| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Degenerative Disc Disease |
| Malattia Degenerativa del Disco Intervertebrale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Low Back Pain |
| Lombalgia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070241 |
| E.1.2 | Term | Degenerative disc disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Co-Primary objectives:
-To evaluate the efficacy of intradiscal injection of allogeneic BM-MSCs in reducing
chronic low back pain due to lumbar DDD using the visual analog scale (VAS) and
functional status assessed by the Oswestry disability index (ODI) after 12 months of
treatment, defining a responder as a patient with an improvement of VAS for pain of at
least 20% and 20 mm between baseline and month 12, or with an improvement of ODI of
20% between baseline and month 12.
-To evaluate the efficacy of intradiscal injection of BM-MSCs in increasing disc fluid
content, measured by quantitative Magnetic Resonance Imaging, between baseline and
month 12. |
Obiettivi co-primari:
-Valutare l’efficacia dell’iniezione intradiscale di BM-MSCs per la riduzione cronica
dell’LBP utilizzando la scala visiva analogica (VAS) e lo stato funzionale (by
Oswestry Disability Index - ODI) 12 mesi dopo il trattamento, definito responsivo in
caso di miglioramento della scala VAS per il dolore di almeno il 20% e 15 mm tra il
baseline e il mese 12, o con un miglioramento dell’ ODI del 20% tra il baseline e il
mese 12.
-Valutare l’efficacia dell’iniezione intradiscale di BM-MSCs nell’aumento del
contenuto di fluido discale, misurato con la risonanza magnetica quantitativa tra il baseline e il
mese 12. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of intradiscal injection of allogeneic BM-MSCs using VAS
and ODI after 3, 6 and 24 months of treatment, defining responders in case of at least
20% of improvement in VAS for pain compared to Baseline.
- Assess efficacy of allogeneic stem cell treatments for DDD on modification of VAS
between baseline and 3, 6, 12 and 24 months.
- Evaluate modification of disability (ODI),quality of life (SF-12 scores), overall
pain intensity, and global assessment by the patient and the physician, between
baseline and 3, 6 , 12 and 24 months.
- Evaluate modification of affected disc by quantitative Magnetic Resonance Imaging
(MRI) between baseline, 6, 12, and 24 months
- Assess modification of employment and work status between baseline and months 12 and
24.
- Assess safety and tolerability, measured by the number of participants with adverse
events.
- Assess immune response associated with allogeneic cells injection |
-Valutare l’efficacia dell’iniezione intradiscale di cellule allogeniche BM-MSCs
utilizzando la scala VAS e l’ODI dopo 3, 6 e 24 mesi di trattamento, definito
responsivo in caso di almeno il 20% di miglioramento della scala VAS per il dolore
(con almeno 20 mm di diminuzione dal baseline sulla scala VAS) o ODI comparato al
baseline.
-Valutare l’efficacia del trattamento con cellule staminali allogeniche per DDD in
base alla modifica del punteggio VAS tra il baseline e i mesi 3, 6, 12 e 24.
-Valutare la modifica della disabilità (ODI) e della qualità di vita (SF-12 scores)
tra il baseline e i mesi 3, 6, 12 e 24.
-Valutare la modifica del disco interessato attraverso la misurazione con segnali
quantitativi come la risonanza magnetica (MRI) in T2 e T1spin/echo e T1rho misurati su
immagini tra il baseline, 6, 12, e 24 mesi utilizzato come un indicatore del contenuto
di disco fluido (T2) e di glicosaminoglicano (GAG) (T1rho.
-Valutare la modifica dell’occupazione e dello stato di lavoro |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Age between 18 and 60 years.
-Symptomatic chronic low back pain unresponsive to conservative therapy (including
physical therapy performed during at least 1 month before inclusion and pain medication
with level 2 analgesics in failure or intolerant to level during at least 1 month) for
at least 3 months.
-DDD assessed by (Pfirrmann’s score modified Griffith et al) grade 4 to 7 at one level.
If second level, it should be adjacent (Pfirrmann’s score 1-4 maximum)
-Low back Pain baseline > 40 mm on VAS (0-100).
-NSAID washout of at least 2 days before screening
-Painkillers washout of at least 24 hours before screening |
-Lombalgia cronica sintomatica non responsiva alla terapia convenzionale (compresa la
terapia fisica eseguita almeno 1 mese prima dell'inclusione e terapia del dolore con
analgesici di livello 2 in fallimento o intolleranti al livello almeno per 1 mese) per
almeno 3 mesi.
