| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Relapsed or Relapsed-Refractory Multiple Myeloma |
| Pacientes con mieloma múltiple en recaída o en recaída/refractario |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients in which the disease, Multiple Myeloma returns after treatment or is not responded to treatment |
Pacientes en los que la enfermedad, mieloma múltiple, regresa tras el
tratamiento o no ha respondido al mismo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028229 |
| E.1.2 | Term | Multiple myelomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective(s)
Phase 1
To determine the optimal dose of melflufen, up to a maximum of 40 mg,given every 28 days, in various triple drug combination therapies in patients with relapsed or relapsed-refractory MM. Each treatment regimen will be evaluated separately.
Phase 2a
To evaluate the overall response rate (≥ PR) of melflufen, in each combination Regimen, at the dose levels and schedules determined in Phase 1 in efficacy evaluable patients. Each treatment Regimen will be evaluated separately. |
Objetivo(s) principal(es)
Fase 1
Determinar la dosis óptima de melflufén hasta un máximo de 40 mg,
administrados cada 28 días, en varios tratamientos de triple combinación
de fármacos en pacientes con MM recidivante o recidivante-resistente.
Cada pauta de tratamiento se evaluará por separado.
Fase 2a
Evaluar la tasa de respuesta global (≥RP) de melflufén en cada Pauta de
tratamiento combinada a los niveles de dosis y pautas posológicas
establecidos en Fase I en los pacientes evaluables para la eficacia. Cada
Pauta de tratamiento se evaluará por separado. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives
To evaluate the overall response including the complete response/stringent complete response (CR/sCR), very good partial response (VGPR), partial response (PR) and clinical benefit rate (CBR) (≥ MR), duration of response (DOR), progression free survival (PFS) and overall survival (OS) up to a minimum of 2 years in efficacy-evaluable as well as all treated patients. IMWG-URC guidelines will be used. Each treatment Regimen will be evaluated separately.
To further explore the safety and tolerability of the various combination regimens. Each treatment regimen will be evaluated separately.
Exploratory Objectives
Pharmacokinetics will be evaluated in patients enrolled at selected sites only.
To evaluate minimal residual disease (MRD) in patients achieving a CR. |
Objetivos secundarios
Evaluar la respuesta global, incluidas la respuesta ompleta/respuesta
completa estricta (RC/RCe), la respuesta parcial muy buena (RPMB), la
respuesta parcial (RP) y la tasa de beneficio clínico (TBC) (≥RM), la
duración de la respuesta (DR), la supervivencia sin progresión (SSP) y la
supervivencia global (SG) hasta un mínimo de 2 años en los pacientes
evaluables para la eficacia y en todos los pacientes tratados. Se
utilizarán las directrices del IMWG-URC. Cada Pauta de tratamiento se
evaluará por separado.
Profundizar en la exploración de la seguridad y la tolerabilidad de las
distintas pautas combinadas. Cada pauta de tratamiento se evaluará por
separado.
Objetivos exploratorios
Solo se evaluará la farmacocinética en los pacientes incluidos en
determinados centros.
Evaluar la enfermedad mínima residual (EMR) en los pacientes que
logren una RC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients will be considered eligible for inclusion in this study if they meet all of the following criteria:
1. Male or female, age 18 years or older;
2. A prior diagnosis of multiple myeloma with documented disease progression in need of treatment at time of screening;
3. One to four prior lines of therapy (Appendix D)
4. Measurable disease defined as any of the following:
• Serum monoclonal protein ≥ 0.5g/dL by serum protein electrophoresis (SPEP)
• ≥ 200 mg of monoclonal protein in the urine on 24-hour electrophoresis (UPEP)
• Serum free light chain (SFLC) ≥ 10 mg/dL AND abnormal serum kappa to lambda free light chain (FLC) ratio
5. Life expectancy of ≥ 6 months
6. ECOG performance status ≤ 2. (Patients with lower performance status based solely on bone pain secondary to multiple myeloma may be eligible following consultation and approval of the medical monitor);
7. Patient is a female of childbearing potential (FCBP)* with a negative serum or urine pregnancy test prior to initiation of therapy and agrees to practice appropriate methods of birth control, or is a male patient and agrees to practice appropriate methods of birth control.
8. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent;
9. 12-lead Electrocardiogram (ECG) with QT interval calculated by Fridericia Formula (QTcF) interval of ≤ 470 msec (Appendix H);
10. Adequate organ function with the following laboratory results during screening (within 21 days) and immediately before study drug administration on Cycle 1 Day 1:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,000 cells/mm3 (1.0 x 109/L) (Growth factors cannot be used within 10 days (14 days for pegfilgrastim) prior to initiation of therapy)
• Platelet count ≥ 75,000 cells/ mm3 (75 x 109/L) (Without transfusions required during the 10 days prior to initiation of therapy)
• Hemoglobin ≥ 8.0 g/dL (RBC transfusions are permitted)
• Total Bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN), except patients diagnosed with Gilbert’s syndrome that have been reviewed and approved by the medical monitor
• AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 3.0 x ULN
• Renal function: Estimated creatinine clearance by Cockcroft- Gault formula of ≥ 45 mL/min and serum creatinine ≤ 2.0 mg/dL(Appendix G).
11. Must have, or be willing to have an acceptable central catheter. (Port a cath, peripherally inserted central catheter [PICC] line, or central venous catheter).
*(FCBP) is any sexually mature female who: 1) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 2) has not been naturally postmenopausal (not having menstrual cycles due to cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months. |
Se considerará a los pacientes aptos para su inclusión en este estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
1. Ambos sexos, de 18 años de edad en adelante;
2. Un diagnóstico previo de mieloma múltiple con progresión de la enfermedad documentada que necesite tratamiento en el momento de la selección;
3. Entre una y cuatro líneas de tratamiento previas (Apéndice D)
4. Enfermedad medible, definida como cualquiera de las circunstancias siguientes:
- Proteína monoclonal en suero ≥0,5 g/dl mediante electroforesis de proteínas séricas (EFPS)
- ≥200 mg de proteína monoclonal en la orina en la electroforesis de 24 horas (EFPO)
- Cadenas ligeras libres en suero (CLLS) ≥10 mg/dl Y proporción anormal de cadenas ligeras libres (CLL) κ/λ en suero
5. Esperanza de vida ≥6 meses
6. Estado funcional ECOG ≤2. (Los pacientes con un estado funcional peor basado solamente en el dolor óseo secundario al mieloma múltiple podrán ser aptos previa consulta y aprobación por parte del monitor clínico);
7. Paciente que sea una mujer con capacidad de concebir (MCC)* con una prueba de embarazo negativa en suero o en orina antes de iniciar el tratamiento y que acepte adoptar métodos anticonceptivos adecuados, o
que sea un paciente varón y acepte adoptar métodos anticonceptivos adecuados (véase la Sección 7.1);
8. Capacidad para comprender la finalidad y los riesgos del estudio y otorgar un consentimiento informado con firma y fecha;
9. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con un intervalo QT calculado según la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤470 ms (Apéndice H);
10. Funcionalidad orgánica adecuada con los resultados analíticos siguientes durante la selección (dentro de los 21 días previos) e inmediatamente antes de la administración del fármaco del estudio en el Día 1 del Ciclo 1:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000 células/mm3 (1,0 x 10^9/l) (no se pueden utilizar los factores de crecimiento dentro de los 10 días [14 días en el caso del pegfilgrastim] previos al inicio del tratamiento)
- Recuento de plaquetas ≥75 000 células/mm3 (75 x 10^9/l) (sin necesidad de transfusiones durante los 10 días previos al inicio del tratamiento)
- Hemoglobina ≥8,0 g/dl (se permiten transfusiones de eritrocitos)
- Bilirrubina total ≤1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), salvo los pacientes con diagnóstico de síndrome de Gilbert que hayan sido revisados y aprobados por el monitor clínico
- AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤3,0 x LSN
- Funcionalidad renal: Aclaramiento de creatinina estimado según la fórmula de Cockcroft-Gault ≥45 ml/min y creatinina sérica ≤2,0 mg/dl (Apéndice G).
11. Llevar colocado o estar dispuesto a llevar un catéter central aceptable. (Port-a-cath, vía de catéter central insertado periféricamente [CCIP] o catéter venoso central).
