| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rheumatoid Arthritis |
| artritis reumatoide (AR) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid Arthritis |
| artritis reumatoide |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039075 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis and associated conditions |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b
• To evaluate the safety and tolerability of subcutaneous (SC) dose administrations of AMG 592 in subjects with active RA
Phase 2a
• To evaluate the efficacy of AMG 592 at week 12 as measured by the American
College of Rheumatology 20% improvement criteria (ACR 20) in adult subjects with moderate to severe RA |
Fase 1b
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de
las administraciones de dosis por vía
subcutánea (SC) de AMG 592 en sujetos
con AR activa.
Fase 2a
-Evaluar la eficacia de AMG 592 en la
semana 12, determinada según los criterios
de mejoría del 20% del American College
of Rheumatology (ACR 20) en sujetos
adultos con AR moderada o grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b
• To characterize the pharmacokinetic (PK) profile following treatment with AMG 592
• To evaluate the incidence of anti-AMG 592 antibody formation and cross-reactivity to human IL-2.
Phase 2a
• To evaluate the effect of treatment with AMG 592 on other measures of disease
• To evaluate the safety of AMG 592
• To characterize the PK of AMG 592 in subjects with RA activity at week 12 |
Fase 1b
-Describir la farmacocinética (el perfil PK
después del tratamiento con AMG 592).
-Evaluar la incidencia de la formación de
anticuerpos anti-AMG 592 y la reactividad
cruzada al IL-2 humano.
Fase 2a
-Evaluar el efecto del tratamiento con
AMG 592 en otras mediciones de la
actividad de la enfermedad en la
semana 12.
-Evaluar la seguridad de AMG 592.
-Describir la PK de AMG 592 en sujetos
con AR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has provided informed consent prior to initiation of any study specific
activities/procedures.
- Age ≥ 18 to ≤ 70 years of age at screening
- A diagnosis of RA consistent with the 1987 or 2010 American College of
Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism classification
criteria
- Active RA defined as:
• Phase 1b: DAS-28-CRP > 2.6 at screening. The 28-joint count consists of
the finger joints excluding the distal interphalangeal joints, the wrists, elbows,
shoulders, and knees.
• Phase 2a: ≥ 6 swollen joints (based on 66-joint count) and ≥ 6 tender joints
(based on 68-joint count) at screening and baseline. The distal interphalangeal joint should be evaluated but not included in the total count to determine eligibility. Additionally, C-reactive protein (CRP) must be greater than the upper limit of normal (ULN) per the central laboratory at screening.
- Receiving treatment with methotrexate for ≥ 12 weeks and on a stable dose
≥ 15 mg weekly for ≥ 8 weeks prior to day 1. A lower methotrexate dose is
acceptable (but no lower than 10 mg weekly) if it is the highest tolerated dose
and gastrointestinal or hematologic toxicity at doses ≥ 15 mg weekly is
documented by the investigator.
- Receiving treatment with folic or folinic acid per investigator judgment or
according to local standard of care.
- Phase 1b only: Subject may be receiving a stable dose of leflunomide,
sulfasalazine, hydroxychloroquine, minocycline in combination with methotrexate and the dose must be stable for ≥ 8 weeks prior to day 1.
- Subject may be receiving a stable dose of prednisone ≤ 10mg daily or other
equivalent corticosteroid dose and the dose must be stable for ≥ 2 weeks prior to
day 1.
- Phase 1b only. Normal or clinically acceptable ECG values (12-lead reporting
ventricular rate and PR, QRS, QT and QTc interval) at screening and baseline
based on opinion of the investigator.
- Immunizations (tetanus, diphtheria, pertussis, seasonal influenza [during flu
season], and pneumococcal [polysaccharide] vaccinations) up to date per local
standards as determined by the investigator. |
-El sujeto ha proporcionado su consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento/actividad específicos del estudio.
-≥ 18 a ≤ 70 años de edad en la selección.
-Un diagnóstico de AR coherente con los criterios de clasificación de 1987 o 2010 del American College of Rheumatology (ACR)/la European League Against Rheumatism.
-AR activa definida como:
Fase 1b: DAS-28-CRP > 2,6 en la selección. El recuento de 28 articulaciones incluye las articulaciones de los dedos y no incluye las articulaciones interfalángicas distales, las muñecas, los codos, los hombros ni las rodillas.
Fase 2a: ≥ 6 articulaciones inflamadas (según un recuento de 66 articulaciones) y ≥ 6 articulaciones dolorosas (según un recuento de 68 articulaciones) en la selección y la situación basal. Aunque no debe incluirse, la articulación interfalángica distal debe evaluarse en el recuento total para determinar la elegibilidad. Además, la proteína C reactiva (PCR) debe ser mayor que el límite superior de la normalidad (LSN), según las determinaciones del laboratorio central durante la selección.
-Estar recibiendo tratamiento con metotrexato durante ≥ 12 semanas y con una dosis estable de ≥ 15 mg a la semana durante ≥ 8 semanas antes del día 1. Se puede permitir una dosis más baja de metotrexato (que no sea inferior a 10 mg a la semana) cuando sea la dosis máxima tolerada y el investigador haya documento toxicidad gastrointestinal o hematológica con dosis de ≥ 15 mg a la semana.
-Estar recibiendo tratamiento con ácido fólico o folínico, según el criterio del investigador o de acuerdo con el tratamiento estándar local.
-Solo para la fase 1b: el sujeto puede estar recibiendo una dosis estable de leflunomida sulfasalazina, hidroxicloroquina y minociclina en combinación con metotrexato y la dosis debe mantenerse estable durante ≥ 8 semanas antes del día 1.
-El sujeto puede estar recibiendo una dosis estable de ≤ 10 mg de prednisona al día u otra dosis de corticosteroides equivalentes y la dosis debe mantenerse estable durante ≥ 2 semanas antes del día 1.
-Solo para la fase 1b: valores del ECG normales o clínicamente aceptables (12 derivaciones que registran la frecuencia ventricular y los intervalos PR, QRS, QT y QTc) en la selección y la situación basal, según el criterio del investigador.
-Vacunaciones (vacunas de tétanos, difteria, tosferina, gripe estacional [durante la temporada de gripe] y neumococos [polisacáridos]) actualizadas según los estándares locales determinados por el investigador. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease Related:
- Class IV RA according to ACR revised response criteria
- Diagnosis of Felty’s Syndrome (RA, splenomegaly and granulocytopenia)
Other Medical Conditions
- Prosthetic joint infection within 3 years of screening or native joint infection within 1 year prior to screening.
- Active infection (including chronic or localized infections) for which anti-infectives were indicated within 4 weeks prior to day 1 OR presence of serious infection, defined as requiring hospitalization or intravenous anti-infectives within 8 weeks prior to day 1.
- Known history of active tuberculosis
- Positive test for tuberculosis during screening
- Positive for hepatitis B surface antigen, hepatitis B core antibody .
- Phase 1b only: Positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV) at screening or
known to be HIV positive. Phase 2a only: Known history of HIV
- Positive drug or alcohol urine test at screening.
- Presence of one or more significant concurrent medical conditions per
investigator judgment, including but not limited to the following:
• poorly controlled diabetes or hypertension
• chronic kidney disease stage IIIb, IV, or V
• symptomatic heart failure (New York Heart Association class II, III, or IV)
• myocardial infarction or unstable angina pectoris within the past
12 months prior to randomization
• severe chronic pulmonary disease (eg, requiring oxygen therapy)
• multiple sclerosis or any other demyelinating disease
• major chronic inflammatory disease or connective tissue disease other
than RA
- Malignancy except non-melanoma skin cancers, cervical or breast ductal
carcinoma in situ within the last 5 years.
- History of alcohol or substance abuse within 6 months of screening
- Phase 1b only: Current smoker, and/or use of any nicotine or tobacco containing products within the last 6 months prior to day 1.
- Phase 1b only: Subject unwilling to limit alcohol consumption
Subjects who have received intra-articular or systemic corticosteroid injections
for treatment of acute RA flare (not being part of a regular therapeutic regimen)
within 4 weeks prior to screening.
- Currently receiving or had treatment with cyclophosphamide, chlorambucil,
nitrogen mustard, or any other alkylating agent ≤ 6 months prior to day 1.
- Prior use of > 1 biologic DMARD and prior use of a biologic DMARD occurred as
follows:
• ≤ 10 weeks prior to day 1 for infliximab, abatacept, tocilizumab, golimumab, certolizumab pegol, adalimumab
• ≤ 4 weeks prior to day 1 for etanercept and anakinra
• ≤ 6 months for rituximab
Note: Bio-naïve subjects, defined as subjects who have never received prior biologic therapy for the treatment of RA, are excluded from entering the study in Spain.
- Currently receiving or had treatment with any of the following ≤ 12 weeks prior to day 1:
• azathioprine
• cyclosporine
• gold
• mycophenolate mofetil
• Prosorba column
• Tacrolimus
- Phase 2a only: Currently receiving or had treatment with leflunomide ≤ 12 weeks prior to day 1 unless an active washout with cholestyramine has been performed.
- Phase 2a only: Currently receiving or had treatment with any of the following
≤ 4 weeks prior to day 1:
• hydroxychloroquine
• sulfasalazine
• minocycline
• oral janus kinase inhibitor (eg, tofacitinib, baricitinib)
• intra-articular, intramuscular or intravenous corticosteroids, including
adrenocorticotropic hormone
• intra-articular hyaluronic acid injections
• live vaccines
- Unstable dose of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), acetaminophen, and/or analgesics which is taken on an unscheduled basis and/or initiated <4 weeks prior to day 1.
- Received the following within 12 hours prior to screening or day 1:
acetaminophen, NSAIDs, tramadol, and/or any narcotic analgesics such as but
not limited to hydrocodone, codeine, tramadol, propoxyphene and/or oxycodone. Subject has taken oxycontin within 24 hours prior to screening or day 1.
- Phase 1b only: Received any herbal medicines (eg St John’s wort), vitamins, and
supplements within 4 weeks prior to day 1. |
Relacionados con la enfermedad
-AR de clase IV según los criterios de respuesta revisados del ACR.
-Diagnóstico de síndrome de Felty (AR, esplenomegalia y granulocitopenia).
Otras enfermedades
-Infección de una prótesis articular en los 3 años anteriores a la inclusión o infección de una articulación nativa en el año anterior a la selección.
-Infección activa (incluidas infecciones crónicas o localizadas) para las que se hayan indicado agentes antiinfecciosos durante las 4 semanas anteriores al día 1 O presencia de una infección grave, definida como aquella que requiere hospitalización o agentes antiinfecciosos por vía intravenosa durante las 8 semanas anteriores al día 1.
-Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
-Prueba de tuberculosis positiva durante la selección, definida como:
•Derivado proteico purificado positivo (PPD) (≥ 5 mm de induración en las 48 a 72 horas posteriores a la realización de la prueba) O prueba de Quantiferon positiva.
•Se permite una prueba de PPD positiva y antecedentes de vacunación con el bacilo de Calmette-Guérin si una prueba de Quantiferon y la radiografía torácica son negativas.
•Se permite una prueba de PPD positiva (sin antecedentes de vacunación con el bacilo de Calmette-Guérin) o una prueba de Quantiferon positiva o indeterminada si los sujetos cumplen con TODO lo siguiente durante la selección:
No presentan síntomas según la hoja de trabajo de tuberculosis proporcionada por Amgen.
Tienen antecedentes documentados de un ciclo completo de profilaxis adecuada (tratamiento completo para la tuberculosis latente según el tratamiento estándar local antes de comenzar a recibir el producto en investigación).
No presentan una exposición conocida a un caso de tuberculosis activa tras la profilaxis más reciente.
Presentan una radiografía torácica negativa.
-Positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (confirmado por la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa [RCP] del ADN de la hepatitis B) o el ARN del virus de la hepatitis C detectable mediante RCP (el cribado suele realizarse mediante anticuerpo de la hepatitis C [HepCAb], seguido de ARN del virus de la hepatitis C mediante RCP en caso de positividad para HepCAb). Se permiten antecedentes de vacunación contra la hepatitis B sin antecedentes de hepatitis B.
-Solo para la fase 1b: resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) durante la selección o positividad para el VIH conocida. Solo para la fase 2a: antecedentes conocidos de VIH.
-Análisis de orina positivo para drogas o alcohol durante la selección.
-Presencia de una o más enfermedades concomitantes significativas según el criterio del investigador, incluidas, entre otras, las siguientes:
•Diabetes mal controlada o hipertensión.
•Enfermedad renal crónica en estadio IIIb, IV o V.
•Insuficiencia cardíaca sintomática (clase II, III o IV de la New York Heart Association).
•Infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los últimos 12 meses antes de la aleatorización.
•Enfermedad pulmonar crónica grave (por ejemplo, que requiere oxigenoterapia).
