Clinical Trial Results:
METIMMOX: COLORECTAL CANCER METASTASIS – SHAPING ANTI-TUMOR IMMUNITY BY OXALIPLATIN
Summary
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EudraCT number |
2017-001845-29 |
Trial protocol |
NO |
Global end of trial date |
15 Mar 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Feb 2025
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First version publication date |
09 Feb 2025
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Other versions |
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Summary report(s) |
First-line oxaliplatin-based chemotherapy and nivolumab for metastatic microsatellite-stable colorectal cancer-the randomised METIMMOX trial |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CA209-9M8
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03388190 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Akershus University Hospital
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Sponsor organisation address |
Sykehusveien 25, Lørenskog, Norway, 1478
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Public contact |
Karin Vassbakk, Akershus University Hospital, karin.anne.vassbakk@ahus.no
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Scientific contact |
Karin Vassbakk, Akershus University Hospital, karin.anne.vassbakk@ahus.no
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Mar 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 Mar 2024
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Mar 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary objective: To determine progression-free survival, in terms of failure of treatment strategy, of sequential treatment with the Nordic FLOX regimen and nivolumab compared with the standard-of-care Nordic FLOX regimen in previously untreated microsatellite-stable metastatic colorectal cancer.
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Protection of trial subjects |
Subjects will be evaluated for safety and tolerability if they have received any study drug. Toxicity assessments will be continuous during the treatment phase and formally recorded at each new therapy cycle, and every 8 weeks during planned breaks from active study therapy, and should be done in person. Once subjects reach the survival follow-up phase, either in-person or documented telephone calls to assess the subject’s status are acceptable.
AE and laboratory values will be graded according to CTCAE v4.0. The start and stop time of the study therapy infusions will be documented. Additional measures, including non-study required laboratory tests, will be performed as clinically indicated or to comply with local regulations. Laboratory toxicities (e.g., suspected drug-induced liver enzyme evaluations) will be monitored during the follow-up phase via local laboratories until all study drug-related toxicities resolve, return to baseline, or are deemed irreversible. Some of the assessments referred to in this section may not be captured as data in the CRF. They are intended to be used as safety monitoring by the treating physician. Additional testing or assessments may be performed as clinically necessary or where required by institutional or local regulations.
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Background therapy |
Administration of the FLOX regimen will be according to the schedule that was used in the NORDIC-VII Study [Tveit et al., 2012], which in recent years has also been implemented in clinical practice. | ||
Evidence for comparator |
The concept referred to as immunogenic cell death (ICD) essentially implies cytotoxic damage of tumor cells by either radiation or systemic therapies and the resulting priming of tumor-targeting T lymphocytes via capture and presentation of shed tumor antigens by dendritic cells [Galluzzi et al., 2015]. Preclinical studies have highlighted oxaliplatin as an ICD-inducing agent [Tesniere et al., 2010; Zitvogel et al., 2010]. In mouse models, oxaliplatin has been shown to sensitize CRC and other adenocarcinomas to ICB therapy via enhanced tumor infiltration of cytotoxic T lymphocytes [Gou et al., 2014; Pfirschke et al., 2016]. Increasing clinical evidence also supports the notion that oxaliplatin is able to induce ICD [Pol et al., 2015] and thereby invoke efficacious anti-tumor immunity. | ||
Actual start date of recruitment |
01 Mar 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 76
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Worldwide total number of subjects |
76
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EEA total number of subjects |
76
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
38
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From 65 to 84 years |
38
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The 80 patients were enrolled between 29 May 2018 and 22 October 2021 from Akershus University Hospital, Oslo University Hospital and Sørlandet Hospital in the South-Eastern Region of Norway, as well as Haukeland University Hospital in the Western Region of Norway and St. Olavs Hospital in the Central Region of Norway. | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Essential study inclusion criteria were age ≥18 years, measurable infradiaphragmatic (liver, peritoneal and/or nodal) metastatic manifestation(s) according to RECIST 1.1, and ECOG performance status 0-1. In addition, CRP <60 mg/L was required at study entry. | |||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Tumour assessments were based on blinded independent central review according to RECIST 1.1 as the primary method and the consensus guidelines for assessment of response to immune-modulating therapies (iRECIST) as the subsidiary method, by means of CT scans repeated every 8 weeks throughout the study participation.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Control arm | |||||||||||||||||||||
Arm description |
The control arm patients were assigned to eight cycles of the FLOX regimen Q2W (oxaliplatin 85 mg/m2 day 1 and bolus 5-fluorouracil 500 mg/m2 and folinic acid 100 mg days 1–2) | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
85 mg/m2 (over 30–60 minutes) on day 1; bolus (over <5 minutes)
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Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
500 mg/m2 and 30 minutes later bolus (over <10 minutes)
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Arm title
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Experimental arm | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Experimental arm patients were scheduled for two cycles of FLOX Q2W before two cycles of nivolumab (240 mg flat dose) Q2W in an alternating schedule to a total of eight cycles. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
85 mg/m2 (over 30–60 minutes) on day 1; bolus (over <5 minutes)
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Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
240 mg flat dose Q2W
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Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
500 mg/m2 and 30 minutes later bolus (over <10 minutes)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Control arm
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Reporting group description |
The control arm patients were assigned to eight cycles of the FLOX regimen Q2W (oxaliplatin 85 mg/m2 day 1 and bolus 5-fluorouracil 500 mg/m2 and folinic acid 100 mg days 1–2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Experimental arm
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Reporting group description |
Experimental arm patients were scheduled for two cycles of FLOX Q2W before two cycles of nivolumab (240 mg flat dose) Q2W in an alternating schedule to a total of eight cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Control arm
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Reporting group description |
The control arm patients were assigned to eight cycles of the FLOX regimen Q2W (oxaliplatin 85 mg/m2 day 1 and bolus 5-fluorouracil 500 mg/m2 and folinic acid 100 mg days 1–2) | ||
Reporting group title |
Experimental arm
|
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Reporting group description |
Experimental arm patients were scheduled for two cycles of FLOX Q2W before two cycles of nivolumab (240 mg flat dose) Q2W in an alternating schedule to a total of eight cycles. |
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End point title |
Progression-free survival | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Within 2 years of active treatment and follow-up.
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Statistical analysis title |
Progression-free survival | |||||||||||||||
Comparison groups |
Control arm v Experimental arm
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Number of subjects included in analysis |
76
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.52 | |||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Safety | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the study period, and up to 12 months after treatment termination.
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Statistical analysis title |
Safety | |||||||||||||||
Comparison groups |
Control arm v Experimental arm
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Number of subjects included in analysis |
76
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence | |||||||||||||||
P-value |
> 0.05 | |||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Overall survival | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the study period and up to two years after treatment termination
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Statistical analysis title |
Overall survival | |||||||||||||||
Comparison groups |
Control arm v Experimental arm
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Number of subjects included in analysis |
72
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.68 | |||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Objective response | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the study period
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Statistical analysis title |
Objective response | ||||||||||||
Comparison groups |
Control arm v Experimental arm
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Number of subjects included in analysis |
67
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.16 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were recorded for the time of study participation, and up to one year after treatment termination.
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Adverse event reporting additional description |
2 patients died of adverse events before receiving nivolumab.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Control arm
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Reporting group description |
The control arm patients were assigned to eight cycles of the FLOX regimen Q2W (oxaliplatin 85 mg/m2 day 1 and bolus 5-fluorouracil 500 mg/m2 and folinic acid 100 mg days 1–2) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Experimental arm
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Reporting group description |
Experimental arm patients were scheduled for two cycles of FLOX Q2W before two cycles of nivolumab (240 mg flat dose) Q2W in an alternating schedule to a total of eight cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
|||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38664577 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36229579 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38952672 |