* (MCC) es cualquier mujer sexualmente madura que: 1) no se haya sometido a una histerectomía o a una ovariectomía bilateral o 2) no haya estado posmenopáusica de forma natural (la carencia de ciclo menstrual
debida al tratamiento oncológico no descarta la capacidad de concebir) durante al menos 24 meses consecutivos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be ineligible for this study if they meet any one of the following criteria:
1. Primary refractory disease (i.e. never responded with ≥ MR to any prior therapy);
2. Evidence of mucosal and/or internal bleeding or platelet transfusion refractory (platelet count fails to increase by > 10,000 cells/mm3 after a transfusion of an appropriate dose of platelets);
3. Any medical conditions that, in the Investigator’s opinion, would impose excessive risk to the patient or would adversely affect his/her participating in this study. Examples of such conditions are: a significant history of cardiovascular disease (e.g., myocardial infarction, significant conduction system abnormalities, uncontrolled hypertension ≥ Grade 3 thromboembolic event in the last 6 months);
4. Known active infection requiring parenteral or oral anti-infective treatment within 14 days of initiation of therapy;
5. Other malignancy diagnosed or requiring treatment within the past 3 years with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, carcinoma in-situ of the cervix or breast or very low and low risk prostate cancer in active surveillance;
6. Pregnant or breast-feeding females;
7. Serious psychiatric illness, active alcoholism, or drug addiction that may hinder or confuse compliance or follow-up evaluation;
8. Known human immunodeficiency virus or active hepatitis B or C viral infection;
9. Concurrent symptomatic amyloidosis or plasma cell leukemia;
10. POEMS syndrome (plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein and skin changes);
11. Previous cytotoxic therapies, including cytotoxic investigational agents, for multiple myeloma within 3 weeks (6 weeks for nitrosoureas) prior to initiation of therapy. The use of live vaccines within 30 days before initiation of therapy. IMiDs, PIs and or corticosteroids within 2 weeks prior to initiation of therapy. Other investigational therapies and mAb within 4 weeks of initiation of therapy. Prednisone up to but no more than 10 mg orally q.d. or its equivalent for symptom management of comorbid conditions is permitted but dose should be stable for at least 7 days prior to initiation of therapy;
12. Residual side effects to previous therapy > grade 1 prior to initiation of therapy (Alopecia any grade and/or neuropathy Grade 1 without pain are permitted);
13. Prior peripheral stem cell transplant within 12 weeks of initiation of therapy;
14. Prior allogeneic stem cell transplantation with active graft-versus-host-disease);
15. Prior major surgical procedure or radiation therapy within 4 weeks of the initiation of therapy (this does not include limited course of radiation used for management of bone pain within 7 days of initiation of therapy);
16. Known intolerance to the required dose and schedule of steroid therapy, as determined by the investigator.
Regimen specific exclusion criteria
Regimen A – Melflufen + Bortezomib and Dexamethasone
• Refractory to a PI;
• Contraindication, including hypersensitivity to all anticoagulation and antiplatelet options or hypersensitivity to acyclovir or similar anti-viral drug;
• History of allergic reaction/hypersensitivity attributed to compounds containing boron, mannitol, polysorbate 80 or sodium
citrate dehydrate.
Regimen B – Melflufen + Daratumumab and Dexamethasone
• Prior exposure to daratumumab or other antiCD-38 mAb;
• Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) less than 50% of predicted normal;
• Moderate or severe persistent asthma within the past 2 years, or currently has uncontrolled asthma of any classification;
• Grade 3 conduction system abnormalities unless patient has a pacemaker. |
Los pacientes no serán aptos para este estudio si cumplen cualquiera de los criterios siguientes:
1. Enfermedad resistente primaria (es decir, que nunca hayan respondido con ≥RM a ningún tratamiento previo);
2. Indicios de hemorragia en mucosas o interna o de resistencia a la transfusión de plaquetas (el recuento de plaquetas no aumenta en >10000 células/mm3 después de transfundir una dosis adecuada de plaquetas);
3. Cualquier afección médica que, en opinión del Investigador, suponga un riesgo excesivo para el paciente o pueda afectar negativamente a su participación en este estudio. Algunos ejemplos de estas afecciones son:
antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio, anomalías significativas del sistema de conducción, hipertensión incontrolada, episodio tromboembólico ≥ Grado 3 en los 6
meses anteriores);
4. Infección activa conocida que requiera tratamiento antinfeccioso por vía parenteral u oral durante los 14 días anteriores al inicio del tratamiento;
5. Otra neoplasia maligna diagnosticada o que haya requerido tratamiento dentro de los 3 años anteriores, excepto carcinoma basocelular o espinocelular, carcinoma in situ de cuello uterino o de mama tratados adecuadamente, o cáncer de próstata de riesgo muy bajo y bajo en vigilancia activa;
6. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
7. Enfermedad psiquiátrica grave, alcoholismo activo o toxicomanía que puedan impedir o generar confusión a la hora de evaluar el cumplimiento o el seguimiento;
8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o infección activa por los virus de la hepatitis B o C;
9. Amiloidosis sintomática o leucemia de células plasmáticas simultáneas;
10. Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, visceromegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel);
11. Tratamientos citotóxicos previos, incluidos los agentes citotóxicos experimentales, para el mieloma múltiple dentro de las 3 semanas (6 semanas para las nitrosoureas) antes del inicio del tratamiento. El uso de vacunas de microbios vivos dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento. IM, IP o corticosteroides dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento. Otros AcM y tratamientos experimentales dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento. Se permite el uso de prednisona como máximo hasta 10 mg diarios por vía oral o equivalente para el tratamiento de los síntomas de las enfermedades concomitantes, pero la dosis debe haberse mantenido estable al menos durante 7 días antes del inicio del tratamiento;
12. Efectos secundarios residuales de tratamientos anteriores >grado 1 antes del inicio del tratamiento (se permiten la alopecia de cualquier grado o la neuropatía de grado 1 sin dolor);
13. Trasplante de células madre periféricas dentro de las 12 semanas previas al inicio del tratamiento;
14. Trasplante alógeno previo de células madre con enfermedad de injerto contra huésped activa);
15. Intervención quirúrgica de cirugía mayor o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento (esto no incluye los ciclos limitados de radiación utilizada para tratar el dolor óseo dentro de los 7
días anteriores al inicio del tratamiento);
