| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Lymphoblastic Leukemia and Non Hodgkin Lymphoma |
| Leucemia Linfoblastica Acuta CD19+ recidivata/refrattaria e Linfoma non Hodgkin. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hematological disorders |
| Patologie neoplastiche ematologiche |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10018849 |
| E.1.2 | Term | Haematological disorders NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I
The primary objective of this phase I study is to evaluate the safety and to establish the recommended dose of CD19-CART01 infused in pediatric patients affected by relapsed/refractory B-ALL or NHL with measurable BM involvement.
Phase II
The phase II extension is aimed at testing the efficacy of the treatment at the optimal dose defined in the phase I. |
Fase I
L’obiettivo primario di questo studio di fase I è valutare la sicurezza e stabilire la dose raccomandata di CD19-CART01 infuse in pazienti pediatrici affetti da B-ALL recidivata/refrattaria o con Linfoma non Hodgkin con coinvolgimento del midollo osseo misurabile.
Fase II
L’estensione della fase II è finalizzata a testare l’efficacia del trattamento alla dose ottimale definita nella fase.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1To assess the Overall Response Rate
2To assess the in vivo persistence and expansion of the infused T cells
3To evaluate the exhaustion of the infused T cells
4To define the serum cytokine profile and its correlation with CRS in order to define a possible predictive profile.
5To characterize the kinetics of PTX3 and its correlation with CRS to define its role as early predictive biomarker of CRS.
6To assess the long-term antitumor effect of the infused T cells without further therapy.
7To assess relapse rate, overall survival and disease-free survival.
8To assess disease outcome in patients treated with AP1903.
9To assess the kinetics of CD19-CART01 elimination after AP1903 infusion.
10To assess the clinical response and the kinetics of cytokine levels change in patients with CRS treated with AP1903.
11To assess incidence and duration of B-cell lymphopenia and hypogammaglobulinemia and its correlation with maintenance of CR.
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Valutare il tasso di risposta obiettiva
Valutare la persistenza e l’espansione in vivo delle cellule T infuse
Valutare l’esaurimento delle cellule T infuse
Definire il profilo delle citochine sieriche e la correlazione con CRS al fine di definire un possibile profilo predittivo.
Caratterizzare la cinetica di PTX3 e la correlazione con CRS per definire il ruolo come biomarker precoce e predittivo di CRS.
Valutare l'effetto antitumorale a lungo termine delle cellule T infuse senza ulteriore terapia.
Valutare la frequenza di recidiva, la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattie.
Valutare l'outcome della malattia nei pazienti trattati con AP1903.
Valutare la cinetica dell’eliminazione delle cellule CAR T dopo l'infusione di AP1903.
Valutare la risposta clinica e la cinetica dei livelli citochinici nei pazienti con CRS che ricevono AP1903.
Valutare l'incidenza della linfopenia B e dell'ipogammaglobulinemia e la correlazione con il mantenimento della CR.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Procurement eligibility Inclusion Criteria
The patient must meet the following eligibility inclusion criteria at the time of procurement.
1. Diagnosis of CD19 expressing B acute lymphoblastic leukemia (ALL) or Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) with BM involvement and one of the following:
a. Patients in 2nd or subsequent relapse, after at least one standard frontline chemotherapy and one salvage regimen, with BM involvement
b. Relapse after allogeneic HSCT, if at least 100 days post-transplant, if there is no evidence of active GVHD and if the patient is no longer taking immunosuppressive agents for at least 30 days prior to enrollment
c. MRD > 0.1% after either reinduction therapy or any course of consolidation for relapsed ALL
2. Age: 6 months – 25 years.
3. Adequate venous access for apheresis or eligible for appropriate catheter placement, and no other contraindications for leukapheresis
4. Voluntary informed consent is given. For subjects < 18 year-old their legal guardian must give informed consent. Pediatric subjects will be included in age-appropriate discussion and verbal assent will be obtained for those greater than or equal to 12 years of age, when appropriate.
5. Clinical performance status: Patients > 16 years of age: Karnofsky greater than or equal to 60%; Patients < 16 years of age: Lansky scale greater than or equal to 60%.
Treatment eligibility Patient Inclusion Criteria
The patient must meet the following eligibility inclusion criteria to be enrolled to receive treatment.
1. Male and female subjects with CD19 expressing B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) or Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) with BM involvement and one of the following:
i. Patients in 2nd or subsequent relapse, after at least one standard frontline chemotherapy and one salvage regimen, with BM involvement
ii. Relapse after allogeneic HSCT, if at least 100 days post-transplant, if there is no evidence of active GVHD and if the patient is no longer taking immunosuppressive agents for at least 30 days prior to enrollment
iii. MRD > 0.1% after either reinduction therapy or any course of consolidation for relapsed ALL
2. Measurable or evaluable disease at the time of enrollment, which may include any evidence of disease, including MRD detected by flow cytometry, cytogenetics, or polymerase chain reaction (PCR) analysis.
3. Age: 6 months – 25 years.
4. Voluntary informed consent is given. For subjects < 18 year-old their legal guardian must give informed consent. Pediatric subjects will be included in age-appropriate discussion and verbal assent will be obtained for those greater than or equal to 12 years of age, when appropriate.
5. Clinical performance status: Patients > 16 years of age: Karnofsky greater than or equal to 60%; Patients < 16 years of age: Lansky scale greater than or equal to 60%.
6. Patients of child-bearing or child-fathering potential must be willing to practice birth control from the time of enrollment on this study and for four months after receiving the preparative regimen.
7. Females of child-bearing potential must have a negative pregnancy test because of the potentially dangerous effects on the fetus.
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Eleggibilità all’aferesi Criteri di Inclusione
1. Diagnosi di Leucemia Linfoblastica acuta a cellule B (ALL) o Linfoma non Hodgkin a cellule B (NHL), esprimenti CD19, con coinvolgimento del midollo osseo ed uno dei seguenti:
a. Pazienti con seconda o successiva recidiva, dopo almeno una chemioterapia standard di prima linea e un regime di salvataggio, con coinvolgimento del midollo osseo
b. Recidiva dopo un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche HSCT, se almeno 100 giorni dopo il trapianto, se non vi è alcuna evidenza di GVHD attiva e se il paziente non sta assumendo agenti immunosoppressivi per almeno 30 giorni prima dell’arruolamento
c. MRD > 0.1% dopo una terapia di reinduzione o nel corso del consolidamento per ALL recidivata
2. Età: 6 mesi – 25 anni.
3. Accesso venoso adeguato per l’aferesi o che sia idoneo ad un appropriato posizionamento del catetere e assenza di altre controindicazione per la leucoaferesi
4. Fornire il consenso informato volontario. Per soggetti di età < 18 anni il loro tutore legale deve fornire il consenso informato.
5. Stato delle prestazioni cliniche: pazienti di età > 16 anni: Karnofsky superiore o uguale al 60%; Pazienti di età <16 anni: scala Lansky superiore o pari al 60%.
Eleggibilità al trattamento Criteri di inclusione
1. Diagnosi di Leucemia Linfoblastica acuta a cellule B (ALL) o Linfoma non Hodgkin a cellule B (NHL), esprimenti CD19, con coinvolgimento del midollo osseo ed uno dei seguenti:
a. Pazienti con seconda o successiva recidiva, dopo almeno una chemioterapia standard di prima linea e un regime di salvataggio, con coinvolgimento del midollo osseo
b. Recidiva dopo un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche HSCT, se almeno 100 giorni dopo il trapianto, se non vi è alcuna evidenza di GVHD attiva e se il paziente non sta assumendo agenti immunosoppressivi per almeno 30 giorni prima dell’arruolamento
c. MRD > 0.1% dopo una terapia di reinduzione o nel corso del consolidamento per ALL recidivata
2. Malattia misurabile o valutabile al momento dell’arruolamento, che può includere qualsiasi evidenza di malattia, inclusa la rilevazione dell’MRD mediante citofluorimetria, citogenetica o mediante analisi di reazione a catena della polimerasi (PCR).
3. Età: 6 mesi – 25 anni.
4. Fornire il consenso informato volontario. Per soggetti di età < 18 anni il loro tutore legale deve fornire il consenso informato. I soggetti pediatrici saranno inclusi
5. Stato delle prestazioni cliniche: pazienti di età > 16 anni: Karnofsky superiore o uguale al 60%; Pazienti di età <16 anni: scala Lansky superiore o pari al 60%.
6. Soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell’arruolamento in questo studio e per 4 mesi dopo aver ricevuto il trattamento.
7. Soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza a causa degli effetti potenzialmente dannosi sul feto.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Procurement eligibility Exclusion Criteria
1. Severe, uncontrolled active intercurrent infections
2. HIV, or active HCV and/or HBV infection
3. Concurrent or recent prior therapies, before apheresis:
a. Systemic steroids (at a dose equivalent to or greater 2 mg/kg prednisone) in the 2 weeks before apheresis collection. Recent or current use of inhaled/topical/non-absorbable steroids is not exclusionary.
b. Systemic chemotherapy in the 3 weeks preceding apheresis collection.
c. Anti-thymocyte globulin (ATG) or Alemtuzumab (Campath®) in the 4 weeks preceding apheresis collection.
d. Immunosuppressive agents in the 2 weeks preceding apheresis collection.
e. Radiation therapy must have been completed at least 3 weeks prior to apheresis.
f. Other anti-neoplastic investigational agents currently administered or within 30 days prior to apheresis (i.e. start of protocol therapy);
g. Exceptions:
a. There is no time restriction in regard to prior intrathecal chemotherapy, provided that there is complete recovery from any acute toxic effects of such;
b. Patients who relapse while receiving standard ALL maintenance chemotherapy will not be required to have a waiting period before entry onto this study provided they meet all other eligibility criteria;
h. Subjects receiving steroid therapy at physiologic replacement doses only are allowed provided there has been no increase in dose for at least 2 weeks prior to starting apheresis.
Treatment eligibility Patient Exclusion criteria
1. Pregnant or lactating women
2. Severe, uncontrolled active intercurrent infections
3. HIV, or active HCV and/or HBV infection
4. Life-expectancy < 6 weeks
5. Hepatic function: Inadequate liver function defined as total bilirubin > 4x upper limit of normal (ULN) or transaminase (ALT and AST) > 6 x ULN
6. Renal function: serum creatinine > 3x ULN for age.
7. Blood oxygen saturation < 90%.
8. Cardiac function: Left ventricular ejection fraction lower than 45% by ECHO.
9. Congestive heart failure, cardiac arrhythmia, psychiatric illness, or social situations that would limit compliance with study requirements or in the opinion of the PI would pose an unacceptable risk to the subject.
10. BM blasts > 50% pre-infusion.
11. Hyperleukocytosis (greater than or equal to 20,000 blasts/microliter) or rapidly progressive disease that in the evaluation of the investigator would compromise ability to complete study therapy
12. Active CNS disease as documented by the presence of blasts in the CSF or by MRI. This criterion could be revised once that, after the phase I portion of the study, absence of life-threatening (i.e. grade IV) neurological toxicity will be documented.
13. Presence of active, grade 2-4 acute or extensive chronic GvHD
14. Recurrent or refractory ALL with testicular involvement
15. Concurrent or recent prior therapies, before infusion:
i. Systemic steroids (at a dose > 2 mg/kg prednisone) in the 2 weeks before infusion. Recent or current use of inhaled/topical/non-absorbable steroids is not exclusionary.
ii. Systemic chemotherapy in the 2 weeks preceding infusion.
iii. Anti-thymocyte globulin (ATG) or Alemtuzumab (Campath®) in the 4 weeks preceding infusion.
iv. Immunosuppressive agents in the 2 weeks preceding infusion.
v. Radiation therapy must have been completed at least 3 weeks prior to enrollment.
vi. Other anti-neoplastic investigational agents currently administered or within 30 days prior to infusion (i.e. start of protocol therapy);
vii. Exceptions:
a. There is no time restriction with respect to prior intrathecal chemotherapy, provided that there is complete recovery from any acute toxic effects of such;
b. Patients who relapse while receiving standard ALL maintenance chemotherapy will not be required to have a waiting period before entry onto this study provided that they meet all other eligibility criteria;
c. Subjects receiving steroid therapy at physiologic replacement doses only are allowed provided that there has been no increase in dose for at least 2 weeks prior to starting apheresis;
16. Patient-derived CD19-CART01 production failure: vitality <80%, CD3+ cells <80%, CD3+ CAR+ cells <20%, CD3+ CAR+ antitumor activity <60% in functional coculture assay at an Effector:Target ratio 1:1, viable CAR+ cells upon AP1903 exposition >20%, RCR positivity, Vector Copy Number >10, non-sterility, endotoxin contamination (> 1 EU/ml).
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Eleggibilità all’aferesi
Criteri di esclusione
1. Infezioni intercorrenti attive non controllate, severe
2. HIV o infezione attiva da HCV e/o HBV
3. Precedenti terapie concomitanti o recenti, prima dell’aferesi:
i. Steroidi sistemici (a una dose equivalente o superiore a 2 mg/kg di prednisone) nelle due settimane precedenti la raccolta aferetica. Non è escluso l’uso recente o concomitante di steroidi inalatori/topici/non assorbibili.
ii. Chemioterapia sistemica nelle 3 settimane precedenti la raccolta aferetica.
iii. Globulina Antitimocitica (ATG) o Alemtuzumab (Campath®) nelle 4 settimane precedenti la raccolta aferetica.
iv. Agenti Immunosoppressivi nelle 2 settimane precedenti la raccolta aferetica
v. La radioterapia deve essere completata almeno 3 settimane prima dell’aferesi.
vi. Altri agenti anti-neoplastici di ricerca attualmente somministrati o entro 30 giorni precedenti l’aferesi;
vii. Eccezioni:
a. Non vi è alcuna restrizione temporale per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale, purché esista una completa ripresa da eventuali effetti tossici acuti;
b. Per i pazienti che recidivano durante la chemioterapia di mantenimento standard per ALL non sarà richiesto un periodo di attesa prima di entrare nello studio purché soddisfino tutti gli altri criteri di eleggibilità;
c. E’ consentita la somministrazione di dosi fisiologiche steroidee là dove non ci sia stato un incremento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi;
Eleggibilità al trattamento
Criteri di esclusione
1. Soggetto in stato di gravidanza o allattamento
2. Infezioni intercorrenti attive non controllate, severe
3. HIV o infezione attiva da HCV e/o HBV
4. Aspettativa di vita < 6 settimane
5. Funzione epatica: Funzionalità epatica inadeguata definita come bilirubina totale > 4x sopra il limite del normale (LSN) o transaminasi (ALT and AST) > 6 x LSN
6. Funzione renale: creatinine sierica > 3x LSN per l’età
7. Saturazione di ossigeno nel sangue < 90%.
8. Funzione cardiaca: frazione di eiezione del ventricolo sinistro minore del 45% da ECHO.
9. Insufficienza cardiaca congestizia, aritmia cardiaca, malattie psichiatriche o condizioni sociali che potrebbero limitare la compliance con le richieste dello studio o che secondo il parere del PI potrebbe comportare un rischio inaccettabile per il soggetto.
10. Blasti in midollo osseo > 50% pre-infusione.
11. Iperleucocitosi (maggiore o uguale a 20,000 blasti/microlitro) o progressione rapida della malattia che, secondo la valutazione dell’investigatore, potrebbe compromettere il completamento della terapia prevista dallo studio.
12. Coinvolgimento del CNS documentato dalla presenza di blasti nel CSF o dalla MRI. Questo criterio potrebbe essere revisionato una volta che, dopo la prima parte della fase I dello studio, l’assenza di tossicità neuronale che comporti un rischio per la vita del paziente (cioè di grado IV) sia documentata
13. Presenza di GvHD attiva acuta di grado 2-4 o di GvHD estensiva cronica
14. ALL ricorrente o refrattaria con coinvolgimento testicolare
15. Terapie concomitanti o recenti, prima dell’infusione:
i. Steroidi sistemici (a una dose equivalente o superiore a 2 mg/kg di prednisone) due settimane precedenti la raccolta aferetica. Non è escluso l’uso recente o concomitante di steroidi inalatori/topici/non assorbibili.
ii. Chemioterapia sistemica nelle 2 settimane precedenti l’infusione.
iii. Globulina Antitimocitica (ATG) o Alemtuzumab (Campath®) nelle 4 settimane precedenti l’infusione.
iv. Agenti immunosoppressivi nelle 2 settimane precedenti l’infusione.
v. La radioterapia deve essere completata almeno 3 settimane prima dell’arruolamento.
vi. Altri agenti anti-neoplastici di ricerca attualmente somministrati o entro 30 giorni precedenti l’inizio della terapia del protocollo;
vii. Eccezioni:
a) Non vi è alcuna restrizione temporale per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale, purché esista una completa ripresa da eventuali effetti tossici acuti;
1. Per i pazienti che recidivano durante la chemioterapia di mantenimento standard per ALL non sarà richiesto un periodo di attesa prima di entrare nello studio purché soddisfino tutti gli altri criteri di eleggibilità;
b) E’ consentita la somministrazione di dosi fisiologiche steroidee là dove non ci sia stato un incremento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi;
16. Il fallimento della produzione di CD19-CART01 derivato dal paziente si manifesta con i seguenti criteri: vitalità <80%, cellule CD3+ <80%, cellule CD3+ CAR+ <20%, attività antitumorale CD3+ CAR+ <60% in un saggio di co-coltura in un rapporto Effettore:Target 1:1, vitalità delle cellule CAR+ in seguito all’esposizione di AP1903 >20%, positività di RCR, numero di copie di vettore >10, non sterilità, contaminazione da endotossine (> 1 EU/ml).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I primary end-points
1. To evaluate the safety of the infusion of CD19-CART01 at 3 different escalating doses (0,5 x 106, 1,5 x 106 and 3,0 x 106 cells/kg recipient total body weight of CAR+ T cells) and establish the dose-limiting toxicity (DLT) of the cellular product. DLT will be defined as any of the following that is not pre-existing, due to infection or to underlying malignancy and that may be considered possibly, probably or definitely related to the study cellular products. (1) Non-hematologic DLT is any grade 3 or 4 non-hematologic toxicity, non-responsive to AP1903 infusions; (2) Hematologic DLT is defined as any grade 4 hematologic toxicity, non-responsive to AP1903 infusions; (3) Grade 4 reactions related to infusion; (4) Death related to CD19-CART01 or to AP1903 infusions.
2. To determine the recommended dose of CD19-CART01 transduced T cells, defined as the maximum tolerated dose/recommended dose (MTD/RD), to be evaluated for efficacy in the phase II extension.
Phase II primary end-points
1. To confirm the safety of the approach, using the recommended dose defined during the Phase I portion of the study.
2. To assess the antitumor effect of CD19-CART01 at day 28 post-infusion by determining BM morphological response and MRD. In particular, the primary end-point will be the proportion of patients achieving morphological complete remission (CR) with minimal residual disease (MRD) negativity at day 28.
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End-points primari della fase I
1. Valutare la sicurezza dell’infusione di CD19-CART01 a 3 dosi crescenti (0,5 x 106, 1,5 x 106 e 3,0 x 106 cellule/kg per peso corporeo del ricevente di cellule T CAR+) e stabilire la dose limitante la tossicità (DLT) del prodotto cellulare. La DLT sarà definita come una delle seguenti che non è pre-esistente, dovuta a infezioni o alla malignità intrinseca e che può essere considerate possibile, probabile o connessa al prodotto cellulare di studio. (1) DLT Non-ematologica è la tossicità non ematologica di grado 3 o 4, che non risponde all’infusione di AP1903; (2) DLT ematologica è definita ogni tossicità di grado 4, che non risponde all’infusione di AP1903; (3) Reazioni di grado 4 connesse all’infusione; (4) Morte in relazione alle infusioni di CD19-CART01 o di AP1903.
2. Determinare la dose raccomandata di CD19-CART01 definita come dose massima tollerata/dose raccomandata (MTD/RD), per valutare l’efficacia nell’estensione della fase II.
End-points primari della fase II
1. Confermare la sicurezza dell’approccio, utilizzando la dose raccomandata definite nella Fase I dello studio.
2. Valutare l’effetto antitumorale di CD19-CART01 al 28° giorno post-infusione tramite valutazione della risposta morfologica e della malattia residua minima (MRD).
In particolare, l’end-point primario sarà valutare la proporzione di pazienti che raggiungeranno la remissione morfologica completa (CR) con malattia residua minima negativa al giorno 28.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at day 28 post infusion |
| 28° giorno post-infusione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To assess the Overall Response Rate (ORR) at day 28, which includes CR, CR with incomplete blood count recovery (CRi), Partial Response (PR) and Stable Disease (SD).
2. To assess the in vivo persistence and expansion of the infused T cells in the peripheral blood (PB) and in the BM using immunoassays and transgene detection (Real Time qPCR), both for the whole population and the specific T-cell subsets.
3. To evaluate the exhaustion of the infused T cells through immunoassays evaluating the expression of the specific markers of exhaustion and their activity through functional assays (such as ELISPOT for IFN-γ release using CD19-positive and CD-19 negative target cells, comparing the response with the T cells at the moment of infusion, whenever possible).
4. To define the serum cytokine profile and its correlation with cytokine release syndrome (CRS) in order to define a possible predictive profile.
5. To characterize the kinetics of pentraxin 3 (PTX3) and its correlation with CRS to define its role as early predictive biomarker of CRS.
6. To assess the long-term antitumor effect of the infused T cells (both as morphologic response and as MRD in the BM) at 1 and 3 years, without further therapy.
