| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ulcerative colitis |
| Colite Ulcerosa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ulcerative colitis |
| Colite Ulcerosa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045365 |
| E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the efficacy of PF-06687234 in induction of clinical remission in subjects with UC and a partial response to anti-TNF-a;
• To evaluate the safety and tolerability of PF-06687234 in subjects with UC and a partial response to anti-TNF-a.
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• Valutare l’efficacia di PF-06687234 nell’induzione della remissione clinica in soggetti con CU e risposta parziale nei confronti di anti-TNF-a;
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di PF-06687234 in soggetti con CU e risposta parziale nei confronti di anti-TNF-a.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of PF-06687234 in induction of endoscopic improvement in subjects with UC and partial response to anti-TNF-a;
• To evaluate histological improvement in subjects with UC and partial response to anti-TNF-a;
• To evaluate the efficacy of PF-06687234 in induction of clinical response in subjects with UC and a partial response to anti-TNF-a.
• To describe the PK of PF-06687234 in subjects with UC.
• To evaluate the immunogenicity of PF-06687234 in subjects with UC.
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• Valutare l’efficacia di PF-06687234 nell’induzione del miglioramento endoscopico in soggetti con CU e risposta parziale nei confronti di anti-TNF-a;
• Valutare il miglioramento istologico in soggetti con CU e risposta parziale nei confronti di anti-TNF-a;
• Valutare l’efficacia di PF-06687234 nell’induzione della risposta clinica in soggetti con CU e risposta parziale nei confronti di anti-TNF-a.
• Descrivere la PK di PF-06687234 in soggetti con CU.
Valutare l’immunogenicità di PF-06687234 in soggetti con CU.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacokinetic substudy with primary objective to assess pK of administered IP
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio farmacocinetico con l’obiettivo primario di valutare la PK del farmaco sperimentale somministrato
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study.
2. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures.
3. Male and/or female subjects =18 years to =75 years of age and weight > 40 kg at the time of informed consent. For subjects in South Korea: male and/or female =19 years to <70 years of age and weight >40 kg at the time of informed consent.
4. A diagnosis of active UC (histologic) for =4 months. A biopsy report supporting the diagnosis prior to the baseline visit must be available in the source documents. In addition, a report documenting disease duration and extent of disease (eg, proctosigmoiditis, left-sided colitis, or pancolitis) based upon pprerior endoscopy must also be available in the source documentation.
5. Subjects who have partial response to anti-TNF (infliximab) andactive UC as defined by (via screening endoscopy) a total Mayo Score =4 but =
9 and an endoscopic subscore =2. Endoscopy (flexible sigmoidoscopy or colonoscopy), should be performed within 14 days of baseline (Day 1). The endoscopic Mayo subscore assessed by the Central Reader must be available at the baseline visit. The assessment by the Central Reader will be used to derive the total Mayo score to determine study eligibility. Primary non-responder to anti-TNF therapy should be excluded.
6. UC extending at least 15 cm proximal to the anal verge at the time of the screening endoscopy.
7. Must be on a stable dose 5-10 mg/kg of Remicade® or protocol specified infliximab biosimilars (see Protocol Appendix 5) for a minimum of 14 weeks prior to study entry with no anticipation of need for change in infliximab treatment regimen throughout the study (no switches from infliximab version at baseline to a different infliximab version will be permitted through Week 12). For a subject who has recently switched dose or dosing intervals of infliximab during maintenance therapy, the subject must be on the same dose and dosing interval for at least two treatment cycles (minimum 12 weeks) before study entry. Subject must maintain the same infliximab regimen of every 6 weeks or every 8 weeks throughout the study.
8. Subjects currently receiving the following treatment for UC are eligible provided they have been on stable doses as described below:
- Oral 5-aminosalicylic acid derivative (5-ASA) or sulfasalazine stable dose for at least 4 weeks prior to baseline. If oral 5-ASA treatment has been recently discontinued, it must have been stopped for at least 2 weeks prior to date of total Mayo Score assessment.
- Oral corticosteroids (prednisone equivalent up to 20 mg/day; budesonide up to 9 mg/day) stable dose for at least 2 weeks prior to baseline. If oral corticosteroids have been recently discontinued, they must have been stopped at least 2 weeks prior to date of total Mayo Score assessment. Decreases in steroid use due to AEs are allowed.
- 6-MP, azathioprine (AZA) (= 2.5 mg/kg), or MTX stable dose for 8 weeks prior to baseline.
9. ... |
1. Possesso di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente, indicante che il soggetto è stato informato in merito a tutti gli aspetti relativi allo studio.
2. Il soggetto dovrà essere disposto e in grado di attenersi alle visite programmate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e alle altre procedure previste dallo studio.
3. Soggetti di ambo i sessi, di età compresa tra =18 anni e =75 anni e di peso >40 kg alla data del consenso informato. Per i soggetti nella Corea del Sud: soggetti di ambo i sessi, di età compresa tra =19 anni e <70 anni e di peso >40 kg alla data del consenso informato.
4. Diagnosi di CU attiva (istologica) =4 mesi. Tra i documenti sorgente dovrà essere disponibile un referto di esame bioptico che supporti la diagnosi precedente alla visita basale. In aggiunta, tra i documenti sorgente, dovrà essere disponibile anche un referto che documenti la durata e l’estensione della malattia (ad es., proctosigmoidite, colite sinistra o pancolite) sulla base dell’endoscopia precedente.
5. Soggetti che mostrano una risposta parziale agli anti-TNF (infliximab) e con CU attiva, definita (tramite endoscopia allo screening) da un punteggio Mayo =4 ma =9 e un sottopunteggio endoscopico =2. L’endoscopia (sigmoidoscopia o colonscopia flessibile) deve essere effettuata entro 14 giorni dal basale (Giorno 1). Alla visita basale dovrà essere disponibile il sottopunteggio endoscopico Mayo valutato dall’addetto alla lettura centralizzata. La valutazione dell’addetto alla lettura centralizzata sarà utilizzata per ottenere il punteggio Mayo totale per determinare l’ammissibilità allo studio. I soggetti che non mostrano una risposta primaria alla terapia anti-TNF devono essere esclusi.
6. CU con estensione di almeno 15 cm prossimale alla rima anale al momento dell’endoscopia di screening.
7. Deve assumere una dose stabile di 5-10 mg/kg di Remicade®o biosimilari di infliximab specificati dal protocollo (vedere Appendice 5 del protocollo) per un minimo di 14 settimane prima dell’ingresso nello studio, senza previsione di necessità di cambiamento del regime di trattamento con infliximab nel corso dello studio (non sarà consentito alcun cambiamento dalla versione di infliximab al basale a una diversa versione di infliximab fino alla Settimana 12). Un soggetto che recentemente ha cambiato la dose o gli intervalli di somministrazione di infliximab durante la terapia di mantenimento, deve assumere la stessa dose secondo lo stesso intervallo di somministrazione per almeno due cicli di trattamento (per un minimo di 12 settimane) prima dell’ingresso nello studio. Il soggetto deve mantenere lo stesso regime di infliximab di ogni 6 settimane o ogni 8 settimane per tutta la durata dello studio..
8. I soggetti che stanno attualmente assumendo il seguente trattamento per la CU saranno ritenuti idonei, a condizione che abbiano assunto dosi stabili come descritto di seguito:
- Dose stabile di derivato dell’acido 5-aminosalicilico (5-ASA) per via orale o di sulfasalazina per via orale per almeno 4 settimane prima del basale. Qualora il trattamento con 5-ASA per via orale fosse stato sospeso di recente, dovrà essere stato interrotto da almeno 2 settimane prima della valutazione del punteggio Mayo totale.
- Dose stabile di corticosteroidi per via orale (equivalente del prednisone fino a 20 mg/die o budesonide fino a 9 mg/die) per almeno 2 settimane prima del basale. Qualora i corticosteroidi per via orale siano stati sospesi di recente, dovranno essere stati interrotti da almeno 2 settimane prima della data della valutazione del punteggio Mayo totale. Sono consentite riduzioni nell’uso di steroidi dovute a eventi avversi (EA).
- Dose stabile di 6-MP, azatioprina (AZA) (=2,5 mg/kg) o MTX per 8 settimane prima del basale.
9... |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant female subjects; breastfeeding female subjects; fertile male subjects and female subjects of childbearing potential who are unwilling or unable to use 2 methods of contraception as per protocol for the duration of the study (Wk16 visit) or for at least 28days after the last dose of IP
2. Subjects with a diagnosis or documented history of total colectomy and/or pouchitis, indeterminate colitis, microscopic colitis, ischemic colitis, infectious colitis, radiation colitis, and diverticular disease associated with colitis, or clinical findings suggestive of Crohn’s disease
3. Subjects considered in imminent need for surgery or with major elective surgery scheduled to occur during the study
4. Subjects with extensive colitis for at least 8yrs who have not had a colonoscopy with surveillance biopsies within 2yrs of the baseline visit.
5. Subjects with history of or at screening endoscopy, biopsy documented colonic dysplasia or neoplasia. Subjects with prior history of adenomatous polyps will be eligible if the polyps have been completely removed and pathology is negative
6. Subjects who require infliximab dosing interval other than every 6 or 8wks during this study
7. Subjects displaying clinical signs of fulminant colitis or toxic megacolon
8. Subjects with primary sclerosing cholangitis
9. Subjects with known colonic stricture, or history of colonic or small bowel obstruction or resection
10. Subjects with history of or current colonic or small bowel stoma
... |
1. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, soggetti di sesso femminile che allattano al seno, soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile che non desiderano o non sono in grado di utilizzare 2 metodi contraccettivi come indicato nel protocollo per tutta la durata dello studio (visita della Sett. 16) e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose di farmaco sperimentale
2. Soggetti con diagnosi o anamnesi documentata di colectomia totale e/o pouchite, colite indeterminata, colite microscopica, colite ischemica, colite infettiva, colite da radiazioni e malattia diverticolare associata a colite o reperti clinici suggestivi di morbo di Crohn
3. Soggetti per i quali si ritiene imminente la necessità di un intervento chirurgico o con intervento chirurgico maggiore elettivo programmato nel corso dello studio
4. Soggetti con colite estesa da almeno 8 anni che non si sono sottoposti a colonscopia con biopsie di sorveglianza entro 2 anni dalla visita basale.
5. Soggetti con anamnesi di displasia o neoplasia del colon documentata da biopsia o nel corso dell’endoscopia di screening. I soggetti con precedente anamnesi di polipi adenomatosi saranno ritenuti idonei se questi ultimi sono stati completamente rimossi e l’esame patologico risulta negativo
6. Soggetti che richiedono un intervallo di somministrazione di infliximab diverso da ogni 6 o 8 settimane durante il presente studio
7. Soggetti con segni clinici di colite fulminante o megacolon tossico
8. Soggetti affetti da colangite sclerosante primitiva
9. Soggetti con stenosi nota del colon o anamnesi di ostruzione o resezione del colon o dell’intestino tenue
10. Soggetti con anamnesi o presenza attuale di stomia del colon o dell’intestino tenue
... |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Proportion of subjects in clinical remission at Week 12 (as defined by a total Mayo Score with a traditional endoscopic subscore =1, stool frequency subscore =1 and rectal bleeding subscore = 0). • Incidence and severity of adverse events, serious adverse events and withdrawals due to adverse events, ECGs, vital signs and safety laboratory tests. |
• Proporzione di soggetti in remissione clinica alla Settimana 12 (definita da un punteggio Mayo totale con sottopunteggio tradizionale endoscopico =1, sotto-punteggio della frequenza di evacuazione =1 e sotto-punteggio del sanguinamento rettale =0).
• Incidenza e gravità di eventi avversi, eventi avversi seri e ritiri dovuti a eventi avversi, ECG, segni vitali ed esami di laboratorio per la sicurezza. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint will be analyzed at Week 12 using exact Chan and Zhang method. The difference between treatment groups in the proportion of subjects in remission at Week 12 will be presented along with its 95% confidence interval. Subjects with missing remission data at Week 12 will be treated as treatment failure. |
| L’endpoint primario sarà analizzato alla Settimana12 utilizzando il metodo esatto di Chan e Zhang. La differenza tra i gruppi di trattamento nella % di soggetti con remissione alla Settimana12 sarà presentata insieme all’intervallo di confidenza al 95%. I soggetti con mancanza di dati sulla remissione alla Settimana12 saranno considerati un fallimento del trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Proportion of subjects with endoscopic improvement at Week 12 (defined as decrease of =1 point in modified endoscopy score or an absolute endoscopy score of =1). • Mean change from baseline at Week 12 in Geboes histology score. • Proportion of subjects with a clinical response at Week 12 defined with a decrease from baseline of at least 3 points in total Mayo score with at least 30% change, accompanied by at least one point decrease or absolute score of 0 or 1 in rectal bleeding subscore. • Proportion of subjects with change from baseline in partial Mayo Score of =2 with no individual subscore >1 at Weeks 2, 4, 6, 8, 12. • Serum concentrations of PF-06687234. • Incidence of the development of HAFAs and Nabs against PF-06687234. |
• Proporzione di soggetti con miglioramento endoscopico alla Settimana 12 (definito come riduzione=1 punto in un sottopunteggio modificato endoscopico o come punteggio endoscopico assoluto =1).
• Variazione media rispetto al basale nel punteggio istologico Geboes alla Settimana 12.
• Proporzione di soggetti con risposta clinica alla Settimana 12, definita come riduzione rispetto al basale di almeno 3 punti nel punteggio Mayo totale con variazione pari almeno al 30%, accompagnata da una riduzione di almeno un punto o da un punteggio assoluto di 0 o 1 nel sottopunteggio del sanguinamento rettale.
• Proporzione di soggetti con variazione rispetto al basale nel punteggio Mayo parziale =2 senza alcun sottopunteggio individuale >1 alle Settimane 2, 4, 6, 8, 12.
• Concentrazioni sieriche di PF-06687234.
• Incidenza dello sviluppo di HAFA e Nab diretti contro PF-06687234. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The proportion of subjects achieving endoscopic improvements or clinical response will be analyzed using same approach as for primary endpoint. Change from baseline at Week 12 in Geboes histology score will be analyzed using analysis of covariance model with treatment group and baseline scores. Proportions of subjects with partial Mayo Score will be analyzed using generalized linear mixed effect model with treatment group, visit, treatment group by visit interaction and subjects as random effect. |
La percentuale di soggetti che raggiungono miglioramenti endoscopici o una risposta clinica sarà analizzata utilizzando lo stesso approccio dell’endpoint primario.
Le variazioni dal basale alla Settimana 12 del punteggio istologico Geboes saranno analizzate utilizzando il modello di analisi della covarianza con il gruppo di trattamento e i punteggi al basale. La percentuale di soggetti con punteggio Mayo parziale sarà analizzata utilizzando un modello lineare misto generalizzato con il gruppo di trattamento, la visita, l’interazione del gruppo di trattamento per visita e i soggetti come effetto casuale. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability, histological improvement, immunogenicity |
| Tollerabilità, miglioramento istologico, immunogenicità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Saudi Arabia |
| Serbia |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial in EU is defined as the time at which it is deemed that a sufficient number of subjects have been recruited and completed the study as stated in the regulatory and ethics applications in the Member State. End of trial in all other participating countries is defined as LSLV. |
| Per fine della sperimentazione nell’UE s’intende il momento in cui si ritiene che un numero sufficiente di soggetti sia stato reclutato e abbia completato lo studio come indicato nella domanda regolatoria e nella domanda di parere etico nello stato membro. Per tutti gli altri Paesi partecipanti, la fine della sperimentazione è definita come l’ultima visita dell’ultimo soggetto. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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