16. Intolerancia conocida a la dosis necesaria y a la pauta de corticosteroides, según el criterio del investigador.
Criterios de exclusión específicos de las pautas
Pauta de tratamiento A: melflufén + bortezomib y dexametasona
- Resistente a un IP;
- Contraindicación, incluida la hipersensibilidad a todas las opciones de anticoagulación y de antiagregantes plaquetarios o la hipersensibilidad al aciclovir o a un antivírico similar;
- Antecedentes de reacción alérgica/hipersensibilidad atribuidos a compuestos que contengan boro, manitol, polisorbato 80 o citrato sódico dihidratado.
Pauta de tratamiento B: melflufén + daratumumab y dexametasona
- Exposición previa a daratumumab o a otro AcM antiCD-38;
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen de espiración forzada en el primer segundo (VEMS) inferior al 50 % del valor normal previsto;
- Asma persistente moderada o grave dentro de los 2 años anteriores o asma en curso incontrolada con cualquier clasificación;
- Anomalías del sistema de conducción de grado 3, salvo que el paciente lleve marcapasos. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint
Phase 1
The primary endpoint of Phase 1 is to monitor and analyze the frequency and grade of AE occurring during Cycle 1 at each dose level to be tested. Each Regimen to be evaluated separately.
Phase 2a
The primary endpoint of Phase 2a, will be the proportion of efficacy evaluable patients in each Regimen who achieve a confirmed sCR, CR, VGPR, or PR as their best response. Each Regimen to be evaluated separately. |
Criterio de valoración principal
Fase 1
El criterio de valoración principal de la Fase I es vigilar y analizar la frecuencia y el grado de los AA producidos durante el Ciclo 1 en cada nivel de dosis que se va a investigar. Cada Pauta de tratamiento se evaluará por separado.
Fase 2a
El criterio de valoración principal de la fase 2a será la proporción de pacientes evaluables para la eficacia en cada Pauta de tratamiento que logren RCe, RC, RPMB o RP confirmadas como su mejor respuesta. Cada Pauta de tratamiento se evaluará por separado. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| Durante el curso del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints
• Best response during the study (sCR, CR, VGPR, PR, MR, stable disease [SD] or PD)
• CBR
• DOR
• PFS
• OS
• Frequency and grade of AE’s
• TTR
• TTP
• Duration of clinical benefit
Exploratory Endpoint
• PK parameters of melphalan at select time points.
• Assessment of MRD status in patients that achieve a CR.
*All tumor response and progression-dependent endpoints are as assessed by the investigator according to the IMWG-URC (Rajkumar et al. 2011, Appendix C). Oncopeptides will implement an independent review of the response and progression assessments performed by the investigator. The investigator will be notified of any discrepancies in the form of a data query.
Each Regimen to be evaluated separately. |
Criterios de valoración secundarios
- Mejor respuesta durante el estudio (RCe, RC, RPMB, RP, RM, enfermedad estable [EE] o PE)
- TBC
- DR
- SSP
- SG
- Frecuencia y grado de los AA
- THR
- THP
- Duración del beneficio clinic
Criterio de valoración exploratorio
- Parámetros FC de melfalán en puntos temporales determinados.
- Evaluación del estado de EMR en los pacientes que logren una RC.
* Todos los criterios de valoración de la respuesta tumoral y dependientes de la progresión serán evaluados por el investigador de acuerdo con los IMWG-URC (Rajkumar et al. 2011, Apéndice C).
Oncopeptides llevará a cabo una revisión independiente de las evaluaciones de la respuesta y de la progresión efectuadas por el investigador. Al investigador se le comunicarán las posibles discrepancias en forma de consulta sobre los datos.
Cada Pauta de tratamiento se evaluará por separado. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study. |
| Durante el curso del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| First humans use - in combination |
| Primer uso en humanos - en combinación |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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