-DDD valutato da (punteggio Pfirrmann modificato Griffith et al) grado 4 a 7 a un
livello. Se di secondo livello, dovrebbe essere adiacente (punteggio di Pfirrmann 1-4
massimo)
- Linea lombare Linea di fondo> 40 mm su VAS (0-100).
-Washout di FANS da almeno 2 giorni prima dello screening
-Washout di antidolorifici da almeno 24 ore prima dello screening |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Congenital or acquired diseases leading to spine deformations that may upset cell
application (hyperlordosis, scoliosis, isthmus lesion, sacralization and
hemisacralization).
-Symptomatic posterior lumbo-articular osteoarthritis or predominant facet syndrome on
Xray or MRI (osteophyte and facet hypertrophy).
-Prior to the screening visit, has received:
o Oral corticosteroid therapy within the previous 3 months, OR
o Intramuscular, intravenous or epidural corticosteroid therapy within the previous 3
months
-Spinal segmental instability (defined by lumbar dynamic X-Ray in extension/flexion with
antero-post translation > 3 mm and/or angular mobility > 15°).
-Spinal canal stenosis (Schizas score > B).
-History of spinal infection.
-Lumbar disc herniation with non truncated sciatica or cruralgia, as well as lumbar
cysts and radiculopathy
-Previous discal puncture or previous spine surgery.
-DDD on 3 levels, or DDD on 2 levels but not adjacent, or DDD with modic 2 or 3 phases
-Patients not eligible to the intravertebral disc surgery
-Patients who have the risk to undergo a surgery in the next 6 months
Obesity with body mass index (BMI in Kg/size in m2) greater than 35 (obesity grade II).
-Participation in another clinical trial or treatment with another investigational
product within 30 days prior to inclusion in the study.
-Abnormal blood tests: hepatic (alanine aminotransferase [ALT] and/or aspartate
aminotransferase [AST] >1.5 × upper limit of normal [ULN]), renal, pancreatic or biliary
disease, blood coagulation disorders, anemia or platelet count of <100 × 109/L.
-Significant medical problems, such as uncontrolled hypertension, symptomatic heart
failure; or any other clinically relevant condition or current medication that in the
opinion of the investigator contra-indicates the use of any of the study or rescue
medications.
-Pregnant or lactating women, or premenopausal women not using an acceptable form of
birth control, are ineligible for inclusion. Specific recommendations for contraception
and pregnancy testing is included in the information provided in the IB.Contraception
will be maintained during treatment and until the end of relevant systemic exposure.
Additional pregnancy testing will be performed at the end of relevant systemic
exposure.The patients will be required to use contraception for 2 years until the study
has completed.
-In each case of delayed menstrual period (over one month between menstruations)
confirmation of absence of pregnancy is strongly recommended. Methods that can achieve a
failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly are
considered as highly effective birth control methods. Such methods include:
combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with
inhibition of ovulation : oral, intravaginal, transdermal
progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation : oral,
injectable, implantable; intrauterine device (IUD);
intrauterine hormone-releasing system ( IUS);
bilateral tubal occlusion; vasectomised partner
sexual abstinence are ineligible for inclusion.
-Positive serology for following infection: Syphilis, HIV, Hepatitis B, or C.
-Contraindication to MRI assessed by the investigator.
-Intolerance or allergy to local anaesthesia.
-Any history of Cancer or immunodeficiency disease.
-Previous transfusion or transplantation.
-Current sick leave due to work accident .
-Prisoners or subjects who are involuntary incarcerated
-Patients subject to legal protection measures |
-Malatie consenite o acquisite che portano a deformazioni della colonna vertebrale che
potrebbero alterare l'applicazione cellulare (iperlordosi, scoliosi, lesione dell'istmo,
sacralizzazione ed emisacralizzazione).
-Arteoartrosi lombo-articolare posteriore sintomatica o sindrome delle faccette
predominanti su Xray o RM (ipertrofia osteofita e faccetta).
-Se prima della visita di screening, ha ricevuto o terapia con corticosteroidi orali nei
3 mesi precedenti, o terapia con corticosteroidi per via intramuscolare, endovenosa o
epidurale i 3 mesi precedenti
-Instabilità segmentaria spinale (definita dalla radiografia dinamica lombare in
estensione / flessione con traslazione antero-posteriore> 3 mm e / o mobilità angolare>
15 °).
-Stenosi del canale spinale (punteggio Schizas> B).
-Storia di infezione spinale.
-Ernia del disco lombare con sciatica o cruralgia non troncata, cisti lombari e
radicolopatia
-Puntura del disco precedente o precedente intervento chirurgico alla colonna
vertebrale.
-DDD su 3 livelli, o DDD su 2 livelli ma non adiacenti, o DDD con 2 o 3 fasi modiche
-Pazienti non idonei alla chirurgia del disco intravertebrale
-Pazienti a rischio di intervento chirurgico nei prossimi 6 mesi
-Obesità con indice di massa corporea (BMI in Kg / taglia in m2) maggiore di 35 (grado
di obesità II).
-Partecipazione in un'altra sperimentazione clinica o trattamento con un altro prodotto
sperimentale 30 giorni prima dell'inclusione nello studio.
- Esami del sangue anormali: epatica (alanina aminotransferasi [ALT] e / o aspartato
aminotransferasi [AST]> 1,5 × limite superiore del normale [ULN]), patologia renale,
pancreatica o biliare, disturbi della coagulazione del sangue, anemia o conta
piastrinica <100 × 109 / L.
- problemi medici significativi, come ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca
sintomatica; o qualsiasi altra condizione clinicamente rilevante o concomitante
assunzione di farmaci che secondo il parere dello sperimentatore è controindicato con
il farmaco in studio o di soccorso
-Le donne incinte o che allattano, o le donne in premenopausa che non usano una forma
accettabile di contraccettivo, non sono eleggibili per l'inclusione. Raccomandazioni
specifiche per la contraccezione e test di gravidanza sono incluse nelle informazioni
fornite nell'IB. Le misure contraccettive saranno mantenute durante il trattamento e
fino alla fine della relativa esposizione sistemica. Verranno eseguiti ulteriori test di
gravidanza alla fine della relativa esposizione sistemica. I pazienti dovranno
utilizzare la contraccezione per 2 anni fino al completamento dello studio.
-In ogni caso di mestruazione ritardata (oltre un mese tra le mestruazioni) è fortemente
raccomandata la conferma dell'assenza di gravidanza. I metodi che possono raggiungere un
tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto sono
considerati metodi di controllo delle nascite altamente efficaci. Tali metodi
includono:contraccettivo ormonale combinato (estrogeno e progestinico) associato a
inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale, transdermico;contraccezione ormonale
progestinica associata a inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile, impiantabile;
dispositivo intrauterino (IUD); sistema di rilascio degli ormoni intrauterino (IUS);
occlusione tubarica bilaterale
partner vasectomizzato; l'astinenza sessuale non è ammissibile per l'inclusione.
-Serologia positiva per le seguenti infezioni: sifilide, HIV, epatite B o C.
-Contraindicazione alla risonanza magnetica valutata dallo sperimentatore.
-Intolleranza o allergia all'anestesia locale.
-Qualsiasi storia di tumore o malattia da immunodeficienza.
-Precedenza trasfusionale o trapianto.
-Attuale congedo per malattia a causa di infortunio sul lavoro.
-Prigionieri o soggetti che sono incarcerati involontariamente
-Pazienti soggetti a misure di protezione legale |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The clinical response is defined as pain relief of at least 20% and 20 mm decrease on
VAS scale between baseline and month 12, or 20% improvement of functional index ODI at
month 12 compared to Baseline Fluid content of the discs will be determined from T2-
weighted sagittal images, and measured in the affected disc segment and in the
contiguous 3 to 5 segments (Methods and Orozco et al).. The change in fluid content is
expressed as the ratio of fluid content at month 12 vs fluid content at baseline. |
La risposta clinica è definita come riduzione del dolore di almeno il 20% e 20 mm di
diminuzione sulla scala VAS tra il basale e il 12 ° mese, o il 20% di miglioramento
dell'indice funzionale ODI al 12 ° mese rispetto al Basale. Il contenuto di liquido
dei dischi sarà determinato da immagini T2 ponderate e sagittali, misurate nel
segmento del disco interessato e nei segmenti contigui da 3 a 5 (Metodi e Orozco et
al). La variazione del contenuto di fluido è espressa come il rapporto del contenuto
di fluido al mese 12 rispetto al contenuto di fluido al basale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Disability and quality of life evolution
Employment and work status
Structural assessment |
Disabilità e evoluzione della qualità della vita
Occupazione e stato lavorativo
Valutazione strutturale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 0, 3, 6, 12 and 24 months |
| 0, 3, 6, 12 e 24 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Gruppo di controllo con procedura "sham" con sola anestesia. |
| Control group with a sham procedure including local anaesthesia |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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