E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Influenza A Infection |
Infección por el virus de la gripe A |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Seasonal flu |
Gripe estacional |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10022002 |
E.1.2 | Term | Influenza A virus infection |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate superiority of pimodivir in combination with standard-of-care (SOC) treatment compared to placebo in combination with SOC treatment on Day 6, with respect to the clinical outcome on the hospital recovery scale. |
El objetivo principal es evaluar la superioridad de pimodivir combinado con la práctica clínica habitual en comparación con placebo combinado con la práctica clínica habitual el día 6, en cuanto al resultado clínico en la escala de recuperación hospitalaria. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Compare pimodivir (Pi) in combination with SOC treatment (tmt) to placebo in combination with SOC tmt (Pi+SOC_Pl+SOC) re.: * Safety, tolerability * All-cause mortality * Incidence, duration of antibiotic tmt * No. of subjects needing extended tmt, requiring re-hospitalization, not hospitalized at Day 6 * Time to clin response * Time to improvement of respiratory status Evaluate superiority of Pi+SOC vs.Pl+SOC with respect to: * Length of hospital stay, time in ICU, time on mechanical ventilation, time to return to daily activities * Clinical outcome on hospital recovery scale * Incidence of complications associated with influenza after start of study tmt * Time to viral negativity a. viral load over time by qRT-PCR and viral culture * PK of Pi; PK/PD relationships of Pi Investigate: * Acceptability (taste, swallowability) of Pi formulation in adolescents * Emergence of viral resistance against Pi * Virologic response by baseline resistance to Pi/other antivirals in SOC |
Comparar pimovidir (Pi) en combinación con (SOC) con placebo en combinación con SOC (Pi+SOC_Pl+SOC) en cuanto a: * Seguridad/tolerabilidad * Mortalidad por cualquier causa. * Incidencia/duración del tratamiento (Tr) antibiótico * N.º de sujetos que necesitan Tr ampliado, requieren rehospitalización, no hospitalizados el día 6 * Tiempo (T) hasta :la respuesta clínica y hasta la mejora del estado respiratorio Evaluar la superioridad de Pi+SOC frente a Pl+SOC en cuanto a: * Duración del ingreso hospitalario, T en la UCI, T con ventilación mecánica, T transcurrido hasta retomar las actividades cotidianas * Escala de recuperación hospitalaria * Incidencia de complicaciones * T hasta la negatividad vírica y carga vírica con el paso del T mediante RCP-TRc y cultivo vírico * FC de Pi; relaciones FC/FD de Pi Investigar: * Aceptabilidad en adolescentes * Aparición de resistencia vírica contra Pi * Respuesta virológica según la resistencia inicial a Pi/otros antivíricos en SOC |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Taste and Swallowability in adolescents (integrated part of the protocol) |
Sabor y facilidad para ser tragado en adolescentes (parte integrada en el protocolo) |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female, 13 to 85 years of age, inclusive. Note: Adolescent subjects (13-17 years) will be enrolled in selected countries and study sites consistent with local regulations. • Tested positive for influenza A infection after the onset of symptoms using a polymerase chain reaction (PCR)-based molecular diagnostic assay. • Requires hospitalization to treat influenza infection and/or to treat complications of influenza infection (eg, radiological signs of lower respiratory tract disease, septic shock, central nervous system [CNS] involvement, myositis, rhabdomyolysis, acute exacerbation of chronic kidney disease, severe dehydration, myocarditis, pericarditis, ischemic heart disease, exacerbation of underlying chronic pulmonary disease, including asthma, chronic obstructive pulmonary disease [COPD], decompensation of previously controlled diabetes mellitus), including subjects admitted to the intensive care unit (ICU). Note: For the purpose of the protocol, subjects admitted under “observation” status with an anticipated length of stay beyond 24 hours are eligible for enrollment. • Enrollment and initiation of study drug treatment ≤96 hours after onset of influenza symptoms. • Having an SpO2 <94% on room air. Subjects with known pre influenza SpO2 <94% must have an SpO2 decline ≥3% from pre-influenza SpO2. • Having a screening/baseline NEWS of ≥4.
