| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic or locally advanced Urothelial Cancer |
| Tumore Uroteliale Metastatico o localmente avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic or locally advanced Urothelial Cancer |
| Tumore Uroteliale Metastatico o localmente avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005003 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b (Dose Escalation)
- To characterize the safety and tolerability of erdafitinib in combination with cetrelimab, and to identify the recommended Phase 2 dose(s) (RP2D) and schedule for erdafitinib
- To characterize the safety and tolerability of erdafitinib in combination with cetrelimab and platinum (cisplatin or carboplatin) chemotherapy, and to identify the recommended Phase 2 dose(s) (RP2D) and schedule for erdafitinib with cetrelimab and platinum (cisplatin or carboplatin) chemotherapy
Phase 2 (Dose Expansion)
- To evaluate the safety and clinical activity of erdafitinib alone and in combination with cetrelimab in cisplatin-ineligible subjects with metastatic or locally advanced urothelial cancer with select FGFR gene alterations and no prior systemic therapy for metastatic disease |
Fase 1b (incremento graduale della dose):
-caratterizzare sicurezza e tollerabilità di erdafitinib in combinazione con cetrelimab ed identificare la dose raccomandata per la fase 2 e lo schema di somministrazione per erdafitinib
- caratterizzare sicurezza e tollerabilità di erdafitinib in combinazione con cetrelimab e platino (cisplatino o carboplatino) ed identificare la dose raccomandata per la fase 2 e lo schema di somministrazione per erdafitinib con cetrelimab e platino (cisplatino o carboplatino)
Fase 2:
- valutare sicurezza ed attività clinica di erdafitinib sa dolo e in combiazione con cetrelimab in pazienti non eleggibili per terapia con cisplatino, con tumore uroteliale metastatico o localmente avanzato con alcune mutazioni selezionate del gene FGFR senza precedente terapia sistemica per le metastasi |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b (Dose Escalation)
- To characterize the PK of erdafitinib and cetrelimab
- To assess the immunogenicity of cetrelimab
- To characterize the PK of erdafitinib in combination with cetrelimab,
and platinum (cisplatin or carboplatin) chemotherapy
Phase 2 (Dose Expansion)
- To characterize the PK of erdafitinib and cetrelimab
- To assess the immunogenicity of cetrelimab
- To further assess safety at the R2PD of erdafitinib alone and in combination with cetrelimab
- To further characterize the clinical activity of erdafitinib alone and in combination with cetrelimab |
Fase 1b (dose escalation)
- Caratterizzare il profilo di farmacocinetica di erdafitinib e cetrelimab
- Valutare il profilo di immunogenicità di cetrelimab
- caratterizzare il profilo di PK di erdafitinib in combinazione con cetrelimab e platino (carboplatino o cisplatino)
Fase 2:(dose expansion)
- caratterizzare la PK di erdafitinib e cetrelimab;
- valutare l'immunogenicità di cetrelimab;
- Valutare ulteriormente la sicurezza della dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di erdafitinib in monoterapia e in combinazione con cetrelimab
- Caratterizzare ulteriormente l'attività clinica di erdafitinib in monoterapia e in combinazione con cetrelimab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.>=18 years of age
2.Histologic demonstration of transitional cell carcinoma of the urothelium. Minor components(<50%overall)of variant histology such as glandular or squamous differentiation, or evolution to more aggressive phenotypes such as sarcomatoid or micropapillary change are acceptable
3.Metastatic or locally advanced urothelial cancer (Stage IV disease per AJCC Staging Guidelines)
4. Meet appropriate molecular eligibility criteria. Tumors must have at least one gene fusion or gene mutation.
5.Must have measurable disease by radiological imaging according to the response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, version 1.1) at baseline..
6.Prior systemic therapy:
Phase1b + any cetrelimab cohort:
– Any number of lines of prior therapy
– Renal function for subjects must have a creatinine clearance (CrCl) >30 mL/min as calculated by Cockcroft-Gault
Phase 1b erdafitinib + cetrelimab + platinum chemotherapy cohort:
– No prior systemic therapy for metastatic disease. Note: Subjects who received neoadjuvant or adjuvant chemotherapy and showed disease progression, within 12 months of the last dose are considered to have received systemic chemotherapy in the metastatic setting
– Renal function for subjects must have a CrCl >50 mL/min as calculated by Cockcroft-Gault.
Phase2: Progressed after 1 or 2 lines of prior chemotherapy
Phase 2:
– No prior systemic therapy for metastatic disease. Note: Subjects who received neoadjuvant or adjuvant chemotherapy and showed disease progression, within 12 months of the last dose are considered to have received systemic chemotherapy in the metastatic setting.
– Cisplatin-ineligible based on:
– ECOG PS 0-1 AND at least one of the following criteria:
– Renal function defined as CrCl ¿60 mL/min as calculated by Cockcroft- Gault (Galsky 2011)
– Grade 2 or higher peripheral neuropathy per NCI-CTCAE version 5.0.
– Grade 2 or higher hearing loss per NCI-CTCAE version 5.0,
OR
– ECOG PS 2.
7. ECOG PS Grade as defined below:
Phase 1b erdafitinib + cetrelimab cohort: ECOG 0-2
Phase 1b erdafitinib + cetrelimab + platinum chemotherapy cohort:
ECOG 0-1 for cisplatin and ECOG 0-2 for carboplatin.
Phase 2: ECOG 0-2
8.Adequate organ function at screening Please refer to protocol
9.Phase 1b erdafitinib + cetrelimab cohort and Phase 2: Before the first dose of study drug:Women of childbearing potential (defined as: fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile as a result of hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy)and fertile men who are sexually active must agree to use a highly effective method of first dose of study drug:contraception (<1%/year failure rate) during the study and for5months after the last dose of study drug. For men who are sexually active with women of childbearing potential: agree to use a condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository during the study and for5months after the last dose of study drug. Contraception must be consistent with local regulations regarding the use of birth control methods for subjects participating in clinical trials. Women and men must agree not to donate eggs (ova, oocytes) or sperm, respectively, during the study and for5months after the last dose of study drug.
10.Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening within =7days of C1D1 (first dose of study drug) using a highly sensitive pregnancy test
11.Sign Molecular and Full-Study ICF indicating that he/she understands the purpose of and procedures required for the study, and is willing and able to participate in the study. Consent is to be obtained prior to the initiation of any study-related tests or procedures that are not part of standard-of-care for the subject's disease.
12 Willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol.
Please refer to Sec.4.1 of the Protocol for the full list of Inclusion Criteria |
1.>=18 anni
2.Dimostrazione istologica di carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio. varianti istologiche , quali la differenziazione ghiandolare o squamosa, o di evoluzione in fenotipi più aggressivi, quali la variante sarcomatoide o micropapillare
3.Tumore Uroteliale Metastatico o localmente avanzato (fase 4 per linee guida AJCC)
4.Corrispondenza con i corretti criteri di idoneità molecolare . i tumori devono avere almneo una fusione genica o una mutazione genica.
5.Progressione documentata tramite imaging radiologico della malattia secondo RECIST 1.1
6.Precedente terapia sistemica:
•Fase 1b + coorte con cetrelimab: qualsiasi numero di linee di terapia precedente.
nessun trattamento precedente per tumore metastatico
funzionalità renale con CCL> 50 ml/min con la formula Cockcroft- Gault
•Fase 2: nessuna terapia precedente per la metastasi e non idoneità al cisplatino
nessun trattamento precedente per tumore metastatico
non eleggibilità a trattamento con cisplatino basato su
ECOG PS0-1 e almeno uno dei seguenti:
funzionalità renale con crcl >60 ml/min con la formula Cockcroft- Gault
neuropatia di grado 2 o superiore per NCI-CTYCAE v5.0
perdita di udito di grado 2 o superiore per NCI-CTYCAE v5.0
o ECOG PS2
7.Grado del performance status (PS) definito come sotto:
fase1b erdafitinib + cetrelimab: ECOG 0-2
fase 1b erdafitinib + cetrelimab + platino:
ECOG 0-1 per cisplatino e ECOG 0-2 per carboplatino.
Fase 2: ECOG 0-2
8.funzione d'organo adeguata si faccia riferimento al protocollo
9.Prima della prima dose di farmaco dello studio:Le donne potenzialmente fertili (fertile, dal menarca alla menopausa, se non sterile per isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovoforectomia bilaterale) e gli uomini fertili che hanno rapporti sessuali devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento <1%/anno) durante lo studio e per i 5 mesi successivi l’ultima dose di farmaco dello studio. Gli uomini sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili devono acconsentire a utilizzare un profilattico con una schiuma, gel, pellicola, crema o supposta spermicida durante lo studio e per i 5 mesi successivi l’ultima dose di farmaco dello studio. I metodi contraccettivi utilizzati devono essere in linea con le normative locali sull’impiego di metodi contraccettivi per i soggetti partecipanti a sperimentazioni cliniche. I partecipanti di entrambi i sessi devono impegnarsi a non donare ovuli (ovociti) o sperma durante lo studio e per i 5 mesi successivi l’ultima dose di farmaco dello studio
10.Le donne potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening entro =7 giorni dal Giorno1 del Ciclo1 (prima dose di farmaco dello studio) eseguito con un metodo altamente sensibile
11.Firma di un modulo di consenso informato (ICF per l’idoneità a livello molecolare e lo studio completo) indicante che il soggetto ha compreso lo scopo e le procedure dello studio ed è intenzionato e capace di partecipare allo studio. Il consenso deve essere ottenuto prima dell’inizio di qualsiasi test o procedura correlato allo studio che non sia previsto dalla terapia standard somministrata per la malattia del soggetto.
12.Volontà e capacità di conformarsi ai divieti e alle restrizioni specificati nel protocollo.
Per i criteri di inclusione completi si faccia riferimento alla Sez.4.1 del Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Treatment with any other investigational agent or participation in other clinical study with therapeutic intent within 30days prior toC1D1.For Ph1b, pt who have received the following prior antitumor therapy:- Received nitrosoureas and mitomycin C within6weeks
2.Chemotherapy within3weeks ofC1D1
3.Prior anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 therapy. Prior neoadjuvant/ adjuvant checkpoint inhibitor therapy is allowed if the last dose was given >12 months prior to recurrent disease progression and did not result in drug-related toxicity leading to treatment discontinuation
4.Active malignancies requiring concurrent therapy other than urothelial cancer
5.Symptomatic CNS metastases
6.Prior FGFR inhibitor treatment
7.RT=30days prior to plannedC1D1
8.History of uncontrolled cardiovascular disease including:a.Unstable angina, myocardial infarction, ventricular fibrillation,Torsades de Pointes, cardiac arrest, or known congestive heart failure ClassIII-Vwithin the preceding3months;cerebrovascular accident or transient ischemic attack within the preceding3months.b.Corrected QTc interval prolongation as confirmed by triplicate assessment at screening(QTcF>480ms).c.Pulmonary embolism or other venous thromboembolism within the preceding2months
9.Known to be seropositive for HIV or AIDS
10.-Evidence of serious active viral, bacterial, or uncontrolled systemic fungal infection.-Active autoimmune disease or a documented history of autoimmune
disease that requires systemic steroids or immunosuppressive agents-Grade3or higher toxicity effects from previous treatment with immunotherapy-Psychiatric conditions, dementia, or altered mental status.-Any other issue that would impair the ability of the subject to partecipate to the study
11.Pulmonary compromise requiring supplemental oxygen use to maintain adequate oxygenation
12.Active or HBV or HCV disease
13.Not recovered from reversible toxicity of prior anticancer therapy Phase 2: Not recovered from reversible toxicity of prior anticancer therapy (except toxicities which are considered by the investigator as not clinically significant such as alopecia, or skin discoloration).
14.Impaired wound healing capacity defined as skin/decubitus ulcers, chronic leg ulcers, known gastric ulcers, or unhealed incisions
15.Allergies, hypersensitivity, or intolerance to protein-based therapies or with a history of any significant drug allergy (such as anaphylaxis, hepatotoxicity, or immune-mediated thrombocytopenia or anemia), or to excipients of erdafitinib or cetrelimab
16.Current central serous retinopathy (CSR) or retinal pigment epithelial detachment of any grade
17.Use of oral or parenteral CYP3A4 inhibitor
18 Use of immunosuppressant agents, including, but not limited to: systemic corticosteroids at doses exceeding 10 mg/day of prednisone or its equivalent, methotrexate, cyclosporine, azathioprine, and tumor necrosis factor a (TNF-a)blockers, within 2 weeks before the planned first dose of study drug.
19.Vaccinated with a live attenuated vaccine within28days prior to the first dose of study drug and for 3 months after receiving the last dose of study drug. Annual inactivated influenza vaccine is permitted
20.Pregnant or breast-feeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 5 months after receiving the last dose of study drug
21.Plans to father a child while enrolled in this study or within 5months after receiving the last dose of study drug
22.Major surgery within 4 weeks of enrollment, or inadequate recovery from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting therapy, or has surgery planned during the
time the subject is expected to participate in the study or within 2 weeks after the last dose of study drug administration
Please refer to Sec.4.2 of the Protocol for the complete list of Exclusion Criteria |
1.Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico nei30gg precedenti al Giorno1C1. Per Fase 1b, i pt che hanno ricevuto la seguente terapia antitumorale precedente:•Nitrosouree e mitomicina C entro 6sett
2.Chemio entro3set da Giorno1C1
3.Precedente terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 terapia precedente con adiuvanti o neoadiuvanti di inibitori dei checkpoint ammessa solo se la dose è stata prima di 12 mesi dalla progressione e non è risultata in tossicità correlata al farmaco che ha portato a discontinuazione della terapia
4.terapia concomitante per neoplasie maligne attive diverse dal cancro uroteliale
5.Metastasi sintomatiche al SNC
6.Precedente trattamento con un inibitore di FGFR
7.RT=30gg prima del Giorno1C1 programmato
8.Storia di patologia cardiovascolare non controllata; embolia polmonare o tromboembolia nei tre mesi precedenti
9.Sieropositività nota al HIV o AIDS
10.•Evidenza di infezione seria attiva di tipo virale o batterico o di infezione fungina sistemica non controllata.•Malattia autoimmune attiva o storia documentata di una malattia autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressivi.•Effetti di tossicità g3 o superiore del precedente trattamento con l’immunoterapia.•Condizioni psichiatriche, demenza o stato mentale alterato.•Qualsiasi altro problema che comprometterebbe la capacità del soggetto a partecipare allo studio
11.Compromissione polmonare che richiede la somministrazione di ossigeno supplementare per mantenere un’ossigenazione adeguata
12.HBV o HCV attiva o cronica
13.Mancata guarigione da una tossicità reversibile di una precedente terapia oncologica (a meno che non sia tossicità non clinicalmente significativa, come alopecia o decolorazione della pelle)
14.Compromissione della capacità di cicatrizzazione delle ferite definita come ulcere cutanee o da decubito, ulcere croniche degli arti inferiori, ulcere gastriche note o incisioni non cicatrizzate
15.Allergie, ipersensibilità o intolleranza a terapie con farmaci a base proteica, storia di allergia ai farmaci (anafilassi epatotossicità anemia o trombocitopenia immunomediata) a erdafitinib o cetrelimab o ai relativi eccipienti
16.Anomalia della cornea o distacco del pigmento dell'epitelio retinico di qualsiasi tipo
17.Uso di inibitori di CYP3A4 per via orale o parenterale
18.Assunzione di dosi immunosoppressive di farmaci sistemici, quali i corticosteroidi(dosi >10 mg/giorno di prednisone (metotrexate, ciclosporine, azatioprine o TNFbloccanti), entro2sett dalla prima dose programmata di farmaco dello studio.
19.Vaccinazione con un vaccino vivo attenuato entro i 28gg precedenti alla prima dose di farmaco dello studio o nei 3 mesi successivi all’ultima dose di farmaco dello studio. Il vaccino inattivato annuale contro l’influenza è consentito.
20.Donne in gravidanza o che allattano al seno o che intendono concepire un figlio durante l’arruolamento in questo studio o nei 5mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose di farmaco dello studio.
21.Uomini che intendono concepire un figlio durante l’arruolamento in questo studio o nei 5mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose di farmaco dello studio.
22.Intervento di chirurgia maggiore entro4sett dall'arruolamento o recupero inadeguato dalla tossicità e/o complicazioni dell’intervento prima dell’inizio della terapia oppure intervento chirurgico programmato durante il periodo in cui il soggetto dovrà partecipare allo studio o nelle2sett successive all’assunzione dell’ultima dose di farmaco dello studio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b (Dose Escalation)
- Frequency and type of dose-limiting toxicity (DLT)
Phase 2 (Dose Expansion)
- Overall response rate (ORR) (partial response [PR] or better) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 by
investigator assessment
- Incidence of AEs |
Fase 1b (incremento graduale della dose):
- frequenza delle tossicità limitanti la dose (DLT)
Fase 2:
- Tasso di risposta globale (ORR) (risposta parziale [PR] o migliore) per RECIST) 1.1 in base a valutazione dello sperimentatore
- Incidenza degli eventi avversi (EA) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Durante il corso dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b (Dose Escalation)
- Concentration and PK parameters of erdafitinib and cetrelimab
- Detection of antibodies to cetrelimab and effects on serum cetrelimab levels
- Concentration and PK parameters of erdafitinib, cetrelimab, and platinum (cisplatin or carboplatin) chemotherapy
Phase 2 (Dose Expansion)
- Plasma erdafitinib and serum cetrelimab concentrations
- Detection of antibodies to cetrelimab and effects on serum cetrelimab levels
- Incidence of AEs, serious adverse events (SAEs) and laboratory values
- Duration of response (DoR)
- Time to response (TTR)
- Progression-free survival (PFS)
- OS |
Fase 1b (dose escalation)
- Concentrazione plasmatica di erdafitinib e concentrazione sierica di cetrelimab
- Identificazione di anticorpi contro cetrelimab e effetti sul livello sierico di cetrelimab
- Parametri di farmacocinetica di popolazione e metriche di esposizione sistemica di erdafitinib e cetrelimab e platino
Fase 2:
- concentrazioni sieriche di erdafitinib e cetrelimab
- Identificazione di anticorpi contro cetrelimab e effetti sul livello sierico di cetrelimab
- Incidenza di AE, SAE e valori di laboratorio
- Durata della Risposta (DoR)
- Tempo alla Risposta (TTR)
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- OS |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Durante il corso dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Biomarker, Exploratory |
| Immunogenicità, Biomarcatori, Esplorativo |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1b (Dose Escalation) and Phase 2 (Dose Expansion) |
| Fase 1b (incremento graduale della dose) e Fase 2 (espansione della dose) |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Lo studio non è controllato, ma è randomizzato e in aperto |
| The study is not controlled, but it is randomized and in open label |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 35 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the last study assessment for the last subject on study or anytime the sponsor terminates the study, whichever comes first |
| Il termine dello studio è definito come l'ultimo esame previsto dallo studio effettuato all'ultimo soggetto in studio o qualsiasi momento in cui lo sponsor terminerà lo studio, il primo di questi eventi che avverrà in ordine temporalmente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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