| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| breast tumours |
| tumores de mama |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006317 |
| E.1.2 | Term | Breast tumour malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000020819 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate that SYD985 is superior to physician’s choice in prolonging PFS on the basis of the blinded independent central review of tumour assessment. |
| El objetivo principal de este estudio es demostrar que SYD985 es superior al tratamiento de elección del médico en la prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) con arreglo a la revisión central independiente enmascarada de la evaluación del tumor. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to compare the two treatment groups with respect to:
•Overall survival (OS);
•Objective response rate (ORR) on the basis of the blinded independent central review;
•Investigator assessed PFS;
•Patient reported outcomes for health related quality of life;
•Safety and tolerability. |
Los objetivos secundarios de este estudio son comparar los dos grupos de tratamiento con respecto a:
-Supervivencia global (SG);
-Tasa de respuesta objetiva (TRO) conforme a la revisión central independiente enmascarada;
-SLP evaluada por el investigador;
-Resultados referidos por el paciente de calidad de vida relacionada con la salud;
-Seguridad y tolerabilidad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Any patient must meet the following inclusion criteria:
1. Female patients, age >=18 years old at the time of signing informed consent;
2. Patients with histologically-confirmed, unresectable locally advanced or metastatic breast cancer;
3. Patients should have had either progression during or after at least two HER2-targeting treatment regimens for locally advanced or metastatic disease or progression during or after (ado-)trastuzumab emtansine treatment;
4. HER2-positive tumour status (defined as a 3+ score on immunohistochemistry (IHC) and/or positive by in situ hybridization (ISH)) confirmed by the central laboratory;
5. Patients must have measurable or non-measurable disease that is evaluable per Response Evaluation Criteria for Solid Tumours (RECIST version 1.1). Patients with bone-only sclerotic disease without a lytic component are not eligible;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <=2;
7. Estimated life expectancy >12 weeks at randomization;
8. Adequate organ function, evidenced by the following (local) laboratory results:
–Absolute neutrophil count >=1.5 x 109/L;
–Platelet count >=100 x 109/L;
–Hemoglobin >=9.0 g/dL;
–Total bilirubin <=1.5 x the upper limit of normal (ULN);
–Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) <=3.0 x ULN (or <=5.0 x ULN in the presence of liver metastases);
–Serum creatinine <=1.5 x ULN;
9. For women of childbearing potential two methods of effective contraception must be used during the study and up to 6 months after last study treatment. This is not required in case the patient or sole partner is surgically sterilized or in case the patient truly abstains from sexual activity. |
1.Mujeres de >=18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
2.Pacientes con confirmación histológica de cáncer de mama localmente avanzado irresecable o metastásico.
3.Las pacientes deben haber experimentado bien progresión durante o después de al menos dos regímenes de tratamiento dirigido a HER2 para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, bien progresión durante o después de un tratamiento con (ado-)trastuzumab emtansina.
4.Estado del tumor positivo para HER2 (definido como una puntuación 3+ en la inmunohistoquímica (IHQ) y/o positivo mediante hibridación in situ (ISH)) confirmado por el laboratorio central.
5.Las pacientes deben presentar enfermedad medible o no medible que sea evaluable mediante los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST versión 1.1). No son elegibles las pacientes con enfermedad esclerótica solo ósea, sin un componente lítico.
6.Estado funcional <= 2 según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG).
7.Esperanza de vida estimada > 12 semanas en la aleatorización.
8.Función adecuada de los órganos, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio (local):
-Recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 x 109/l;
-Recuento plaquetario >= 100 x 109/l;
-Hemoglobina >= 9,0 g/dl;
-Bilirrubina total <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
-Aspartato-aminotransferasa (ASAT) y alanina-aminotransferasa (ALAT) <= 3,0 veces el LSN (o <=5,0 veces el LSN con metástasis hepática);
-Creatinina sérica <= 1,5 veces el LSN;
9.En el caso de mujeres fértiles, deben usarse dos métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio. Esto no es necesario si la paciente o su única pareja ha sido esterilizada quirúrgicamente o no mantiene relaciones sexuales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Any patient who meets any of the exclusion criteria below must be excluded from participation in the study:
1. Having been treated with:
a. SYD985 at any time;
b. Anthracycline treatment within 12 weeks prior to randomization;
c. Other anticancer therapy including chemotherapy, immunotherapy, or investigational agents within 4 weeks prior to randomization;
d. Radiotherapy within 2 weeks prior to randomization;
e. Hormone therapy within 1 week prior to randomization;
The patient must have sufficiently recovered from any treatment-related toxicities to NCI CTCAE Grade ≤ 1 (except for toxicities not considered a safety risk for the patient at the investigator’s discretion);
2. History of infusion-related reactions and/or hypersensitivity to trastuzumab, (ado-)trastuzumab emtansine or excipients of the study drug which led to permanent discontinuation of the treatment;
3. History of keratitis;
4. Severe, uncontrolled systemic disease (e.g. clinically significant cardiovascular, pulmonary, or metabolic disease) at screening;
5. Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% as assessed by either echocardiography or multigated acquisition (MUGA) scan at screening, or a history of clinically significant decrease in LVEF during previous treatment with trastuzumab or (ado-)trastuzumab emtansine leading to permanent discontinuation of treatment;
6. Cardiac troponin value above the ULN (local laboratory) at screening;
7. History (within 6 months prior to randomization) of clinically significant cardiovascular disease such as unstable angina, congestive heart failure (CHF), myocardial infarction, uncontrolled hypertension, or cardiac arrhythmia requiring medication;
8. Untreated brain metastases, symptomatic brain metastases, brain metastases requiring steroids to manage symptoms, or treatment for brain metastases within 8 weeks prior to randomization. Patients with prior treatment of brain metastasis must have evidence of disease stability on baseline brain imaging as compared to historical brain imaging;
9. Known infection with HIV, or known active Hepatitis B or C infection;
10. Major surgery within 4 weeks prior to randomization;
11. Pregnancy or lactation;
12. Other condition, which in the opinion of the investigator, would compromise the safety of the patient or the patient's ability to complete the study. |
1.Haber recibido tratamiento con:
a.SYD985 en cualquier momento;
b.Antraciclina en las 12 semanas previas a la aleatorización;
c.Otra terapia antineoplásica, incluidas quimioterapia, inmunoterapia o terapias con agentes en fase de investigación, en las 4 semanas previas a la aleatorización;
d.Radioterapia en las 2 semanas previas a la aleatorización;
e.Terapia hormonal en la semana previa a la aleatorización;
La paciente debe haberse recuperado suficientemente de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento hasta un grado ≤1 de los criterios CTCAE del NCI (excepto para toxicidades que no se consideren un riesgo para la seguridad de la paciente a discreción del investigador).
2.Antecedentes de reacciones relacionadas con la infusión y/o hipersensibilidad a trastuzumab, (ado-)trastuzumab emtansina o excipientes del fármaco del estudio que provocaron la discontinuación permanente del tratamiento.
3.Antecedentes de queratitis.
4.Enfermedad sistémica grave y no controlada (por ejemplo, enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa) en la selección.
5.Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50 % evaluada por ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA) en la selección, o antecedentes de descenso clínicamente significativo de la FEVI durante un tratamiento previo con trastuzumab o (ado-)trastuzumab emtansina que provocó la discontinuación permanente del tratamiento.
6.Valor de troponina cardiaca por encima del LSN (laboratorio local) en la selección.
7.Antecedentes (en los 6 meses anteriores a la aleatorización) de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), infarto de miocardio, hipertensión no controlada o arritmia cardiaca con necesidad de medicación.
8.Metástasis cerebrales no tratadas, metástasis cerebrales sintomáticas, metástasis cerebrales que precisan de esteroides para manejar los síntomas o tratamiento para las metástasis cerebrales en las 8 semanas previas a la aleatorización. Las pacientes con tratamiento previo de metástasis cerebrales deben presentar evidencia de estabilidad de la enfermedad en la imagen del cerebro en el momento basal en comparación con la imagen del cerebro histórica.
9.Infección conocida por el VIH o infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
10.Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización.
11.Embarazo o lactancia.
12.Otra enfermedad que, en opinión del investigador, comprometa la seguridad de la paciente o su capacidad para finalizar el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The clinical study may be stopped if the extent (incidence or severity) of emerging effects/clinical endpoints is such that the benefit-risk ratio to the study population as a whole is unacceptable.
In addition, further recruitment may be stopped in the study or at (a) particular site(s) due to insufficient compliance with the protocol, GCP and/or other applicable regulatory requirements, procedure related problems, too low recruitment speed, or any medical, ethical, or business reason.
In such case, all patients will be requested to return to the clinic for a final follow-up visit, during which all medication will need to be returned (if applicable) and all treatment discontinuation assessments should be conducted. Additional safety monitoring assessments may also be performed, should the reason for termination of the study dictate such assessments.
The Sponsor decides when to stop collection of survival follow-up data, which should be at least after all patients in the SYD985 group discontinued treatment and completed the treatment discontinuation visit (if possible) or were lost to follow-up, in order to finalize data analysis. This will be communicated to the participating clinical sites. |
El estudio clínico puede interrumpirse si la magnitud (incidencia o gravedad) de los efectos emergentes/ criterios de valoración clínicos es tal que la relación beneficio-riesgo con respecto a la totalidad de la población del ensayo no es aceptable.
Además, se puede detener el reclutamiento adicional en el ensayo en un centro particular (o en centros particulares) debido a un cumplimiento insuficiente del protocolo, BPC y/u otros requerimientos reguladores, problemas relacionados con el procedimiento, reclutamiento demasiado lento, o por cualquier motivo médico, ético o comercial.
En tal caso, se pedirá a todos los pacientes que regresen a la clínica para una visita final de seguimiento, durante la cual deberá devolverse toda la medicación (si procede) y se deberán realizar todas las evaluaciones relacionadas con la interrupción del tratamiento. También se pueden realizar evaluaciones adicionales de monitorización de la seguridad, si el motivo de la terminación del estudio determina tales evaluaciones.
El promotor decide cuándo suspender la recogida de los datos de seguimiento de la supervivencia, que debería ser al menos después de que todos los pacientes del grupo SYD985 interrumpan el tratamiento y completen la visita de interrupción del tratamiento (si es posible) o se pierdan para el seguimiento, para poder finalizar el análisis de los datos. Esto se comunicará a los centros clínicos participantes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per trial flow chart documented in the protocol. |
| Según el diagrama del estudio descrito en el protocolo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are:
• Overall Survival;
• Objective Response Rate on the basis of the blinded independent central review;
• Investigator assessed PFS;
• Patient reported outcomes for health related quality of life; |
Los criterios de valoración secundarios son:
-Supervivencia global;
-Tasa de respuesta objetiva conforme a la revisión central independiente enmascarada;
-SLP evaluada por el investigador;
-Resultados referidos por el paciente de calidad de vida relacionada con la salud. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per trial flow chart documented in the protocol. |
| Según el diagrama del estudio descrito en el protocolo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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