Treatment Extension Criteria - Subjects will be given the option for treatment extension in case all of the following conditions are met: • The subject completed the 5-day treatment period. • The subject is still hospitalized. • Subject has an ongoing respiratory deficiency as evidenced by having an SpO2 <94% on room air, or in case of pre-existing chronic hypoxia (eg, due to COPD), the current blood oxygen saturation on room air is lower than pre-influenza infection levels by at least 2%. • The subject is expected to derive clinical benefit from extending the treatment period, in the opinion of the investigator. • The investigator agrees to extend treatment with the same SOC. If the SOC contained no influenza antiviral during the first treatment period, no new influenza antiviral can be started in the treatment extension as part of the SOC. |
• Hombres o mujeres con edades comprendidas entre los 13 y los 85 años, inclusive. Nota: Los pacientes adolescentes (13-17 años) se inscribirán en países y centros de estudio seleccionados de conformidad con las normativas locales. • Positivo para gripe A tras el inicio de los síntomas empleando un ensayo diagnóstico molecular basado en la reacción en cadena de la polimerasa (RCP). • Requiere hospitalización para tratar la gripe y/o las complicaciones de la gripe (p. ej., signos radiológicos de enfermedad de las vías respiratorias inferiores, choque septicémico, afectación del sistema nervioso central [SNC], miositis, rabdomiólisis, exacerbación aguda de enfermedad renal crónica, deshidratación grave, miocarditis, pericarditis, cardiopatía isquémica, exacerbación de enfermedad pulmonar subyacente, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], descompensación de diabetes mellitus anteriormente controlada), incluidos los pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Nota: Para los fines del protocolo, los pacientes ingresados en estado de “observación” con una duración anticipada del ingreso superior a 24 horas son aptos para su inscripción. • Inscripción e inicio del tratamiento con el fármaco del estudio ≤96 horas después del inicio de los síntomas de gripe. • Presentar una SpO2 <94 % con aire ambiental. Los pacientes con una SpO2 conocida antes de la gripe de <94 % deberán presentar un descenso en la SpO2 de ≥3 % con respecto a la SpO2 anterior a la gripe. • Presentar una puntuación NEWS ≥4 en la selección/inicio Criterios de prolongación del tratamiento Los pacientes tendrán la opción de prolongar el tratamiento en caso de que se cumplan todas las condiciones siguientes: • El paciente ha completado el periodo de tratamiento de 5 días. • El paciente sigue ingresado. • El paciente presenta una deficiencia respiratoria demostrada por una SpO2 <94 % con aire del ambiente o, en caso de hipoxia crónica preexistente (p. ej., debido a EPOC), la saturación de oxígeno en sangre actual con aire del ambiente es inferior a los niveles anteriores a la gripe en al menos un 2 %. • Se espera que el paciente obtenga beneficio clínico de la prolongación del periodo de tratamiento, a juicio del investigador. • El investigador accede a prolongar el tratamiento con la misma práctica clínica habitual. Si la práctica clínica habitual no contenía antivíricos contra la gripe durante el primer periodo de tratamiento, no podrá iniciarse un antivírico contra la gripe nuevo en la prolongación del tratamiento como parte de la práctica clínica habitual. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Received more than 3 doses of influenza antiviral medication (eg, oseltamivir [OST] or zanamivir), or any dose of ribavirin within 2 weeks, prior to first study drug intake. Received intravenous (IV) peramivir more than one day prior to screening. • Unwilling to undergo regular nasal mid-turbinate (MT) swabs or has any physical abnormality which limits the ability to collect regular nasal MT specimens. • Unstable angina pectoris or myocardial infarction within 30 days prior to screening (inclusive). • Presence of clinically significant heart arrhythmias, uncontrolled, unstable atrial arrhythmia, or sustained ventricular arrhythmia, or risk factors for Torsade de Pointes syndrome. • Chronic hepatitis C infection undergoing antiviral therapy. • Severely immunocompromised in the opinion of the investigator (eg, cluster of differentiation 4+ [CD4+] count <200 cells/mm3, absolute neutrophil count <750/mm3, first course of chemotherapy completed within 2 weeks prior to screening, history of stem cell transplant within 1 year prior to screening, any history of a lung transplant). |
• Haber recibido más de 3 dosis de medicación antivírica contra la gripe (p. ej., oseltamivir [OST] o zanamivir), o cualquier dosis de ribavirina en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Haber recibido peramivir intravenoso (IV) más de un día antes de la selección. • No estar dispuesto a someterse a las recogidas regulares de muestras con hisopo del cornete nasal medio o presentar una anomalía física que limite la capacidad para recoger muestras regulares del cornete nasal medio. • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los 30 días anteriores a la selección (inclusive). • Presencia de arritmias cardíacas, arritmia auricular inestable no controlada o arritmia ventricular sostenida que sean clínicamente significativas, o factores de riesgo de síndrome de Torsade de Pointes. • Infección crónica por hepatitis C con tratamiento antivírico en curso. • Estar gravemente inmunocomprometido a criterio del investigador (p. ej., recuento del cúmulo de diferenciación 4+ [CD4+] <200 células/mm3, recuento absoluto de neutrófilos <750/mm3, primera tanda de quimioterapia completada en las 2 semanas anteriores a la selección, antecedentes de trasplante de células madre en el plazo de 1 año antes de la selección, antecedentes de trasplante de pulmón). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the hospital recovery scale as assessed on Day 6. |
El criterio de valoración principal es la escala de recuperación hospitalaria evaluada el día 6 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The hospital recovery scale assesses a subject’s clinical status and will be assessed as the subject’s condition on Day 6 as the primary endpoint. |
La escala de recuperación hospitalaria evalúa el estado clínico de un paciente y se evaluará como el estado del paciente el día 6 como criterio de valoración principal. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Safety and tolerability based on assessment of AEs, clinical laboratory assessments, 12-lead electrocardiograms (ECGs), vital signs, and peripheral capillary oxygen saturation. 2. Length of hospital stay. 3. Length of time in the ICU. 4. Length of time on mechanical ventilation. 5. The hospital recovery scale as assessed each separate day from Days 4 to 14 (excluding the primary time point). 6. Time to return to daily activities. 7. Incidence of complications associated with influenza after the start of study treatment. 8. All-cause mortality. 9. Incidence and duration of antibiotic treatment. 10. The number (proportion) of subjects needing extended treatment. 11. The number (proportion) of subjects requiring re-hospitalization. 12. The number (proportion) of subjects not hospitalized at Day 6. 13. Time to clinical response. 14. Time to respiratory response. 15. PK parameters of pimodivir (ie, plasma concentration just prior to the beginning or at the end of a dosing interval [Ctrough], Cmax, tmax, and AUC12h), as determined by population PK analysis. 16. PK/pharmacodynamic (PD) analyses. 17. The acceptability of the pimodivir formulation in adolescents, as measured by a taste and swallowability questionnaire. 18. Time to viral negativity by qRT-PCR and viral culture. 19. Viral load over time by qRT-PCR and viral culture. 20. The emergence of viral resistance against pimodivir detected by genotyping and/or phenotyping. 21. Virologic response by baseline viral resistance to pimodivir/other antivirals in the SOC. |
1.Seguridad y tolerabilidad según la evaluación de AA, evaluaciones analíticas, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, constantes vitales y saturación de oxígeno en los capilares periféricos. 2.Duración del ingreso hospitalario 3.Duración de la estancia en la UCI. 4.Duración del tiempo con ventilación mecánica. 5.Escala de recuperación hospitalaria evaluada cada uno de los días desde el día 4 al 14 (excluyendo el punto temporal primario). 6.Tiempo transcurrido hasta retomar las actividades cotidianas. 7.Incidencia de complicaciones asociadas con la gripe después del inicio del tratamiento del estudio. 8.Mortalidad por cualquier causa. 9.Incidencia y duración del tratamiento antibiótico. 10.Número (proporción) de pacientes que necesitan tratamiento prolongado. 11Número (proporción) de pacientes que necesitan repetir la hospitalización. 12.Número (proporción) de pacientes no hospitalizados el día 6. 13.Tiempo hasta la respuesta clínica. 14.Tiempo hasta la respuesta respiratoria. 15.Parámetro de FC de pimodivir (es decir, concentración plasmática justo antes del inicio o al final del intervalo posológico [Cvalle], Cmáx, tmáx y ABC12h), según se determine mediante un análisis de FC poblacional. 16.Análisis de FC/farmacodinámica (FD). 17.Aceptabilidad de la formulación de pimodivir en adolescentes, según se determine mediante un cuestionario de sabor y facilidad para ser tragado. 18.Tiempo hasta la negatividad vírica mediante RCP-cTR y cultivo vírico. 19.Carga vírica con el paso del tiempo mediante RCP-cTR y cultivo vírico. 20.Aparición de resistencia vírica contra pimodivir detectada mediante genotipificación y/o fenotipificación. 21.Respuesta virológica según la resistencia inicial a pimodivir/otros antivíricos en la práctica clínica habitual. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.-4., 6.-9. Day 33 5. Day 14 10.-16. Final analysis 17. Day 5 18.-20 Day19 21. Day 0/1 |
1.-4., 6.-9. Dia 33 5. Dia 14 10.-16. Análisis Final 17. Dia 5 18.-20 Dia 19 21. Dia 0/1 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
- Acceptability of pimodivir formulation in adolescents - Emergence of viral resistance against pimodivir - Virologic response to pimodivir/other antivirals in the SOC |
- Aceptabilidad de la formulación de pimovidir en adolescentes - Aparición de resistencia vírica contra pimovidir - Respuesta virológica según la resistencia inicial a pimodivir/otros antivíricos en la práctica clínica habitual |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Diseño del tratamiento complementario de la práctica clínica habitual (elección del investigador: tr |
Add-on design to SoC (investigator's choice: antiviral therapy and/or supportive care) |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Chile |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Latvia |
Lithuania |
Malaysia |
Mexico |
Netherlands |
New Zealand |
Peru |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Singapore |
Slovakia |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Vietnam |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |