| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Respiratory syncytial virus infection |
| Infección del virus respiratorio sincicial |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Respiratory virus infection |
| Infección del virus respiratorio |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061603 |
| E.1.2 | Term | Respiratory syncytial virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine in hospitalized infants and children who are infected with RSV the dose-response relationship of multiple regimens of lumicitabine on antiviral activity based on nasal RSV shedding using qRT-PCR. |
| Determinar la relación dosis-repuesta de diversas pautas de lumicitabina en la actividad antivírica de lactantes y niños hospitalizados con infección por VRS, en base a la descamación nasal del VRS mediante la reacción en cadena de la transcriptasa polimerasa inversa cuantitativa en tiempo real. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine in hospitalized infants and children who are infected with RSV:
• The safety and tolerability of lumicitabine.
• The PK of JNJ-63549109 in whole blood.
• The impact of lumicitabine on the clinical course of RSV infection.
• The impact of lumicitabine on the duration and severity of signs and symptoms of RSV infection as assessed by the Pediatric RSV Electronic Severity and Outcome Rating System (PRESORS) questionnaire completed by the clinician in the electronic clinical outcome assessment (eCOA) device.
• The impact of lumicitabine on the time to undetectable nasal RSV viral load.
• The impact of lumicitabine on the emergence of RSV strains with resistance-associated mutations.
• The relationship between the PK of JNJ-63549109 and the PD (antiviral activity, clinical symptoms, and selected safety parameters) after single (LD) and repeated oral dosing (MD) of lumicitabine.
• The acceptability and palatability of the lumicitabine formulation. |
Determinar en lactantes y niños hospitalizados con infección por VRS:
- La seguridad y tolerabilidad de lumicitabina.
- La farmacocinética (FC) de JNJ-63549109 en sangre completa.
- El efecto de lumicitabina en la evolución clínica de la infección por VRS.
- El efecto de lumicitabina en la duración y la intensidad de los signos y síntomas de la infección por VRS según la evaluación efectuada mediante el cuestionario Sistema electrónico de valoración de intensidad y resultados en el VRS pediátrico (PRESORS) rellenado por el médico en el dispositivo de evaluación electrónica de los resultados clínicos (ERCe).
- El efecto de lumicitabina en el tiempo hasta que la carga vírica nasal del VRS pasó a ser indetectable.
- El efecto de lumicitabina en la aparición de cepas del VRS con mutaciones asociadas a la resistencia.
( Ver lista completa en el protocolo.) |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female infants and children ≥28 days to ≤36 months of age, defined at the time of randomization.
• Subjects hospitalized (or in ER) at the time of randomization and unlikely to be discharged for the first 24 hours after randomization.
• Subjects diagnosed with RSV infection using a PCR-based molecular diagnostic assay, with or without coinfection with another respiratory pathogen (respiratory virus or bacteria).
• Subjects who have an acute respiratory illness with signs and symptoms consistent with a viral infection (eg, fever, cough, nasal congestion, runny nose, sore throat, myalgia, lethargy, shortness of breath, or wheezing) with onset ≤5 days from the anticipated time of randomization.
• With the exception of the symptoms related to the RSV infection or defined comorbid condition for severe RSV disease (prematurity at birth [subject’s gestational age was <37 weeks; for infants <1 year old at randomization], bronchopulmonary dysplasia,congenital heart disease, other congenital diseases, Down syndrome, neuromuscular impairment, or cystic fibrosis), subjects must be medically stable on the basis of physical examination, medical history, vital signs/SpO2, and ECG performed at screening.
• The subject’s estimated glomerular filtration rate (eGFR) is not below the lower limit of normal for the subject’s age (Schwartz equation calculation). |
1. Bebés y niños de ambos sexos de entre ≥28 días y ≤36 meses, definidos en el momento de la aleatorización.
2. Sujetos hospitalizados (o en RE) en el momento de la aleatorización y que probablemente no reciban el alta en las primeras 24 horas tras la aleatorización.
3. Sujetos a los que se les haya diagnosticado una infección por el VRS según un análisis de diagnóstico molecular mediante RCP con o sin coinfección con otro patógeno respiratorio (virus respiratorio o bacteria).
4. Sujetos con una enfermedad respiratoria aguda con signos y síntomas coherentes con una infección vírica (por ejemplo, fiebre, tos, congestión nasal, moqueo, dolor de garganta, mialgia, letargo, dificultad para respirar o sibilancias) con aparición ≤5 días del momento anticipado de la aleatorización.
5. A excepción de los síntomas relacionados con una infección por VRS o una enfermedad concurrente definida de enfermedad grave por VRS (parto prematuro [edad gestacional del sujeto: <37 semanas; lactantes: <1 año de edad en la aleatorización], displasia broncopulmonar, cardiopatía congénita, otras enfermedades congénitas, síndrome de Down, deterioro neuromuscular o fibrosis quística), los sujetos deben estar estables desde el punto de vista médico según la exploración física, los antecedentes médicos, las constantes vitales/SpO2 y la ECG realizada en la selección.
6. Los sujetos deben estar estables desde el punto de vista médico según los análisis clínicos realizados en la selección. Si los resultados del panel de bioquímica sérica o hematología se encuentran fuera de los intervalos de referencia normales, el sujeto podría ser incluido solo si el investigador juzga que las anomalías o desviaciones no suponen un riesgo inaceptable para el sujeto, no son de importancia clínica, o son apropiados y razonables para la población del estudio, y no tienen un corte específico según los criterios de exclusión. Esta determinación debe registrarse en los documentos originales del sujeto y llevar las iniciales del investigador. Se permite una única repetición de la evaluación de laboratorio para determinar la aptitud.
7. El índice de filtración glomerular estimado (eGFR) no se encuentra por debajo del límite inferior de la normalidad para la edad del sujeto (cálculo de la ecuación de Schwartz, consulte el Anexo 3).
8. En opinión del investigador, el representante legalmente autorizado del sujeto entiende y tiene la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas en el protocolo, y es probable que el sujeto complete el estudio según lo planeado.
9. El representante legal del sujeto debe firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) en el que se indica que entiende la finalidad y los procedimientos necesarios del estudio y que está dispuesto a que el sujeto participe en el estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Subjects who are not expected to survive for more than 48 hours.
• Subjects who have had major thoracic or abdominal surgery in the 6 weeks prior to randomization.
• Subjects who received (within 12 months prior to screening) or who are currently on a waiting list for a bone marrow, stem cell, or solid organ transplant, who received radiation or chemotherapy, or who are currently taking immunosuppressive medication.
• Subjects who have a known or suspected immunodeficiency (except immunoglobulin A [IgA] deficiency), such as a known human immunodeficiency virus infection.
• Subjects who have a history of or concurrent illness (beyond a defined comorbid condition for severe RSV disease) that in the opinion of the investigator, might confound the results of the study or pose an additional risk in administering study drug to the subject, or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
• Subjects aged ≥28 days to 35 days with <8.0 g/dL (Grade 3) hemoglobin or a cardiac failure secondary to anemia (Grade 4) and subjects aged ≥36 days to 36 months with <7.0 g/dL (Grade 3) hemoglobin or cardiac failure secondary to anemia (Grade 4).
• Subjects aged ≥28 days to 60 days with <899/mm3 absolute neutrophil count) and subjects aged ≥61 days to ≤36 months with <399/mm3 absolute neutrophil count.
• Subjects aged ≥28 days to ≤36 months with <49,999/mm3 platelet count (Grade 3/4). |
1. Sujetos que no se espera que sobrevivan durante más de 48 horas.
2. Sujetos que hayan sido sometidos a una intervención quirúrgica torácica o abdominal mayor en las 6 semanas anteriores a la aleatorización.
