E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Triple-negative breast cancer (TNBC) |
CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO METASTÁSICO (MORPHEUS-CMTN) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
TNBC refers to a type of breast cancer that does not express the genes for estrogen receptor, progesterone receptor or HER2/neu |
CMTN se refiere a un tipo de cáncer de mama que no expresa los genes de eceptor de estrógeno, receptor de progesterona o HER2 / neu |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10075566 |
E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the efficacy of immunotherapy-based treatment combinations during Stage 1 based on objective response rate (ORR) Stage 1 and 2 • To evaluate the safety of immunotherapy-based treatment combinations • To characterize the pharmacokinetic profile of drugs that are administered as part of an immunotherapy-based treatment combination • To evaluate the immune response to drugs that are administered as part of an immunotherapy-based treatment combination |
- Evaluar la eficacia de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapias durante la fase 1 basada en la tasa de respuesta objetiva (TRO) ases 1 y 2 - Evaluar la seguridad de combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapias - Establecer el perfil farmacocinético de fármacos que se dministran como parte de una combinación de tratamientos basados en nmunoterapias - Evaluar la respuesta inmunitaria a los fármacos que se administran como parte de una combinación de tratamientos basados en nmunoterapias |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of immunotherapy-based treatment combinations during Stage 1 based on progression-free survival (PFS), disease control rate (DCR), overall survival (OS), OS at specific timepoints and duration of response (DOR) |
- Evaluar la eficacia de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapias durante la fase 1 basados en supervivencia sin progresión (SSP), tasa de control de la enfermedad (TCE), supervivencia global (SG), SG en tiempos específicos y duración de la respuesta (DdR) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1 - Metastatic or locally advanced, histologically documented TNBC - Eligible for capecitabine monotherapy - Radiologic/objective evidence of recurrence or disease progression after one line of chemotherapy (chemo) for metastatic breast cancer - Life expectancy>= 3 months - Availability of a representative tumor specimen that is suitable for determination of Programmed death-ligand 1and/or additional biomarker status via central testing Stage 1 and Stage 2 - Measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 - Tumor accessible for biopsy - Adequate hematologic and end-organ function - For patients receiving therapeutic anticoagulation: stable anticoagulant regimen during the 14 days prior to initiation of study treatment - Negative HIV test, hepatitis B surface antigen at screening, and hepatitis C virus (HCV) antibody test or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening - For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use treatment arm−specific contraceptive measures - For men: agreement to remain abstinent or use treatment arm−specific contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm for a treatment arm−specific time period Stage 2 - ECOG Performance Status of 0, 1, or 2 - Patients randomly allocated to the control arm during Stage 1: ability to initiate Stage 2 treatment within 3 months after experiencing unacceptable toxicity, provided that Medical Monitor approval for entry into Stage 2 is obtained, or disease progression per RECIST v1.1 while receiving control treatment - Patients randomly allocated to an experimental arm during Stage 1: ability to initiate Stage 2 treatment within 3 months after experiencing unacceptable toxicity not related to atezolizumab (Atezo), disease progression per RECIST v1.1, or loss of clinical benefit as determined by the investigator while receiving Stage 1 treatment - Availability of a tumor specimen from a biopsy performed upon discontinuation of Stage 1 |
- Edad # 18 años - Estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG - CMTN metastásico o localmente avanzado documentado mediante pruebas histológicas -Apto para el monotratamiento con capecitabina - Indicios objetivos o en las pruebas radiológicas que indiquen recidiva o evolución de la enfermedad tras una línea de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico - Esperanza de vida # 3 meses - Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para determinar la expresión de PD-L1 o estado de otros biomarcadores mediante una prueba central Fase I y Fase 2 - Enfermedad cuantificable (al menos una lesión indicadora) según la v. 1.1 del RECIST - Tumor accesible para biopsia - Función hematológica y del órgano afectado adecuada - Para los pacientes que reciban tratamiento con anticoagulantes: régimen estable de anticoagulantes durante los 14días previos al inicio del tratamiento del estudio - Resultado negativo en la prueba del VIH en el momento de la selección, en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), en la prueba del virus de la hepatitis C (VHC) o resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC seguido de un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC en el momento de la selección - Para mujeres en edad fértil: acceder a mantener la abstinencia (abstenerse del coito heterosexual) o a utilizar los métodos anticonceptivos indicados para cada grupo de tratamiento específico - Para hombres: acceder a mantener la abstinencia (abstenerse del coito heterosexual) o a utilizar los métodos anticonceptivos específicos de cada grupo, así como acceder a no donar esperma durante el tiempo especificado para cada grupo de tratamiento específico - Estado funcional de 0, 1 o 2 en la escala ECOG - Pacientes asignados de forma aleatoria al grupo de control durante la fase 1: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 no más tarde de tres meses tras padecer una toxicidad inaceptable, siempre que se obtenga la autorización del supervisor médico para participar en la fase 2, o evolución de la enfermedad según la v. 1.1 del RECIST mientras reciben el tratamiento de control - Pacientes asignados de forma aleatoria a un grupo experimental durante la fase 1:poder iniciar el tratamiento de la fase 2 no más tarde de tres meses tras padecer una toxicidad no asociada a atezolizumab, evolución de la enfermedad según la v. 1.1 del RECIST o pérdida de beneficios clínicos, según lo determine el investigador, mientras reciben el tratamiento de la fase 1 - Disponibilidad de una muestra de tumor procedente de una biopsia realizada tras la interrupción de la fase 1 (si el investigador lo considera factible desde un punto de vista clínico) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Stage 1 -Prior treatment with T-cell co-stimulating or immune checkpoint blockade therapies, including anti− cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4, anti−PD-1, and anti−PD-L1 therapeutic antibodies -Treatment with investigational therapy within 28 days prior to initiation of study treatment , sorivudine or its chemically related analogues and systemic treatment for TNBC within 2 weeks (wks) of Cycle (C)1, Day(D)1 or 5 half-lives of the drug prior to C1,D1 -Adverse events from prior anti-cancer therapy that have not resolved to Grade<=1 or better with the exception of alopecia of any grade,Grade <= 2 peripheral neuropathy -History of severe and unexpected reactions to fluoropyrimidine therapy -Known complete absence of dihydropyrimidine dehydrogenase activity Stage 1 and 2 -Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures, tumor-related pain and uncontrolled or symptomatic hypercalcemia -Symptomatic, untreated, or actively progressing central nervous system metastases -History of leptomeningeal disease, idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan and malignancy other than breast cancer within 2 years prior to screening and history of severe allergic anaphylactic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins and active or history of autoimmune disease or immune deficiency -Active tuberculosis and significant cardiovascular disease -Grade >= 3 hemorrhage or bleeding event within 28 days prior to initiation of study treatment -Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation -Treatment with a live, attenuated vaccine within 4wks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine during treatment with atezo or within 5 months after the last dose of atezo -Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or recombinant human antibodies -Treatment with systemic immunostimulatory agents and immunosuppressive medication within 4wks or 5 half-lives of the drug prior to initiation of study treatment and within 2wks prior to initiation of study treatment respectively Atezo+Ipatasertib (Ipat) (Stage 1) -Grade >= 2 uncontrolled or untreated hypercholesterolemia or hypertriglyceremia -History of Type I or II diabetes mellitus requiring insulin and history or presence of an abnormal electrocardiogram -Congenital long QT syndrome or screening QT interval corrected through use of Fridericia’s formula > 480ms -Treatment with strong CYP3A4 inducers within 4wks or 5 drug-elimination half-lives prior to initiation of study drug Atezo+SGN-LIV1A (Stage 1) -Prior treatment with SGN-LIV1A or prior treatment with a monomethyl auristatin E −based biologic -Grade>= 2 neuropathy -Known hypersensitivity to any excipient contained in the drug formulation of SGN-LIV1A -Radiotherapy within 2wks prior to first dose of study drug -Documented history of a cerebrovascular event, unstable angina, myocardial infarction, or cardiac symptoms consistent with congestive heart failure, Class III-IV, by New York Heart Association criteria within 6 months prior to study enrollment Atezo+ Bevacizumab (Bev) (Stage 1) -Inadequately controlled arterial hypertension based on an average of >= 3BP readings on >=2 sessions -Prior history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy -Significant vascular disease within 6 months prior to D1 and Proteinuria -History of hemoptysis within 1 month prior to D1 and abdominal or tracheoesophageal fistula, gastrointestinal (GI) perforation, or intra-abdominal abscess and intestinal obstruction and/or clinical signs or symptoms of GI obstruction and intra-abdominal inflammatory process within 6 months prior to D1 of C1 -Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy, abdominal free air that is not explained by paracentesis or recent surgical procedure -Metastatic disease that involves major airways or blood vessels, or centrally located mediastinal tumor masses of large volume -Radiotherapy within 28 days or abdominal/pelvic radiotherapy within 60 days prior to D1 of C1, except palliative radiotherapy to bone lesions within 7 days prior to D1 of C1 -Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to D1 of C1; or abdominal surgery, abdominal interventions or significant abdominal traumatic injury within 60 days prior to D1 of C1 Atezo + Bev + Cobimetinib (Cobi)(Stage 1) Any exclusion criteria listed for the Atezo + Bev arm -Left ventricular ejection fraction below institutional lower limit of normal or below 50% -History of or evidence of retinal pathology on ophthalmologic examination Atezo+ Chemo (Stage 2) -Inability to tolerate atezo during Stage 1 -Patients with congenital long QT syndrome |
Fase 1 - Tto anterior bloqueo punto control inmunitario o coestimuladores de linfocitos T, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1 - Haber recibido un tto experimental en 28 días previos inicio del tto estudio, tto sistémico para CMTN en 2 semanas o 5 semividas fármaco previas al D1C1 - Acontecimientos adversos a causa de tto antineoplásico anterior q no se hayan resuelto a grado # 1 ni mejorado, con excepción de alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica grado # 2 - Antecedentes reacciones graves e imprevistas al tto con fluoropirimidina - Ausencia completa conocida actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa Fases 1 y 2 - Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis q requieran procedimientos drenaje recurrentes (1/mes o más frecuencia), dolor no controlado relacionado con tumor, Hipercalciemia no controlada o intomática - Metástasis del SNC sintomática, no tratada o con evolución activa - Antecedentes enfermedad leptomeníngea, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis provocada por fármacos, neumonitis idiopática o indicios de neumonitis activa en tomografía axial computarizada de tórax en el momento de selección y neoplasia maligna distinta al cáncer de mama en 2 años anteriores a selección, antecedentes reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos híbridos o humanizados o a proteínas fusión, antecedentes enfermedad autoinmune o deficiencia inmune. - Tuberculosis activa y cardiovasculopatía significativa - Hemorragia de grado # 3 o episodio hemorrágico en 28 días previos al inicio del tto del estudio - Antecedente alotrasplante células madre o trasplante órganos sólidos previos - Tto con una vacuna atenuada elaborada con microbios vivos en 4 semanas previas al inicio tto del estudio o previsión de necesidad de vacuna durante el tto con atezo o en los 5 meses posteriores a la última dosis de atezo. - Hipersensibilidad conocida a productos producidos de células ovario dehámster chino o anticuerpos recombinantes humanos Atezolizumab + Ipatasertib Fase 1 - Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia no controlada o sin tratar de grado # 2 - Antecedentes diabetes mellitus de tipo I o II q requiera insulina y antecedentes o presencia, en opinión del IP, de anomalías significativas dpv clínico en ECG - Síndrome QT largo congénito o intervalo QT corregido en selección mediante fórmula de Fridericia > 480 ms - Tto con inductores potentes del CYP3A4 en 4 semanas o 5 semividas eliminación del fármaco, lo q sea más largo, previas al nicio del tto con fármacoestudio Atezolizumab + SGN-LIV1A fase 1 - Tto previo con SGN-LIV1A o tto previo con un fármaco biológico basado en monometil auristatina E - Neuropatía grado # 2 - Hipersensibilidad conocida a cualquiera de excipientes de formulación de SGN-LIV1A - Radioterapia en 2 sem previas a la 1ª dosis fármaco estudio - Antecedentes documentados de episodios cerebrovasculares, angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos indicativos de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV, según los criterios de la NYHA, en los 6 meses previos a la inclusión estudio Atezolizumab + Bevacizumab fase 1 - Hipertensión arterial mal controlada, definida como presión arterial sistólica, PA,valor de la PA consistirá en promedio de # 3 lecturas de la PA obtenidas en # 2 sesiones - Antecedentes crisis hipertensivas o encefalopatías hipertensivas - Cardiovasculopatía importante en 6 meses previos aD1 - Antecedentes de hemoptisis en mes previo al D1 y fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal, obstrucción intestinal o signos o síntomas clínicos obstrucción gastrointestinalen los 6 meses previos al D1 - Indicios diátesis hemorrágica o coagulopatía import, aire en cavidad abdominal no explicado por paracentesis o un procedimiento quirúrgico reciente - Cáncer metastásico q afecta a vías respiratorias o vasos sanguíneos pples o masas tumorales mediastínicas gran volumen localizadas centralmente - Radioterapia en 28 días previos o radioterapia abdominal/pélvica en 60 días previos al D1C1, con excepción de radioterapia paliativa para lesiones óseas en los 7 días previos al D1C1 - Procedimientos quirúrgicos importantes, biopsia abierta o lesión traumática importante en 28 días previos al D1C1; o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal importante en los 60 días previos al D1C1 Atezolizumab + Bevacizumab + Cobimetinib fase 1 - Cualquiera de criterios de exclusión para grupo Atezo+Bev - Fracción eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del límite inferior de normalidad institucional o inferior al 50 % - Antecedentes o indicios de patologías retinianas durante examen oftalmológico Atezo+quimio fase 2 - Incapacidad de tolerar atezolizumab durante la fase 1 - Pacientes con síndrome del QT largo congénito |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. ORR Stage 1 and 2 1. Incidence, nature, and severity of adverse events and laboratory abnormalities, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 2. Change from baseline in vital signs and electrocardiogram parameters 3. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results 4. Plasma or serum concentration of each drug at specified timepoints 5. For drugs for which anti-drug antibody (ADA) formation is measured: presence of ADAs during the study relative to the presence of ADAs at baseline |
1. SG Fases 1 y 2 1. Incidencia, carácter y gravedad de los acontecimientos adversos y las alteraciones analíticas según los criterios CTCAE del NCI (v. 4.0) 2. Alteración de las constantes vitales y los parámetros del ECG con respecto al valor basal 3. Alteración de los resultados de los análisis clínicos específicos con respecto al valor basal 4. Concentración plasmática o sérica de cada fármaco en puntos temporales específicos 5. Para fármacos cuya formación de AAF se mide: presencia de AAF durante el estudio relativa a la presencia de AAF en el momento basal |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stage 1 1. Approximately up to 4 years Stage 1 and 2 1-3. Approximately up to 4 years 4-5. Atezo+Ipat arm: Atezo: D1 of C1-4, 8, 12, 16 and Ipat(PK): D15 of C1; Atezo + SGN-LIV1A arm: atezo and SGN-LIV1A : D1 of C1-4,8,12,16 and SGN-LIV1A (PK): D8,15 of C1;Atezo +Bev and Atezo + Capecitabine arm: Atezo :D1 of C1-4,8,12,16;Atezo + Bev + Cob arm: Atezo: D1 of C1-4,8,12,16; Cobi(PK): D15 of C1;Atezo + Chemo (Carboplatin/Gemcitabine/Eribulin): Atezo: D1 of C1-4,8,12,16; |
Fase 1 1. Aproximadamente hasta 4 años Fases 1 y 2 1-3. Aproximadamente hasta 4 años. 4-5: Atezo+Ipat: Atezo: D1C1-4, 8, 12, 16 y Ipat(PK): D15C1; Atezo + SGN-LIV1A: atezo y SGN-LIV1A : D1C1-4,8,12,16 y SGN-LIV1A (PK): D8,15C1; Atezo +Bev and Atezo + Capecitabine: Atezo: D1C1-4,8,12,16;Atezo + Bev + Cob: Atezo: D1C1-4,8,12,16; Cobi(PK): D15C1;Atezo + Chemo (Carboplatin/Gemcitabine/Eribulin): Atezo: D1C1-4,8,12,16 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. PFS 2. DCR 3. OS 4. DOR 5. OS at specific timepoints |
1. SSP 2. TCE 3. SG 4. DdR 5. SG en tiempos específicos |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4. Approximately up to 4 years 5. Every year up to 4 years |
1-4: aproximadamente hasta 4 años 5. Cada año hasta 4 años |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
European Union |
France |
Germany |
Korea, Republic of |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of this study is defined as the date when the last patient completes the last visit (LPLV), including survival follow-up visits conducted by telephone or in the clinic. The total length of the study, from screening of the first patient to the end of the study, is expected to be approximately 3-4 years. |
El final de este estudio se define como la fecha en la que el último paciente completa la última visita (UVUP), incluidas las visitas de seguimiento de la supervivencia realizadas por teléfono o en la clínica. Se espera que el estudio dure aproximadamente de tres a cuatro años, desde la selección del primer paciente hasta el final del estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |