| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (sJIA) |
| ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE SISTEMICA (AIGS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (sJIA) (formerly known as Systemic Juvenile Rheumatoid Arthritis) |
| ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE SISTEMICA (AIGS) (formalmente cosnociuto come ARTRITE REUMATOIDE GIOVANILE SISTEMICA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To assess the sustained efficacy of tofacitinib versus placebo in sJIA patients, as measured by time to sJIA flare in the double blind randomized withdrawal phase. |
| •per valutare l’efficacia prolungata di tofacitinib verso placebo in pazienti con AIGs, misurata dal tempo di riacutizzazione della AIGs nella fase di interruizion randomizzata in doppio cieco |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess efficacy of tofacitinib versus placebo in sJIA patients at various time points in the double blind randomized withdrawal phase, as measured by:
a.Percentage of subjects with sJIA disease flares;
b.Percentage of subjects with Adapted JIA ACR 30/50/70/90/100 responses;
c.Changes from baseline in Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS 27);
d.Percentage of subjects achieving inactive disease and clinical remission (JIA ACR);
e.Percentage of subjects with inactive disease and minimal disease activity (JADAS 27);
f.Other evaluations specified under “Efficacy endpoints” for the double blind phase.
•To assess the efficacy of tofacitinib in sJIA patients in the open label treatment phase.
See the protocol for a full list of objectives.
•To assess the safety and tolerability of tofacitinib in sJIA patients.
•To assess the pharmacokinetics of tofacitinib in sJIA patients in the open label phase. |
• Valutare l'efficacia di tofacitinib rispetto al placebo nei pazienti con sJIA in vari momenti nella fase di interruzione randomizzata in doppio cieco, misurata da:
a. % di soggetti con riacutizzazione della malattia di AIGs;
b. % di soggetti con risposte AIG ACR 30/50/70/90/100 adattate;
c. modifiche rispetto al basale del punteggio di attività della malattia da artrite giovanile (JADAS 27);
d. percentuale di soggetti che ottengono malattie inattive e remissione clinica (JIA ACR);
e. percentuale di soggetti con malattia inattiva e minima attività patologica (JADAS 27);
f. Altre valutazioni specificate in "Endpoint di efficacia" per la fase in doppio cieco.
• Valutare l'efficacia di tofacitinib nei pazienti con AIGs nella fase di trattamento in aperto.
Vedi il protocollo per un elenco completo degli obiettivi.AIGs.
• Valutare la farmacocinetica di tofacitinib nei pazienti con AIGs nella fase in aperto. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment in the study:
1.Male or female aged 2 to <18 years.
2.Diagnosed with sJIA according to International League Against Rheumatism (ILAR) criteria, and, in the opinion of the investigator, have active disease for at least 6 weeks prior to screening. Subjects must have active disease at the time of enrollment, defined as:
a.Documented intermittently spiking temperature >38°C/100.4°F for at least 1 day due to sJIA in the screening period and within 1 week before the first dose, and the presence of at least 2 joints with active arthritis at screening and baseline, and an ESR >30 mm/hr [1.5 X ULN] at screening.
OR
b.Only after cohort review is completed and enrollment is opened without restrictions at a particular dose level: The presence of at least 5 joints with active arthritis at screening and baseline, and an ESR >30 mm/hr [1.5 X ULN] at screening. Refer to Section 3.4 of the protocol for details.
3.Treatment with stable doses of methotrexate (MTX) and/or oral CSs is permitted:
•For subjects taking MTX: Treatment for =3 months with MTX and with a stable dose of MTX (dose must be =25 mg/wk or =20 mg/m2/week, whichever is lower) for at least 6 weeks before the first study drug dose (Day 1). Subjects taking MTX must be taking folic acid or folinic acid in accordance with local standards.
•For subjects taking CS: Treatment with a stable dose of oral prednisone (=1 mg/kg/day up to a maximum of 30 mg/day), or equivalent, for at least 1 week before the first study drug dose (Day 1).
4.No evidence or history of untreated or inadequately treated active or latent tuberculosis (TB) infection as evidenced by the following:
•A negative QuantiFERON® TB Gold or Glod Plus In Tube test performed within the 3 months prior to screening. A negative purified protein derivative (PPD) test can be substituted for the QuantiFERON® TB Gold or Gold Plus In Tube test only if the central laboratory is unable to perform the test or cannot determine the results to be positive or negative and the Pfizer medical monitor is informed and agrees on a case by case basis.
•Chest radiograph without changes suggestive of active tuberculosis (TB) infection within 3 months prior to screening is recommended and should be performed according to local standards of care or country specific guidelines.
•No history of either untreated or inadequately treated latent or active TB infection.
5.Fertile males and females who are, in the opinion of the investigator, sexually active and at risk for pregnancy with their partner(s) must be willing and able to use a highly effective method of contraception as outlined in this protocol during the study and for at least 28 days after the last dose of study medication (see Section 4.4.1 of the protocol).
Country-specific amendment for EU sites (including UK): Subjects who are, in the opinion of the investigator, sexually active and at risk for pregnancy with their partner(s) must agree to use 2 methods of contraception (at least one of which is considered to be highly effective with low user dependency as defined below) throughout the study and for at least 28 days (90 days for male subjects) after the last dose of study drug where there is known or suspected teratogenicity. (see Section 4.4.1 of the protocol).
6.Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
7.Evidence of a personally signed and dated Informed Consent document and Assent document (as appropriate) indicating that the subject and a legally acceptable representative/parent/legal guardian has been informed of all pertinent aspects of the study.
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Per essere arruolati nello studio,i sogg.devono:
1. Sogg.ambosessi di età da 2 a <18 anni.
2. Diagnosi di AIGs secondo i criteri della Lega internazionale contro i reumatismi(ILAR)e,secondo lo sperimentatore,presenza di malattia attiva da almeno 6 sett. prima dello screening.I sogg.devono presentare malattia attiva al momento dell’arruolamento,definita come:
• temperatura che sale a intermittenza documentata >38 ¿C/100,4 ¿F per almeno 1 giorno a causa dell’AIGs nel periodo di screening ed entro 1 settimana prima della dose iniziale e presenza di almeno 2 articolazioni con artrite attiva allo screening e al basale,e una VES >30 mm/hr(1,5 x ULN)allo screening;
OPPURE
• solo dopo che la revisione della coorte viene completata e l’arruolamento viene aperto senza limitazioni a un determinato livello di dosaggio: presenza di almeno 5 articolazioni con artrite attiva allo screening e al basale e una VES >30 mm/hr(1,5 x ULN)allo screening.
3. Il trattamento con dosi stabili di metotrexato(MTX)e/o CS orali è consentito:
• Per i sogg.che assumono MTX: trattamento per ¿3 mesi con MTX e con una dose stabile di MTX(la dose deve essere ¿25 mg/settimana o ¿20 mg/m2/settimana,a seconda di quale sia più bassa)per almeno 6 sett. prima della prima dose di farmaco dello studio(Giorno 1).I sogg. devono assumere acido folico o acido folinico in conformità agli standard locali.
• Per i sogg.che assumono CS: trattamento con una dose stabile di prednisone orale(¿1 mg/kg/giorno fino a un massimo di 30 mg/giorno)o equivalente,per almeno 1 sett. prima della prima dose di farmaco dello studio(Giorno 1).
4. Nessuna evidenza o anamnesi di infezione da tubercolosi(TBC)attiva o latente non trattata o non adeguatamente trattata,come evidenziato da quanto segue:
• Negatività al test in provetta QuantiFERON¿ TB Gold o Gold Plus eseguito nei 3 mesi precedenti lo screening, che può essere sostituito da un test del derivato proteico purificato(PPD)negativo solo se il laboratorio centrale non è in grado di eseguire il test o non riesce a determinare la positività o negatività dei risultati e il responsabile del monitoraggio medico di Pfizer ne viene informato e acconsente valutando caso per caso.
• È raccomandata una radiografia toracica senza variazioni che suggeriscano un’infezione da tubercolosi(TBC)attiva nei 3 mesi precedenti lo screening; l’esame deve essere eseguito conformemente allo standard di cura locale o alle linee guida nazionali specifiche.
• Nessuna anamnesi di infezione da TBC latente o attiva non trattata o non adeguatamente trattata.
5. I sogg.ambosessi fertili che,secondo il parere dello sperimentatore,sono sessualmente attivi e a rischio di gravidanza con il/i rispettivo/i partner devono essere disposti e in grado di usare un metodo contraccettivo altamente efficace come specificato nel presente protocollo durante lo studio e per almeno 28 gg.dopo l’ultima dose del farmaco dello studio
Emendamento nazionale specifico per i centri dell’Unione europea(UE,compreso il Regno Unito): i sogg.che,secondo il parere dello sperimentatore,sono sessualmente attivi e a rischio di gravidanza con il/i rispettivo/i partner devono acconsentire a usare 2 metodi contraccettivi(almeno uno ritenuto altamente efficace e a bassa dipendenza da parte di chi lo usa,come definito di seguito)per tutto lo studio e per almeno 28 gg.(90 gg.per i sogg.di sesso maschile)dopo l’ultima dose del farmaco dello studio laddove vi sia una teratogenicità nota o sospetta(si veda la sezione 4.4.1 del protocollo).
6. Sogg.che intendono e sono in grado di attenersi alle visite in programma,al piano di trattamento,ai test di laboratorio e alle altre procedure previste dallo studio.
7. Dimostrazione di un modulo di consenso informato e un modulo di assenso(se pertinente)personalmente firmati e datati,indicanti che il soggetto e un rappresentante legalmente accettabile/genitore/tutore legale sono stati informati su tutti gli aspetti pertinenti dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects with any of the following characteristics/conditions will not be included in the study:
1.Previous JIA treatment with tofacitinib.
2.Current symptoms or findings of myocarditis, endocarditis or more than minimal pericardial effusion associated with sJIA.
3.Current symptoms or findings of more than minimal pleuritis with sJIA.
4.Subjects who have previously failed treatment with more than two biologic DMARDs. Note: All subjects will be allowed to have previously failed one biologic DMARD, provided that the washout periods indicated in Section 5.8.1.2
of the protocol are respected. Up to forty (40) percent of subjects will be allowed to have previously failed two biologic DMARDs in accordance with the washout periods in Section 5.8.1.2 of the protocol.
5.Infections:
a.Chronic infections;
b.Any infection requiring hospitalization, parenteral antimicrobial therapy or judged to be opportunistic by the investigator within the 6 months prior to the first dose of study drug;
c.Any treated infections within 2 weeks of baseline;
d.A subject known to be infected with Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B, or Hepatitis C (see Section 7.2.8 of the protocol);
e.History of infected joint prosthesis with prosthesis still in situ.
6.History of recurrent (more than one episode) herpes zoster or disseminated (at least one episode) herpes zoster, or disseminated (at least one episode) herpes simplex.
7.Diagnosis of active Macrophage Activation Syndrome (MAS) within 3 months prior to the first dose of study drug.
8.Blood dyscrasias, including (see Appendix 7 of the protocol):
a.Hemoglobin <9 g/dL;
b.White Blood Cell count <3.0 x 109/L;
c.Absolute Neutrophil count <1.2 x 109/L;
d.Platelet count <100 x 109/L;
e.Absolute Lymphocyte count <0.75 x 109/L.
9.Estimated glomerular filtration rate [GFR] <40 mL/min/1.73 m2 at Screening. GFR will be calculated by the central lab using the bedside Schwartz formula (see Appendix 4 of the protocol).
10.Current or recent history of uncontrolled clinically significant renal, hepatic, hematologic, gastrointestinal, metabolic, endocrine, pulmonary, cardiac or neurologic disease.
11.Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) =1.5 times the upper limit of normal or any other clinically significant laboratory abnormality (see Appendix 7 of the protocol).
12.History of any other rheumatologic disease, other than Sjogren’s syndrome.
13.History or current symptoms suggestive of lymphoproliferative disorders (eg, Epstein Barr Virus [EBV] related lymphoproliferative disorder, lymphoma, leukemia, or signs and symptoms suggestive of current lymphatic disease).
14.Vaccinated or exposed to a live or attenuated vaccine within the 6 weeks prior to the first dose of study drug, or is expected to be vaccinated or to have household exposure to these vaccines during treatment or during the 6 weeks following discontinuation of study drug.
15.Subjects without documented evidence of prior exposure to varicella zoster virus (VZV) based on positive serological testing st screening (ie, VZV IgG Ab).
16.Current malignancy or history of any malignancy with the exception of adequately treated or excised basal cell or squamous cell or cervical cancer in situ.
17.Subjects with a first degree relative with a hereditary immunodeficiency; IgA deficiency not exclusionary.
See the protocol for a full exclusion criteria list. |
Non saranno inclusi nello studio i sogg.con:
1.Precedente trattamento dell’AIG con tofacitinib.
2.Sintomi o risultati attuali di miocardite, endocardite o effusione pleurica più che minima associata all’AIGs.
3.Sintomi o risultati attuali di pleurite più che minima associata all’AIGs.
4.Sogg.che in precedenza non hanno risposto al trattamento con più di due farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) di tipo biologico.Nota: a tutti i sogg.sarà consentita la possibilità di non aver mostrato una risposta al trattamento con un DMARD biologico, a condizione che vengano rispettati i periodi di washout indicati nella sezione 5.8.1.2 del protocollo.Fino al quaranta (40) percento dei sogg.potrà non aver risposto al precedente trattamento con due DMARD biologici in conformità ai periodi di washout indicati nella sezione 5.8.1.2 del protocollo.
Chiarimento: soltanto l’interruzione di un DMARD biologico per motivi di sicurezza o l’assenza di efficacia verrebbe considerata un fallimento della terapia.Un eventuale passaggio dall’inibitore dell’interleuchina (IL)-1 Anakinra (Kineret®) all’inibitore dell’IL-1 Canakinumab (Ilaris®) per motivi di comodità non verrebbe considerato come fallimento terapeutico del DMARD biologico.
5.Infezioni
a.infezioni croniche
b.qualsiasi infezione che richieda ricovero, una terapia antimicrobica per via parenterale o giudicata come opportunistica dallo sperimentatore nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco dello studio;
c.qualsiasi infezione trattata entro 2 sett. dal basale
d.sogg.con infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C (si veda la sezione 7.2.8 del protocollo);
e.anamnesi di protesi articolare infetta con la protesi ancora in situ
6.Anamnesi di herpes zoster ricorrente (più di un episodio) o herpes zoster disseminato (almeno un episodio) o herpes simplex disseminato (almeno un episodio)
7.Diagnosi di sindrome da attivazione macrofagica (SAM) attiva nei 3 mesi precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
8.Discrasia ematica, comprese
a.emoglobina <9 g/dl
b.conta dei globuli bianchi <3,0 x 109/l
c.conta assoluta dei neutrofili <1,2 × 109/l
d.conta piastrinica <100 x 109/l
e.conta assoluta dei linfociti <0,75 x 109/l
9.Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) stimata <40 ml/min/1,73 m2 allo screening.La GFR sarà calcolata dal laboratorio centrale usando la formula “bedside” di Schwartz
10.Anamnesi attuale o recente di malattia renale, epatica, ematologica, gastrointestinale, metabolica, endocrina, polmonare, cardiaca o neurologica clinicamente significativa non controllata
11.Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT)>=1,5 volte il limite superiore della norma o qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinicamente significativa
12.Anamnesi di qualsiasi altra malattia reumatologica diversa dalla sindrome di Sjogren
13.Anamnesi o sintomi attuali che suggeriscano disturbi linfoproliferativi (ad es., disturbo linfoproliferativo correlato al virus di Epstein Barr [EBV], linfoma, leucemia o segni e sintomi che suggeriscono una malattia linfatica in corso)
14.Vaccinazione o esposizione a un vaccino vivo o attenuato nelle 6 sett. precedenti la prima dose del farmaco dello studio oppure previsione di vaccinazione o esposizione domestica a questi vaccini durante il trattamento o durante le 6 sett. successive all’interruzione del farmaco dello studio.
15.Sogg.con evidenza documentata di precedente esposizione al virus varicella zoster (VZV) in base al test sierologico risultato positivo allo screening (ovvero, anticorpi [Ab] anti-VZV della classe delle immunoglobuline [Ig] G)
16.Attuale tumore maligno o anamnesi di un qualsiasi tumore maligno, ad eccezione del carcinoma in situ basocellulare o squamocellulare o della cervice adeguatamente trattato o rimosso chirurgicamente
17.Sogg.con un parente di primo grado affetto da immunodeficienza primaria; il deficit di IgA non comporta l’esclusione
Si veda protocollo per elenco completo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| •Time to sJIA disease flare in the double blind randomized withdrawal phase. |
| tempo di riacutizzazione della AIGs nella fase di interruizion randomizzata in doppio cieco |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined within the endpoint. |
| Definito all'interno dell'endpoint. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Occurrence of disease flares in the double blind phase at each visit.
•Achievement of corticosteroid tapering per protocol at the end of the open label active treatment period in applicable subjects receiving corticosteroids on study Day 1 of the open label phase.
•Achievement of a corticosteroid dose of =0.2 mg/kg/day or 10 mg/day (whichever is lower) at the end of the open label treatment period in subjects receiving corticosteroids on Day 1 of the open label phase.
•Adapted sJIA ACR 30/50/70/90/100 response at every visit from Day 7 onward in the open label and the double blind phase.
•Fever (Temp >38 Degrees Celsius) attributed to sJIA at Day 3, Day 7 and Day 14 of the open label phase.
•CRP =10 mg/L at every visit of the open label phase.
•“Absence of fever”, defined as absence of fever due to sJIA in the week preceding the assessment at every visit from Day 7 onward in the open label and double blind phase.
•Time to first Adapted JIA ACR 30 response in Part 1 of the open label phase.
•Change from baseline in Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS 27) at every visit from Day 7 onward in the open label and double blind phase.
•Change from baseline in each JIA ACR core variable at every visit from Day 7 onward in the open label and double blind phase.
•Change from baseline in Child Health Questionnaire (CHQ) responses at the end of Part 1 and Part 2 of the open label phase, at randomization and every 3 months thereafter.
•Change from baseline in Child Health Assessment Questionnaire (CHAQ) at every visit from Day 7 onward in the open label and double blind phase.
•Occurrence of inactive disease status and minimal disease activity at every visit from Day 7 onward (JADAS 27) in the open label and double blind phase.
•Occurrence of inactive disease status and clinical remission at every visit from Day 7 onward (JIA ACR) in the open label and double blind phase.
Safety Endpoints
•All adverse events (AEs), including Serious Adverse Events (SAEs).
•Macrophage activation syndrome (MAS) events.
•Serious infections, including tuberculosis, varicella and herpes zoster and opportunistic infections.
•Clinically significant abnormal laboratory parameters, including abnormal hematology parameters, lipid parameter changes, liver enzymes, serum creatinine elevation.
•Malignancies, including lymphoma and non melanoma skin cancer.
•Gastrointestinal perforations.
•Cardiovascular diseases.
•Assessments of growth and pubertal development.
|
doppio cieco.
• Variazione rispetto al basale di ciascuna variabile core ACR JIA ad ogni visita dal 7 ° giorno in poi in etichetta aperta e fase in doppio cieco.
• Modifica rispetto al basale delle risposte al questionario sulla salute dei bambini (CHQ) alla fine della parte 1 e parte 2 della fase in aperto, a randomizzazione e successivamente ogni 3 mesi.
• Variazione rispetto al basale nel questionario di valutazione della salute dei bambini (CHAQ) ad ogni visita dal 7 ° giorno in poi in aperto e in doppio cieco.
• Presenza di stato di malattia inattiva e minima attività della malattia ad ogni visita dal 7 ° giorno in poi (JADAS 27) in aperto e in doppio cieco.
• Presenza di stato di malattia inattiva e remissione clinica ad ogni visita dal 7 ° giorno in poi (JIA ACR) in aperto e in doppio cieco.
Endpoint di sicurezza
• Tutti gli eventi avversi (eventi avversi), inclusi eventi avversi gravi (eventi avversi).
• Eventi della sindrome da attivazione macrofagica (MAS).
• Infezioni gravi, tra cui tubercolosi, varicella e herpes zoster e infezioni opportunistiche.
• Parametri di laboratorio anormalmente clinicamente significativi, inclusi parametri ematologici anormali, alterazioni dei parametri lipidici, enzimi epatici, aumento della creatinina sierica.
• Neoplasie maligne, incluso linfoma e carcinoma cutaneo non melanoma.
• perforazioni gastrointestinali.
•Malattia cardiovascolare.
• Valutazioni di crescita e sviluppo puberale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| various timepoints for each secondary endpoint are defined within the endpoint |
| vari punti temporali per ciascun endpoint secondario sono definiti all'interno dell'endpoint |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| fase iniziale in aperto seguita da fase di interruzione randomizzata in doppio cieco |
| open label run-in phase followed by double blind placebo controlled withdraw phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Mexico |
| Poland |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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