3. Sujetos que recibieron (en los 12 meses anteriores a la selección) o que están actualmente en una lista de espera para un trasplante de médula ósea, célula madre o un órgano sólido que recibieron radiación o quimioterapia (en los 12 meses anteriores a la selección), o que actualmente toman inmunosupresores (consulte la Sección 8, Tratamiento concomitante y previo al estudio).
4. Sujetos que tienen una inmunodeficiencia conocida o sospechada (excepto deficiencia de inmunoglobulina A [IgA]), como infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
5. Sujetos que tengan antecedentes de o una enfermedad concomitante (posterior a una enfermedad concurrente definida de enfermedad grave por VRS) que, en opinión del investigador, puedan confundir los resultados del estudio o suponga un riesgo adicional en la administración del fármaco del estudio al sujeto, o puedan prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo, como insuficiencia hepática o renal; alteraciones cardíacas, vasculares, pulmonares, gastrointestinales, endocrinas, neurológicas, hematológicas, reumatológicas o metabólicas significativas, o enfermedades genéticas que deriven en inmunosupresión. Estas pueden incluir, entre otras, bacteriemia, disfunción orgánica y otras enfermedades concurrentes graves.
6. Sujetos con un funcionamiento deficiente del tracto gastrointestinal (es decir, incapaces de absorber fármacos o nutrientes a través la ruta intestinal).
7. Sujetos que estén recibiendo tratamiento con oxigenación por membrana extracorporal.
8. Sujetos que reciban tratamiento con oxígeno crónico en su domicilio antes de la admisión.
9. Sujetos que hayan recibido cualquier tratamiento no permitido, según lo indicado en la Sección 8, Tratamiento previo y concomitante con el estudio, antes de la primera dosis planificada del fármaco del estudio.
10. Sujetos que recibieron medicamentos con receta destinados a prevenir o tratar la infección por VRS en sí (por ejemplo, ribavirina, inmunoglobulina IV, palivizumab), un fármaco del estudio o una vacuna en investigación, o utilizaron un producto sanitario en fase de investigación invasivo en los 30 días o 5 semividas (lo que sea más prolongado) antes de la primera dosis planificada del fármaco del estudio, o que estén incluidos actualmente en un estudio de investigación.
11. Sujetos con alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a la lumicitabine o sus excipientes (consulte el manual del investigador).
12. Representante legalmente autorizado del sujeto que no esté dispuesto a someter al sujeto a procedimientos de frotis nasal del cornete medio o sujetos con cualquier anomalía física que limite la capacidad de recoger frotis nasal.
13. Sujetos amamantados por una madre que toma cualquiera de los medicamentos excluidos, según lo indicado en la Sección 8, Tratamiento previo y concomitante con el estudio.
14. El representante legalmente autorizado del sujeto, es decir, progenitor/tutor legal/cuidador, no puede mantener una comunicación fiable con el investigador.
15. Sujetos con cualquier afección que, en opinión del investigador, haría que la participación no fuese lo mejor para el sujeto (p. ej., comprometiera su bienestar) o podría impedir, limitar o introducir confusión en las evaluaciones especificadas en el protocolo.
16. Sujetos de ≥28 días a 35 días de edad con <8,0 g/dl (grado 3) de hemoglobina o fallo cardíaco secundario a anemia (grado 4) y sujetos de ≥36 días a 36 meses de edad con <7,0 g/dl (grado 3) de hemoglobina o fallo cardíaco secundario a anemia (grado 4).
17. Sujetos de ≥28 días a 60 días de edad con recuento absoluto de neutrófilos <899/mm3 y sujetos de ≥61 días a ≤36 meses de edad con recuento absoluto de neutrófilos <399/mm3.
18. Sujetos de ≥28 días a ≤36 meses de edad con recuento de plaquetas <49 999/mm3 (grado 3/4). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in this study is RSV RNA log10 viral load (measured by qRT-PCR assay in the mid-turbinate nasal swab specimens) AUC immediately prior to first dose of study drug (baseline) over 7 days. |
| El área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) de la carga vírica del VRS (medida por la reacción en cadena de la transcriptasa-polimerasa inversa cuantitativa en tiempo real en muestras de frotis nasal del cornete medio) desde el momento inmediatamente anterior a la primera dosis del fármaco del estudio (inicio) hasta el día 7. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Samples for the determination of RSV viral load will be taken as close as possible and before the LD on Day 1 and once daily at approximately the same time each day prior to study drug administration between Day 2 and Day 6 (whether hospitalized or not), and at the Day 7, Day 10, Day 14, and Day 28 visits. |
| Las muestras para determinar la carga viral RSV deben recogerse lo más cerca posible del momento de la administración de la dosis de Carga (DC) del día 1, y de forma diaria a la misma hora cada día aproximadamente antes de la administración del fármaco del estudio entre los días 2 y 6 (tanto si están hospitalizados o como si no), y a en los días de visitas 7, 10, 14 y 28. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Safety/tolerability including adverse events (AEs), physical examinations, vital signs/peripheral capillary oxygen saturation (SpO2), electrocardiogram (ECG), and clinical laboratory results.
• PK parameters of JNJ-63549109.
• RSV clinical course endpoints:
o Length of hospital stay from admission to discharge and to readiness for discharge and from study treatment initiation to discharge and to readiness for discharge, with readiness for discharge evaluated by the investigator.
o Requirement for and duration of intensive care unit (ICU) stay.
o Requirement for and duration of oxygen supplementation/noninvasive mechanical ventilation support and/or invasive mechanical ventilation support above pre-RSV infection status.
o Time to no longer requiring supplemental oxygen above pre-RSV infection status.
o Time to clinical stability defined as the time from initiation of study treatment until the time at which the following criteria are met: return to pre-RSV infection status (hereafter referred to as “normalization”) of blood oxygen level (ie, without additional requirement of supplemental oxygen compared with pre-RSV infection status), normalization of oral feeding, normalization of respiratory rate, and normalization of heart rate.
o Time from initiation of study treatment until SpO2 ≥93% on room air among subjects who were not on supplemental oxygen prior to the onset of respiratory symptoms.
o Time to respiratory rate, SpO2, and body temperature return to pre-RSV infection status.
o Incidence of acute otitis media (defined by the investigator).
• The duration and severity of signs and symptoms of RSV infection as assessed by the PRESORS questionnaire completed by the clinician in the eCOA device.
• RSV viral load as measured by qRT-PCR in the mid-turbinate nasal swab specimens, which will be used to determine the following:
o RSV viral load over time.
o Peak viral load, time to peak viral load, rate of decline of viral load, and time to RSV RNA being undetectable.
o Proportion of subjects with undetectable RSV viral load at each timepoint.
o RSV viral load AUC from immediately prior to first dose of study drug (baseline) until Day 10 and until Day 14.
o RSV viral load AUC in subjects assigned to a longer dosing duration, if dosing duration is increased by the IDMC, from baseline until 1 day (+2 days) after the last dose of study drug.
• Sequence changes (postbaseline) in the RSV polymerase L-gene and other regions (if warranted) of the RSV genome compared with baseline sequences.
• Acceptability and palatability of the lumicitabine formulation as assessed by the parent(s)/caregiver(s) eCOA. |
- La seguridad/tolerabilidad, incluidos acontecimientos adversos (AA), exploraciones físicas, constantes vitales/saturación de oxígeno capilar periférica (SpO2), electrocardiograma (ECG) y resultados analíticos.
- Los parámetros FC de JNJ-63549109.
- Criterios de valoración de la evolución clínica del VRS:
- Duración de la estancia hospitalaria desde el ingreso hasta el alta hospitalaria o hasta que el paciente está preparado para el alta hospitalaria y desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el alta hospitalaria o hasta que el paciente está preparado para el alta hospitalaria, en la que es el investigador quien evalúa dicha disposición.
- Necesidad y duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
- Necesidad y duración de la administración de oxígeno/ventilación mecánica no invasiva (p. ej., cánula nasal, mascarilla, presión positiva continua en las vías aéreas) o ventilación mecánica invasiva (p. ej., ventilación mecánica endotraqueal o ventilación mecánica mediante traqueostomía) superiores a la situación previa a la infección por VRS.
- Tiempo hasta que se prescinde de la necesidad de administración de oxígeno superior a la situación previa a la infección por VRS.
- Tiempo hasta la estabilidad clínica, definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el momento en que se cumplan los siguientes criterios: restablecimiento a la situación previa a la infección por VRS (en lo sucesivo, “normalización”) del nivel de oxígeno en sangre (es decir, sin más necesidad de administración de oxígeno en comparación con la situación previa a la infección por VRS), normalización de la alimentación oral, normalización de la frecuencia respiratoria y normalización de la frecuencia cardíaca.
- Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta una SpO2 ≥93 % en aire ambiente en sujetos a los que no se les administró oxígeno antes de la aparición de los síntomas respiratorios.
- Tiempo hasta el restablecimiento de la frecuencia respiratoria, SpO2 y la temperatura corporal a la situación previa a la infección por VRS.
- Incidencia de la otitis media aguda (definida por el investigador).
- La duración e intensidad de los signos y síntomas de la infección por VRS según la evaluación efectuada mediante el cuestionario PRESORS rellenado por el médico en el dispositivo de ERCe.
- La carga vírica del VRS medida por la reacción en cadena de la transcriptasa-polimerasa inversa cuantitativa en tiempo real en muestras de frotis nasal del cornete medio, que se utilizará para determinar lo siguiente:
- Carga vírica del VRS a lo largo del tiempo.
- Nivel máximo de carga vírica, tiempo hasta el nivel máximo de carga vírica, tasa de disminución de la carga vírica y tiempo hasta que el ARN del VRS pasó a ser indetectable.
- Proporción de sujetos con carga vírica del VRS indetectable en cada momento.
- ABC de la carga vírica del VRS desde el momento inmediatamente anterior a la primera dosis del fármaco del estudio (inicial) hasta el día 10 y el día 14.
- ABC de la carga vírica del VRS en sujetos a los que se les ha asignado una duración de administración mayor, si el Comité Independiente de Vigilancia de Datos (CIVD) aumenta la duración de la administración, desde el inicio hasta 1 día (+2 días) después de la última dosis del fármaco del estudio.
- Los cambios en las secuencias (posteriores al inicio) del gen L de la polimerasa del VRS y otras regiones (si está clínicamente indicado) del genoma del VRS, en comparación con las secuencias iniciales.
- La aceptabilidad y palatabilidad de la formulación de lumicitabina evaluadas por la ERCe de los padres/cuidadores. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety and tolerability: evaluated throughout the study.
PK sampling: Post Dose 1 (0.25-2h), Post Dose 2 (0.5-1h OR 7h) and Day 7 visit.
Clinical evaluation and clinician eCOA: Screening and twice daily for the
entire duration of hospitalization. After hospital discharge: at the Day 7, Day 10, Day 14, and Day 28 visits.
Nasal swabs [RSV viral load and viral resistance (genome sequencing)]: before the LD on Day 1, once daily prior to study drug administration between Day 2 and Day 6 (whether hospitalized or not), and at the Day 7, Day 10, Day 14, and Day 28 visits.
Parent(s)/caregiver(s) eCOA: Screening and twice daily for the entire duration of hospitalization. After hospital discharge: twice daily until the Day 14 visit, and once daily up to the Day 28 visit. |
Seguridad y tolerabilidad: evaluados a lo largo del estudio.
Muestra para Farmacocinética: Después de la Dosi 1 (0.25-2h), de la Dosis 2 (0.5-1h O 7h) y en la visita del Día 7.
Evaluación clínica y evaluación electrónica de los resultados clínicos (ERCe): ERCe en la selección y dos veces al día durante todo el periodo de hospitalización. Tras el alta hospitalaria, en los Dias de visita 7, 10, 14 y 28. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tollerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 69 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Panama |
| Poland |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita del Último Sujeto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
Print