•Esclerosis múltiple o cualquier otra enfermedad desmielinizante.
•Enfermedad inflamatoria crónica importante o conectivopatía distinta de la AR (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico con excepción del síndrome de Sjögren secundario).
-Tumor maligno, excepto cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma cervical o ductal de mama in situ en los últimos 5 años.
-Antecedentes de abuso de alcohol o drogas durante los 6 meses anteriores a la selección.
-Solo para la fase 1b: tabaquismo actual o uso de productos con nicotina o tabaco durante los 6 meses anteriores al día 1. Estos tipos de productos son, entre otros, tabaco rapé, tabaco de mascar, puros, cigarrillos electrónicos, cigarrillos, tabaco de pipa o parches de nicotina.
-Solo para la fase 1b: sujeto que no está dispuesto a reducir el consumo de alcohol a ≤ 1 bebida alcohólica al día y ≤ 3 bebidas alcohólicas a la semana durante la duración del estudio, en donde una bebida es equivalente 350 mL de cerveza normal, 235 a 265 mL de licor de malta, 150 mL de vino o 45 mL de alcohol destilado de 80 grados. Solo para la fase 1b: no estar dispuesto a abandonar el consumo de alcohol durante las 48 horas anteriores a cada visita (incluida la selección).
Nota: pacientes bio-naïve, definidos como pacientes que nunca han recibido terapia biológica previa para el tratamiento de la AR, están excluidos de participar en el estudio en España. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b
• Treatment-emergent adverse events.
• Clinically significant changes in vital signs, laboratory safety tests, and electrocardiograms (ECGs)
Phase 2a
• ACR 20 at week 12 |
Fase 1b
-Acontecimientos adversos que aparecen
durante el tratamiento.
-Cambios clínicamente significativos en las
constantes vitales, las pruebas analíticas de
seguridad y los electrocardiogramas (ECG).
Fase 2a
-ACR 20 en la semana 12. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout study, Week 12 |
| en la semana 12. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b
• AMG 592 serum concentration and PK parameters including, but not
limited to, maximum observed concentration (Cmax), the time of maximum observed concentration (Tmax), and area under the concentration-time curve (AUCtau) after the first and last doses. Area under the concentration-time curve
over the dosing interval will be calculated & reported for each dosing regimen.
• Anti-AMG 592 antibodies and
cross-reactivity to IL-2.
• Anti-AMG 592 and anti-IL 2 neutralizing antibodies
Phase 2a
• ACR 50/70 at weeks 12
• Disease activity score (28 joint) calculated using the erythrocyte sedimentation rate formula (DAS28-ESR) score and change from baseline at week 12
• Disease activity score (28 joint) calculated using the C-reactive protein formula
(DAS-28-CRP) score and change from baseline at week 12
Treatment-emergent adverse events.
• Clinically significant changes in vital signs, laboratory safety tests
- AMG 592 serum concentration and PK parameters |
Fase 1b
-Concentración sérica y parámetros PK de
AMG 592, incluidos, entre otros, la
concentración máxima observada (Cmáx), el
tiempo de concentración máxima
observada (Tmáx) y el área bajo la curva de
la concentración en función del tiempo
(AUCtau) después de la primera y la última
dosis. El área bajo la curva de la
concentración en función del tiempo sobre
el intervalo de administración se calculará y
notificará para cada régimen de
administración.
-Anticuerpos anti-AMG 592 y reactividad
cruzada al IL-2.
-Anticuerpos neutralizantes anti-AMG 592 y
anti-IL-2.
Fase 2a
-ACR 50/70 en la semana 12.
-Puntuación de actividad de la enfermedad
(28 articulaciones) calculada mediante la
puntuación de la fórmula de velocidad de
sedimentación de eritrocitos (DAS28-ESR) y
el cambio respecto al valor basal en la
semana 12.
-Puntuación de actividad de la enfermedad
(28 articulaciones) calculada mediante la
puntuación de la fórmula de proteína C
reactiva (DAS-28-CRP) y el cambio respecto
al valor basal en la semana 12.
-Acontecimientos adversos que aparecen
durante el tratamiento.
-Cambios clínicamente significativos en
constantes vitales y pruebas analíticas de
seguridad.
-Concentración sérica y parámetros PK de
AMG 592. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout study, Week 12 |
| en la semana 12. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Germany |
| Mexico |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| último paciente, última visista. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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