino a 120 gg dopo ultima dose trattam. studio
19. Ha ricevuto previa chemioterapia sistemica o altra terapia antineoplastica mirata o biologica per il proprio NSCLC metastatico
20. Ha ricevuto previo trattam. con pembrolizumab o altro agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, con epacadostat o qualsiasi agente anti-IDO1 o con agente mirato a altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (ad esempio CTLA-4, OX-40, CD137, GITR)
21. Ha ricevuto radioterapia nei 14 gg precedenti la prima dose del trattam. dello studio o ha ricevuto radioterapia polmonare di >30 Gy nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattam. dello studio
22. Ha ricevuto terapia steroidea sistemica ≤7 gg prima della prima dose del trattam. dello studio o altra forma di farmaco immunosoppressivo
23. Ha ricevuto vaccino vivo nei 30 gg precedenti la prima dose del trattam. dello studio
24. Presenta qualsiasi anamnesi di sindrome da serotonina successiva all’assunzione di farmaci serotoninergici
25. Ha ricevuto terapia con inibitore della monoammino ossidasi (MAOI), integratore della melatonina o inibitore di UGT1A9 nei 21 gg precedenti l’avvio del trattam., oppure è prevista necessità di avviare uno di questi farmaci non consentiti durante la fase di trattam.
26. Sta partecipando a uno studio e ricevendo terapia in studio oppure ha partecipato a studio condotto su un agente sperimentale e ha ricevuto terapia in studio o ha utilizzato dispositivo sperimentale nelle 4 settimane dalla prima dose del trattam. dello studio
27. Presenta anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condizione, terapia o anomalia nelle analisi di lab. che potrebbe inficiare i risultati dello studio, interferire con la partecipaz. allo studio per tutta la durata dello stesso o non è nel miglior interesse del partecipante parteciparvi, a giudizio dello sperim. trattante |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Progression-free survival (PFS), defined as the time from randomization to the first documented progressive disease (PD) per RECIST 1.1 based on blinded independent central review (BICR) or death
due to any cause, whichever occurs first
- Overall survival (OS), defined as the time from randomization to death due to any cause |
- La sopravvivenza senza progressione (PFS), definita come il periodo che trascorre dalla randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia (PD) secondo RECIST 1.1, sulla base di una revisione da parte di un laboratorio centralizzato in cieco indipendente (BICR) o al decesso dovuto a una causa qualsiasi, a seconda di quale evento si verifichi per primo
- La sopravvivenza complessiva (OS), definita come il periodo che trascorre tra la randomizzazione e il decesso, dovuto a una causa qualsiasi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Progression-free survival: imaging (CT and/or MRI) every 9 weeks through 54 weeks then every 12 weeks until disease progression or starting a new therapy
- Overall Survival: telephone contacts every 3 months after disease progression or starting a new therapy |
- Sopravvivenza senza progressione: valutazione tramite tecniche diagnostiche ad immagine (CT e/o MRI) ogni 9 settimane nel periodo delle prime 54 settimane, poi ogni 12 settimane fino a progressione della malattia o inizio di una nuova terapia
- Sopravvivenza complessiva: valutazione tramite contatti telefonici ogni 3 mesi dopo la progressione della malattia o l’inizio di una nuova terapia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate (ORR), defined as the proportion of participants who have a confirmed CR or PR per RECIST 1.1 based on BICR
- Duration of response (DOR), defined as the time from the earliest date of qualifying response until earliest date of disease progression or death from any cause, whichever comes first, per RECIST 1.1 based on BICR
- Safety and tolerability: Number of participants experiencing AEs and number of participants discontinuing study drug due to AEs
- Pharmacokinetics (PK) of epacadostat: Population PK parameters apparent clearance, and volume of distribution at steady state (Vdss) |
- Il tasso di risposta oggettiva (ORR), definito come la percentuale di partecipanti con una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) confermata in base ai criteri RECIST 1.1 secondo il BICR
- La durata di risposta (DOR), definita come l’intervallo di tempo dalla prima data di risposta valida per definire l’idoneità alla prima data di progressione della malattia o alla data di decesso per qualunque causa, a seconda di quale evento si verifichi prima, secondo i criteri RECIST 1.1 sulla base del BICR
- Sicurezza e tollerabilità: numero di partecipanti che manifestano eventi avversi (AE) e numero di partecipanti che interrompono il farmaco dello studio a causa di AE
- Farmacocinetica (PK) di epacadostat: parametri PK di popolazione, clearance apparente e volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Objective Response Rate: imaging (CT and/or MRI) every 9 weeks through 54 weeks then every 12 weeks until disease progression or starting a new therapy
- Duration of Response: imaging (CT and/or MRI) every 9 weeks through 54 weeks then every 12 weeks until disease progression or starting a new therapy
- Safety: AE assessment from Screening through 30 days after the date of the last dose. AEs assessed at every visit (every 3 weeks)
- Epacadostat PK: Cycle 1 and Cycle 2 visits |
- Tasso di risposta oggettiva: valutazione tramite tecniche diagnostiche ad immagine (CT e/o MRI) ogni 9 settimane nel periodo delle prime 54 settimane, poi ogni 12 settimane fino a progressione della malattia o inizio di una nuova terapia
- Durata di risposta: valutazione tramite tecniche diagnostiche ad immagine (CT e/o MRI) ogni 9 settimane nel periodo delle prime 54 settimane, poi ogni 12 settimane fino a progressione della malattia o inizio di una nuova terapia
- Sicurezza: valutazione degli eventi avversi (AEs) dallo screening a 30 giorni dopo la data dell’ultima dose. AEs valutati ad ogni visita (ogni 3 settimane)
- Farmacocinetica di epacadostat: al Ciclo 1 e al Ciclo 2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient-reported outcomes |
| Risposte evidenziate nel paziente |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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