E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) |
Linfoma diffuso a gendi cellule B (DLBCL) |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
DLBCL is the most common type of non-Hodgkin lymphoma, and is marked by rapidly growing tumors in the lymph nodes, spleen, liver, bone marrow, or other organs |
Il DLBCL ¿ il pi¿ comune tipo di linfoma non-Hodgkin ed ¿ caratterizzato da tumori in rapida crescita nei linfonodi, milza, fegato, midollo osseo o altri organi |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10012818 |
E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
¿ To evaluate the efficacy of polatuzumab vedotin plus rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (R-CHP) compared with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) with respect to progression-free survival (PFS) |
¿ Valutare l'efficacia di polatuzumab vedotin pi¿ rituximab e ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP) rispetto a rituximab pi¿ ciclofosfamide, doxorubicina, vincisitrina e prednisone (R-CHOP) per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To evaluate the efficacy of polatuzumab vedotin plus R-CHP compared with R-CHOP with respect to secondary efficacy endpoints ¿ To evaluate the safety of polatuzumab vedotin plus R-CHP compared with R-CHOP ¿ To characterize the pharmacokinetics of polatuzumab vedotin ¿ To evaluate the immune response to polatuzumab vedotin |
¿Valutare l'efficacia di polatuzumab vedotin in associazione con R-CHP rispetto a R-CHOP per quanto riguarda gli endpoint di efficacia secondari. ¿Valutare la sicurezza di polatuzumab vedotin in associazione con R-CHP rispetto a R-CHOP ¿ Caratterizzare la farmacocinetica di polatuzumab vedotin ¿ Valutare la risposta immunitaria a polatuzumab vedotin
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age 18-80 years and willingness to comply with the study protocol procedures, including patient reported outcome measures - Previously untreated patients with CD20-positive DLBCL, including one of the following diagnoses by 2016 WHO classification of lymphoid neoplasms: o DLBCL, not otherwise specified (NOS) including germinal center B-cell type, activated B-cell type o o T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma o Epstein-Barr virus-positive DLBCL, NOS o ALK-positive large B-cell lymphoma o HHV8-positive DLBCL, NOS o High-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements (double-hit or triple-hit lymphoma) o High-grade B-cell lymphoma, NOS - Availability of archival or freshly collected tumor tissue before study enrollment - International Prognostic Index score of 2-5 - Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0, 1, or 2 - Life expectancy >= 12 months - At least one bi-dimensionally measurable lesion, defined as >= 1.5 cm in its longest dimension as measured by computed tomography or magnetic resonance imaging - Ability and willingness to comply with the study protocol procedures, including patient reported outcome measures - Left ventricular ejection fraction >= 50% on cardiac multiple-gated acquisition scan or cardiac echocardiogram - Adequate hematologic function - For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 12 months after the last dose of study treatment. Women must agree to refrain from donating eggs during this same period. - For women of childbearing potential, a negative serum pregnancy test result within 7 days prior to commencement of dosing - For men: agreement to remain abstinent or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm for at least 3 months after the last dose of rituximab, and for at least 6 months after the last dose of blinded vincristine/placebo, blinded polatuzumab vedotin/placebo, or cyclophosphamide to avoid exposing the embryo for the duration of the pregnancy. |
-età 18-80 anni e disponibilità a rispettare le procedure del protocollo di studio, comprese le misure PRO -Essere soggetti mai trattati in precedenza con DLBCL positivo a CD20, inclusa in una delle seguenti diagnosi secondo la classificazione OMS del 2016 per le neoplasie linfoidi: o DLBCL, non altrimenti specificata (NOS) compresi tipo a cellule B del centro germinale, tipo a cellule B attivate o Linfoma a cellule T/a grandi cellule B ricco di istiociti o DLBCL positivo al virus Epstein-Barr, NOS o Linfoma a grandi cellule B positivo ALK o DLBCL positivo a HHV8, NOS o Linfoma a cellule B di grado elevato con riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6 (linfoma a doppia o tripla traslocazione) o Linfoma a cellule B di grado elevato, NOS -Disponibilità di tessuto tumorale archiviato o prelevato fresco prima dell'arruolamento nello studio -Punteggio International Prognostic Index di 2-5 -Stato prestazionale Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0, 1 o 2 -Aspettativa di vita >= 12 mesi -Almeno una lesione misurabile bi-dimensionalmente, definita come >= 1,5 cm nella sua dimensione più lunga misurata con scansione CT o MRI -Capacità e disponibilità a rispettare le procedure del protocollo dello studio, comprese le misure degli esiti riportati dai pazienti -Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50% in una scansione di acquisizione cardiaca a gate multipli o all’ecocardiogramma -Adeguata funzionalità ematologica -Per le donne potenzialmente fertili: consenso a praticare l'astinenza o a usare metodi contraccettivi con tasso di insuccesso < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio. Le donne devono accettare di astenersi dal donare gli ovuli durante lo stesso periodo -Per le donne in età fertile, un risultato negativo al test di gravidanza sul siero entro 7 giorni prima dell’inizio della somministrazione. -Per gli uomini: consenso a praticare l'astinenza o a utilizzare un profilattico e accordo di astenersi dalla donazione di sperma per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di vincristina/placebo in cieco, polatuzumab vedotin/placebo in cieco o ciclofosfamide per evitare di esporre l’embrione per tutta la durata della gravidanza. Gli uomini devono astenersi dalla donazione di sperma durante lo stesso periodo.. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Contraindication to any of the individual components of R-CHOP, including prior receipt of anthracyclines or history of severe allergic or anaphylactic reactions to humanized or murine monoclonal antibodies or known sensitivity or allergy to murine products - Prior organ transplantation - Current Grade >1 peripheral neuropathy by clinical examination or demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth disease - History of indolent lymphoma - Current diagnosis of the following: Follicular lymphoma grade 3B; B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma (grey-zone lymphoma); primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma; Burkitt lymphoma, CNS lymphoma (primary or secondary involvement), primary effusion DLBCL, and primary cutaneous DLBCL - Prior treatment with cytotoxic drugs within 5 years of screening for any condition or prior use of any anti-CD20 antibody - Prior use of any monoclonal antibody within 3 months of the start of Cycle 1; any investigational therapy within 28 days prior to the start of Cycle 1; vaccination with live vaccines within 28 days prior the start of Cycle 1 •Prior therapy for DLBCL, •Corticosteroid use >30 mg/day of prednisone or equivalent, for purposes other than lymphoma symptom control •Patients with CNS lymphoma, primary effusion DLBCL, and primary cutaneous DLBCL •Vaccination with live vaccines and any investigational therapy within 28 days prior to the start of Cycle 1 • History of other malignancy that could affect compliance with the protocol or interpretation of results
• Evidence of significant, uncontrolled, concomitant diseases that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant cardiovascular disease •Recent major surgery (within 4 weeks prior to the start of Cycle 1), other than for diagnosis •History or presence of an abnormal electrocardiogram that is clinically significant in the investigator's opinion • Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic or other infection at study enrollment or significant infections within 2 weeks before the start of Cycle 1 •Clinically significant liver disease, including active viral or other hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis •Prior radiotherapy to the mediastinal/pericardial region •Illicit drug or alcohol abuse within 12 months prior to screening, in the investigator's judgment •Any of the abnormal laboratory values such as international normalization ratio > 1.5 x upper limit of normal (ULN) in the absence of therapeutic anticoagulation, Partial thromboplastin time or activated partial thromboplastin time > 1.5 x ULN in the absence of a lupus anticoagulant, Serum aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase >= 2.5 x ULN, Total bilirubin >= 1.5 x ULN, Serum creatinine clearance < 40 mL/min •Patients with suspected active or latent tuberculosis •Positive test results for chronic hepatitis B infection, hepatitis C, human T-lymphotrophic 1 virus •Known history of HIV seropositive status •Patients with a history of progressive multifocal leukoencephalopathy •Pregnancy or lactation or intending to become pregnant during study •Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 7 days prior to Cycle 1, Day 1 |
- Controindicazioni a uno qualsiasi dei singoli componenti di R-CHOP, compreso il ricevimento preventivo di antracicline o anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche a anticorpi monoclonali umanizzati o murini o note sensibilità o allergia a prodotti murini Trapianto d'organo precedente - Grado corrente> 1 neuropatia periferica mediante esame clinico o forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth - Storia del linfoma indolente - Diagnosi corrente dei seguenti: linfoma follicolare grado 3B; B- linfoma cellulare, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico (linfoma a zona grigia); linfoma a grandi cellule B primario mediastinico (timico); Linfoma di Burkitt, linfoma del SNC (coinvolgimento primario o secondario), DLBCL di effusione primaria e DLBCL cutaneo primario - Trattamento precedente con farmaci citotossici entro 5 anni dallo screening per qualsiasi condizione o precedente uso di qualsiasi anticorpo anti-CD20 - Uso precedente di qualsiasi anticorpo monoclonale entro 3 mesi dall'inizio del ciclo 1; qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del ciclo 1; vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del ciclo 1 Precedente terapia per DLBCL •Uso di corticosteroidi > 30 mg/die di prednisone o equivalente, per scopi diversi dal controllo dei sintomi del linfoma •Pazienti con linfoma, DLBCL con effusione primaria e DLBCL cutaneo primario •Vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del Ciclo 1 •Qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del Ciclo 1 •Anamnesi di altre neoplasie maligne che potrebbero influenzare la compliance al protocollo o l’interpretazione dei risultati •Evidenza di malattia significativa, non controllata, concomitante che potrebbe influenzare la compliance al protocollo o l’interpretazione dei risultati, inclusi malattia cardiovascolare significativa •Recente intervento chirurgico importante e massivo (entro 4 settimane prima dell'inizio del ciclo 1), non associato alla diagnosi •Anamnesi o presenza di un’anomalia ECG clinicamente significativa secondo il parere dello sperimentatore •Infezione attiva nota di origine batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altra origine all’arruolamento nello studio o infezioni significative entro 2 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1 •Malattia epatica nota clinicamente significativa, anche epatite virale attiva o di altra origine, cirrosi o abuso corrente di bevande alcoliche •Precedente radioterapia della regione mediastinica/pericardica •Abuso di sostanze illecite o di alcool nei 12 mesi precedenti lo screening, secondo il parere dello sperimentatore •Anomalia di uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio come INR > 1,5 x limite superiore della norma (ULN) in assenza di terapia anticoagulante, PTT o aPTT> 1,5 x ULN in assenza di un anticoagulante per lupus , AST e ALT nel siero >= 2,5 x ULN, Bilirubina totale >= 1,5 x ULN, Clearance della creatinina nel siero < 40 ml/min •Pazienti con sospetta tubercolosi attiva o latente •Risultati positivi per il test dell’infezione da epatite B cronica, epatite C, virus linfotropico T umano •Anamnesi nota di stato di sieropositività all’HIV •Pazienti con anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva •Gravidanza o allattamento o intenzione di avviare una gravidanza durante lo studio •Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero negativo nei 7 giorni antecedenti il Ciclo 1, Giorno 1. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-free survival as assessed by the investigator by using the Lugano Response Criteria for Malignant Lymphoma |
1. Sopravvivenza libera da progressione come valutata dallo Sperimentatore usando i criteri Lugano di risposta per i linfomi maligni |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 65 months |
1. Fino a circa 65 mesi |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. 2-year progression-free survival rate as determined by the investigator 2. Event-free survival (efficacy) as determined by the investigator 3. Complete response rate at end of treatment by fluorodeoxyglucose positron emission tomography as determined by blinded independent central review and by the investigator 4. Overall Survival 5. Disease-free survival 6. Duration of response 7. Event-free survival (all causes) 8. Time to deterioration in European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-Core 30 questionnaire (EORTC QLQC30) physical functioning and fatigue and Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma Lymphoma Subscale (FACT-Lym LymS) 9. Proportion of patients achieving meaningful improvement in EORTC QLQ-C30 physical functioning and fatigue, and FACT-Lym LymS 10. EORTC QLQ-C30 rate of treatment-related symptoms and FACT/Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group ¿ Neurotoxicity peripheral neuropathy rate 11. Incidence, nature, and severity of adverse events, with severity determined through use of National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) 12. Incidence of peripheral neuropathy rates and severity determined through use of NCI CTCAE v4.0
13. Incidence and nature of study drug discontinuation, dose reduction, and dose delay due to adverse events
14. Dose intensities of study drugs
15. Plasma and/or serum concentration of polatuzumab vedotin related analytes at specified time points
16. Incidence of Anti-drug antibodies (ADAs) to polatuzumab vedotin during the study relative to the prevalence of ADAs to polatuzumab vedotin at baseline
|
1. Tasso di sopravvivenza libera da progressione a 2 anni come determinato dallo sperimentatore 2. Sopravvivenza libera da eventi (efficacia) come determinato dallo sperimentatore 3. Tasso di risposta completa al termine del trattamento mediante tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio come determinato da revisione centrale indipendente in cieco e dallo sperimentatore 4. Sopravvivenza globale 5. Sopravvivenza libera da malattia 6. Durata della risposta 7. Sopravvivenza libera da eventi (tutte le cause) 8. Tempo al peggioramento nel questionario sulla qualit¿ della vita Core 30 dell¿Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC QLQC30) funzionalit¿ fisica e affaticamento e valutazione funzionale della terapia antitumorale nei linfomi sottoscala linfoma (FACT-Lym LymS) 9. Proporzione di pazienti che ottengono un miglioramento significativo in EORTC QLQ-C30 per funzionalit¿ fisica e affaticamento e in FACT-Lym LymS 10. tasso EORTC QLQ-C30 dei sintomi correlati al trattamento e valutazione funzionale della terapia antitumorale (FACT)/Gynecologic Oncology Group - Neurotossicit¿, tasso di neuropatia periferica 11. Incidenza, natura e gravit¿ degli eventi avversi, con gravit¿ determinata mediante l¿utilizzo dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI CTCAE v4.0) 12. Incidenza dei tassi di neuropatia periferica e gravit¿ determinata mediante l¿utilizzo di NCI CTCAE v4.0
13. Incidenza e natura dell¿interruzione del farmaco in studio, della riduzione della dose e del ritardo nella somministrazione della dose a causa di eventi avversi
14. Intensit¿ della dose dei farmaci in studio
15. Concentrazione plasmatica e/o sierica di analiti associati a polatuzumab vedotin in tempi di rilevamento specificati
16. Incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) per polatuzumab vedotin durante lo studio, rispetto alla prevalenza di ADA per polatuzumab vedotin al basale
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At 24 months 2-7. Up to approximately 65 months 8-10. Day 1 of Cycle 1, 2, 3 and 5, at treatment completion, and post-treatment visits 11-14. Up to approximately 65 months 15-16. Day 1 of Cycle 1 and 4, at treatment completion and at 3 month post treatment follow-up visit |
1. a 24 mesi 2-7. fino a circa 65 mesi 8-10. Giorno 1 del ciclo 1,2,3 e 5, alla fine del trattamento, alle visite post-trattamento 11-14 fino a circa 65 mesi 15-16. Al giorno 1 del ciclo 1 e 4, al completamento del trattamento e alla visita di follow-up a 3 mesi dopo il trattamento |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Patient reported outcomes |
Esiti riportati dai pazienti |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
polatuzumab vedotin+R-CHP +placebo per vincistrina rispetto a placebo per polatuzumab vedotin+R-CHOP |
polatuzumab vedotin + R-CHP + vincristine placebo versus polatuzumab vedotin placebo + R-CHOP |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 137 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Hong Kong |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
New Zealand |
Russian Federation |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Austria |
Belgium |
Czechia |
France |
Germany |
Italy |
Poland |
Portugal |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |