| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Operable HER2 positive breast cancer |
| Cancer du sein HER2 positif opérable |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Operable HER2 positive breast cancer |
| Cancer du sein HER2 positif opérable |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006188 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer female NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the clinical impact of addition of pegfilgrastim to a neoadjuvant treatment with trastuzumab / paclitaxel |
| Evaluer l’impact clinique de l’ajout du pegfilgrastim à un traitement néoadjuvant par trastuzumab + paclitaxel |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of pegfilgrastim on trastuzumab / paclitaxel antitumor efficacy.
To assess the tolerance of the combined treatment pegfilgrastim + trastuzumab + paclitaxel.
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Evaluer l’impact du pegfilgrastim sur l’activité anti-tumorale d’un traitement associant trastuzumab + paclitaxel
Evaluer la tolérance d’un traitement combinant le pegfilgrastim avec trastuzumab + paclitaxel.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
To evaluate the biological impact of adding Pegfilgrastim to trastuzumab / paclitaxel treatment
To explore the levels of TGFβ in blood of breast cancer patients |
Evaluer par une approche de biopsies séquentielles (pré et post-traitement) de l’impact "biologique" du pegfilgrastim
Evaluer le taux des TGFβ (bioactif et non-bioactif) dans le plasma, le sérum et les plaquettes. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
I1. Female patients aged ≥ 18 years at time of inform consent signature.
I2. Histologically proven HER2 positive breast cancer defined as 3+ staining intensity by immunohistochemistry (IHC) or a 2+ IHC staining intensity and HER2 gene amplification by FISH.
Note: HER2 status will be determined as per institutional practice.
I3. Operable breast tumor with tumor size and staging: > 20 mm, cN0 or cN1, M0.
I4. No radiological sign of disease progression at time of randomisation.
I5. Patient previously treated by 4 cycles of AC without febrile neutropenia and without prior pegfilgrastim treatment.
I6. Availability of a representative formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor specimen from initial diagnosis (i.e. an archival paraffin block is preferred; or at least 20 unstained slides) with its histological report.
I7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2 (Appendix 1).
I8. Adequate organ function as defined by the following lab tests (to be carried out within 7 days prior C1D1):
Bone marrow:
o Absolute neutrophil count 1.5 x 109/L,
o Platelet count > 100 x 109/L, (without transfusion within 21 days prior to C1D1),
o Hemoglobin value 9 g/dL.
Renal function:
o Calculated creatinine clearance by MDRD or CKD-EPI >50 mL/min/1.73m2 (Appendix 2) or serum creatinine < 1.5ULN.
Liver function
o Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3ULN,
o Total serum bilirubin ≤ 1.5 ULN (except for patients with Gilbert disease for whom a total serum bilirubin ≤3 ULN is acceptable).
Coagulation:
o INR and aPTT≤ 1.5 ULN.
I9. Adequate cardiac function with :
Mean resting corrected QT interval (QTc), calculated using Fridericia’s formula, ≤470ms obtained from 3 electrocardiograms (ECGs),
Systolic blood pressure <160mmHg and Diastolic blood pressure <100mmHg (hypertension controlled by standard medical treatment is allowed),
Left ventricular ejection fraction [LVEF] ≥ 55%.
I10. Women of childbearing potential (entering the study after a confirmed menstrual period and who have a negative pregnancy test within 7 days before C1D1) must agree to use two methods of medically acceptable forms of contraception from the date of negative pregnancy test to 3 months after the last study drug intake (Appendix 4).
I11. Patients should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol.
I12. Patients should understand, sign, and date the written voluntary informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures performed.
I13. Patients must be covered by a medical insurance.
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I1. Femme âgée d’au moins 18 ans à la date de signature du consentement.
I2. Diagnostic confirmé de cancer du sein HER2+ c’est-à-dire avec une surexpression tumorale de HER2 définie par un score 3+ par immunohistochimie, ou score 2+ en immunohistochimie avec une amplification du gène détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation).
Note : la détermination du statut HER2 sera faite par chacun des centres participants selon leur pratique institutionnelle.
I3. Cancer du sein opérable avec une taille de la tumeur >20 mm, de stade cN0 ou cN1, et M0.
I4. Patiente sans signe de progression radiologique au moment de la randomisation.
I5. Patiente précédemment traitée par 4 cycles d’adriamycine/cyclophosphamide sans neutropénie fébrile et sans traitement antérieur par le pegfilgastrim.
I6. Disponibilité d’un échantillon tumoral représentatif, archivé, issu du diagnostic initial, fixé dans le formol et inclus en paraffine (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) (de préférence un bloc, ou à défaut au minimum 20 lames blanches) accompagné d’un compte rendu histopathologique
I7. Statut de performance selon l’échelle ECOG de ≤2.
I8. Fonction adéquate des principaux organes vitaux (évalués par un bilan sanguin dans les 7 jours avant le C1J1) :
Fonction hématologique :
o Nombre absolu de neutrophiles ≥1.5 x 109/L,
o Nombre de plaquettes ˃100 x 109/L (sans transfusion dans les 21 jours avant C1J1),
o Hémoglobine ≥9.0 g/dL.
Fonction rénale :
o Clairance de la créatinine ˃50 mL/min/1.73m2 selon la formule de MDRD ou CKD-EPI ou valeur sérique de la créatinine <1.5 de la limite normale supérieure (LNS).
Fonction hépatique :
o Aspartate aminotransferase (ASAT) et Alanine aminotransferase (ALAT) ≤3 x LNS,
o Bilirubinémie totale ≤1.5 LNS (à l’exception des patientes atteintes de la maladie de Gilbert pour lesquels une bilirubinémie totale ≤3LNS est acceptable)
Fonction de coagulation :
o Rapport normalisé international (INR) ≤ 1.5 LNS,
o Temps de céphaline active (TCA) ≤ 1.5 LNS.
I9. Fonction cardiovasculaire adéquate:
Valeur moyenne de QTc (d’après 3 ECGs) selon la formule de Fridericia ≤470ms
Pression artérielle systolique <160mmHg et diastolique <100mmHg (l’hypertension contrôlée par un traitement standard est autorisée)
Fraction d’éjection ventriculaire gauche (LEVG) ≥55%.
I10. Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours précédant le C1J1 et doivent accepter d’utiliser 2 méthodes de contraception efficace à compter du jour du test de grossesse négatif et jusqu’à 3 mois après la dernière prise des traitements de l’étude.
I11. Patiente capable de comprendre et acceptant de se conformer aux visites de suivi et procédures imposées par le protocole.
I12. Patiente capable de comprendre, de signer et de dater le consentement éclairé avant le début de toute procédure du protocole de l’étude.
I13. Patiente affiliée ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
E1. Patients with inflammatory breast cancer.
E2. Previous exposure to pegfilgrastim or trastuzumab.
Note: the use of filgrastim (non pegylated form only) is authorized prior to the randomisation.
E3. Patients requiring the concomitant use of any forbidden treatment including:
o Any other anti-cancer treatments not listed in the protocol, including chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, targeted therapy or biologic therapy for cancer treatment,
o Any investigational treatment.
E4. Any contra-indication to trastuzumab, paclitaxel, and pegfilgrastim respective SPCs including ([15-17 and EMA website : http://www.ema.europa.eu/ema/):
o Hypersensitivity to trastuzumab, murine proteins, or to any of the excipients listed in trastuzumab SPC,
o Severe dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy or requiring supplementary oxygen therapy,
o Hypersensitivity to pegfilgrastim or filgrastim, or to any of the excipients listed in SPC,
o Hereditary problems of fructose intolerance,
o Hypersensitivity to paclitaxel or to any excipient, particularly macrogolglycerol ricinoleate,
o Patients with history of or active cardiac disease including myocardial infarction (MI), angina pectoris requiring medical treatment, congestive heart failure NYHA (New York Heart Association) Class ≥II, other cardiomyopathy, cardiac arrhythmia requiring medical treatment, clinically significant cardiac valvular disease, and hemodynamic effective pericardial effusion.
E5. Active secondary malignancy unless this malignancy is not expected to interfere with the evaluation of study endpoints and is approved by the sponsor. Examples of the latter include basal or squamous cell carcinoma of the skin, in-situ carcinoma of the cervix. Patients with a completely treated prior malignancy and no evidence of disease for ≥ 2 years are eligible.
E6. Pregnant or breast-feeding female patients.
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E1. Cancer de sein de type inflammatoire.
E2. Patiente précédemment traitée par trastuzumab ou pegfilgrastim.
Note: l’utilisation de filgrastim (forme non pegylée seulement) est autorisée avant la randomisation.
E3. Nécessité d’utilisation de l’un des traitements concomitants ci-dessous non autorisés pendant la durée de l’étude :
Tout traitement anti-cancéreux non mentionné dans le protocole incluant notamment chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou traitement biologique,
Tout traitement expérimental.
E4. Toute contre-indication à un traitement par trastuzumab, paclitaxel et pegfilgrastim selon les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) respectifs (disponibles sur le site de l’EMA http://www.ema.europa.eu/ema/) incluant notamment :
Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients listés dans le RCP du trastuzumab,
Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendante,
Hypersensibilité au pegfilgrastim ou filgrastim ou à l’un de leurs excipients listés dans leurs RCP,
Intolérance héréditaire au fructose,
Hypersensibilité au paclitaxel ou à l’un de ses excipients listés dans son RCP en particulier le ricinoléate de macrogolglycérol,
Antécédent ou maladie cardiovasculaire existante significative incluant : infarctus du myocarde, angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux, insuffisance cardiaque congestive de Classe NYHA II ou plus (New York Heart Association), toute cardiomyopathie, arythmie cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux, valvulopathie cardiaque cliniquement significative, ou épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique.
E5. Autre tumeur active sauf si celle-ci est considérée comme n’affectant pas l’évaluation des critères de jugement de l’étude après accord du promoteur. Ces tumeurs incluent par exemple les carcinomes in situ du col utérin traité de manière adéquate, les cancers cutanés basocellulaires ou épidermoïdes. Les patientes précédemment traitées pour un autre type de cancer et sans signe de récidive depuis au moins 2 ans sont éligibles.
E6. Femmes enceintes ou allaitantes. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathological complete response rate (pCR) defined as ypT0 ypN0 or ypT0/is ypN0 after 12 weeks of treatment by trastuzumab + paclitaxel ± pegfilgrastim with ypT0/Tis ypN0 defined as absence of invasive cancer in the breast and axillary nodes in all surgically excised specimens. |
| Taux de réponse pathologique complète (ypT0 ypN0 ou ypT0/is ypN0) après 12 semaines de traitement par trastuzumab + paclitaxel ± pegfilgrastim avec ypT0/Tis ypN0 définis par l’absence d’envahissement mammaire et ganglionnaire sur l’ensemble des pièces de l’exérèse chirurgicale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At surgery (W16) |
| Au moment de la chirurgie ( semaine 16) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1-Disease Free survival
2-Time to relapse
3-Overall survival (OS)
4-Safety : Adverse events (AEs), blood pressure , ECG, cardiac imaginig, physical examination, laboratory safety assessments (hematological and biochemical parameters). .
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1-Survie sans maladie
2-Temps jusqu’à rechute
3-Survie globale
4-Tolérance vénements indésirables (EI), pression artérielle, ECG, échocardiographie cardiaque, examen physique, paramètres hématologiques et biochimiques
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-From the date of randomisation until the date of event defined as the first documented relapse after surgery or death from any cause. Patients with no event at the time of the analysis will be censored at the date of the last available tumor assessment.
2-From the time of treatment start until the first documented relapse.
3-from the date of randomisation to the date of death from any cause.
4- From the start until 28 days after the last dose of treatment. |
1-De la date de randomisation à la première rechute documentée après la chirurgie ou à la date de décès quelle que soit la cause. Les données des patientes n'ayant pas progressé ni ne seront décédées au moment de l'analyse seront censurées à la date de la dernière évaluation tumorale disponible.
2- Du début du traitement à la première rechute documentée
3- De la date de randomisation à la date de décès quelle que soit la cause.
4 -Du début du traitement jusqu'à 28 jours après la dernière dose administrée de traitement |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS (defined as either the date of the last visit of the last patient to complete the study, or the date at which the last data point from the
last patient, which is required for statistical analysis is received,
whichever is the later date) |
Dernière visite du dernier patient (définie comme la date la plus tardive
soit de visite du dernier patient dans l'étude soit la date de réception
des données du dernier patient au dernier temps requis pour l'analyse
statistique) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 39 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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