7. To assess relapse rate, overall survival and disease-free survival at 1 and 3 years post cell infusion.
8. To assess disease outcome in patients treated with AP1903.
9. To assess the kinetics of CD19-CART01 elimination after AP1903 infusion.
10. To assess the clinical response and the kinetics of cytokine levels change in patients with CRS treated with AP1903.
11. To assess incidence and duration of B-cell lymphopenia and hypogammaglobulinemia and its correlation with maintenance of CR.
12. To assess the outcome of patients treated in the presence of HAMA either pre-existing to the treatment, or detected after CD19-CART01 infusion.
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End-points secondari della fase I e della fase II
1. Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) al giorno 28, che include la remissione completa CR, la CR con un recupero incompleto della conta ematica (CRi), la risposta parziale (PR) e la stabilità della malattia (SD).
2. Valutare la persistenza e l’espansione in vivo delle cellule T infuse nel sangue periferico (PB) e nel midollo osseo utilizzando la Real Time qPCR per il dosaggio immunologico e il rilevamento del transgene, sia per l’intera popolazione che per specifiche sottopopolazioni di cellule T.
3. Valutare l’esaurimento delle cellule T infuse mediante citofluorimetria, per lo studio dell’espressione degli specifici markers, e tramite analisi funzionali della loro attività (come ELISPOT per la rilascio dell’IFN-γ utilizzando cellule target CD19-positive e CD19-negative, confrontando la risposta con le cellule T al momento dell'infusione, quando possibile)
4. Definire il profilo delle citochine sieriche e la correlazione con la sindrome da rilascio citochinico (CRS) al fine di definire un possibile profilo predittivo.
5. Caratterizzare la cinetica della pentraxina 3 (PTX3) e la sua correlazione con la CRS per definirne il ruolo come biomarker precoce e predittivo di CRS.
6. Valutare l'effetto antitumorale a lungo termine delle cellule T infuse (sia come risposta morfologica che come MRD nel midollo osseo) a 1 e 3 anni, senza ulteriore terapia.
7. Valutare la frequenza di recidiva, la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattie a 1 e 3 anni dall'infusione delle cellule.
8. Valutare l'outcome della malattia nei pazienti trattati con AP1903.
9. Valutare la cinetica dell’eliminazione delle cellule CAR T dopo l'infusione di AP1903.
10. Valutare la risposta clinica e la cinetica dei livelli citochinici nei pazienti con CRS che ricevono AP1903.
11. Valutare l'incidenza e la durata della linfopenia B e dell'ipogammaglobulinemia e la correlazione con il mantenimento della CR.
12. Valutare l'outcome dei pazienti trattati in presenza di anticorpi umani antimurini (HAMA) pre-esistenti al trattamento o rilevati dopo l'infusione di CD19-CART01.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) at day 28 post infusion
2) Pre-infusion and at 1-3h post-infusion (day 0), daily until day 4, weekly until week 4; every 2 week until week 12
3) Pre-infusion and at 1-3h post-infusion (day 0), daily until day 4, weekly until week 4; every 2 week until week 12
4) Pre-infusion and at 1-3h post-infusion (day 0), daily until day 10
5) Pre-infusion and at 1-3h post-infusion (day 0), daily until day 10
6) at years 1 and 3
7) at years 1 and 3
8) at years 1 and 3
9) pre-infusion and post-infusion
10) pre-infusion and post-infusion
12) at years 1 and 3
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1) 28° giorno post-infusione
2) Pre-infusione e 1-3h post-infusione, al giorno 0; quindi quotidianamente fino al giorno 4, settimanalmente fino alla settimana 4; ogni 2 settimane fino alla settimana 12 (se possibile)
3) Pre-infusione e 1-3h post-infusione, al giorno 0; quindi quotidianamente fino al giorno 4, settimanalmente fino alla settimana 4; ogni 2 settimane fino alla settimana 12 (se possibile)
4) Pre-infusione di CD19-CART01 e quotidianamente dal giorno 0 (1-3h dopo l’infusione) al giorno 10
5) Pre-infusione di CD19-CART01 e quotidianamente dal giorno 0 (1-3h dopo l’infusione) al giorno 10
6) a 1 e 3 anni
7) a 1 e 3 anni
8) a 1 e 3 anni
9) pre-infusione di AP1903 e post infusione di AP1903
10) pre-infusione di AP1903 e post infusione di AP1903
12) a 1 e 3 anni
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 17 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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