| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of thrombosis while on hemodialysis |
| Prevencion de trombosis durante la hemodialisis |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of blood clotting while on hemodialysis |
| Prevencion de la coagulación sanguinea durante la hemodialisis |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10042613 |
| E.1.2 | Term | Surgical and medical procedures |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043634 |
| E.1.2 | Term | Thrombosis prophylaxis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary Objectives: To evaluate the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of ISIS 416858 (200, 250, and 300 mg once weekly) as compared to placebo as assessed by FXI activity reduction in ESRD patients on hemodialysis; ISIS 416858, a FXI antisense inhibitor, is being developed to determine whether this treatment could provide anticoagulation for the prevention of thrombotic events without an increased risk of bleeding. |
| Objetivos principales: Evaluar la seguridad, la farmacocinética (FC) y la farmacodinámica (FD) de ISIS 416858 (200, 250 y 300 mg un vez a la semana) en comparación con placebo evaluados por la reducción de actividad del factor XI en los pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) en hemodiálisis; ISIS 416858, un inhibidor antisentido del factor XI, se está desarrollando para determinar si este tratamiento puede proporcionar factores anticoagulantes para la prevención de efectos tromboticos sin aumentar el riesgo de hemorragia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Exploratory Objectives: To evaluate the incidence of myocardial infarction (MI), stroke, systemic embolism, and cardiovascular (CV) mortality. |
| Objetivos exploratorios: Evaluar la incidencia de infarto de miocardio (IM), derrame cerebral, embolia sistémica y mortalidad cardiovascular (CV) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Platelet Function/Activation Subgroup: In a subgroup of approximately 12 subjects in each cohort, platelet function and/or activation will be assessed. These subjects must have platelet counts that are ≥ 180,000/mm3 at Screening and must not take any anticoagulants, antiplatelet agents, or NSAIDs.At regularly scheduled visits during Weeks 1 (pre-dose), 12, 26, and 38, additional blood samples will be collected and processed for platelet function and/or activation tests.
Pharmacokinetic Subgroup: In a subgroup of approximately 12 subjects in each cohort, additional 0 to 24-hour PK sampling will be conducted following the first (Day 1, Week 1) and last dose (Day 176, Week 26) in order to determine the plasma PK parameters of ISIS 416858 in ESRD subjects, e.g., peak maximum concentration (Cmax) and total plasma exposure (AUC0-t and AUC0-168hr), as well as clearance at steady-state (CLss/F). Subjects in this subgroup will have additional visits to the clinic to collect a 24-hour post-dose blood draw after dosing on Day 1, and a 24-hour, 2-day, and 7-day post-dose blood draw after Day 176 (Week 26) dose. In the event that dialysis is performed on these days, the blood draw should occur pre-dialysis. |
Subgrupo de función/activación plaquetaria: En un subgrupo aproximado de 12 sujetos en cada cohorte, se evaluará la función y la activación plaquetarias. Estos sujetos deben tener un recuento de plaquetas de ≥ 180,000/mm3 en la selección y no deben estar tomando anticoagulantes, antiagregantes ni AINE. no está permitido el uso simultáneo de aspirina, clopidogrel ni antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En el transcurso de las visitas durante la semanas 1 (pre-dosis), 12, 26 y 38 se realizarán analisis de sangre adicionales y se procesara la función y/o activacion plaquetaria
Subgrupo de farmacocinética: En un subgrupo aproximado de 12 sujetos en cada cohorte, se realizara un muestreo adicional 0 a 24 horas después de la primera (Dia 1, Semana 1) y ultima dosis (Dia 176, Semana 26) para determinar la farmacocinética plasmática de ISIS 416858 en sujetos con insuficiencia renal terminal (IRT), por ejemplo, concentración máxima (Cmax) y exposición plasmática (AUC0-t y AUC0-168hr), y aclaramiento en el estado estacionario (CLss/F). Los sujetos en este subgrupo realizarán visitas adicionales al centro para recogida de muestra de sangre a las 24-h después de la dosis del Dia 1, y a las 24 horas 2 dias después y 7 dias después de la dosis del Dia 176 (Semana 26). En el caso de que tuviera sesión de diálisis en estos días la muestra se extraerá antes de la diálisis. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must have given written informed consent (signed and dated) and any authorizations required by local law and be able to comply with all study requirements
2. Males or females aged 18 to 85 years old at the time of informed consent
a Females: must be non-pregnant and non-lactating and either:
i. surgically sterile (e.g., tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy);
ii. post-menopausal (defined as 12 months of spontaneous amenorrhea in females > 55 years of age or, in females ≤ 55 years, 12 months of spontaneous amenorrhea without an alternative medical cause and FSH levels in the postmenopausal range for the laboratory involved); or,
iii. if engaged in sexual relations and of child-bearing potential, agree to use 2 highly effective contraceptive methods from the time of signing the informed consent form until at least 84 days (approximately 5 half-lives of ISIS 416858) after the last dose of Study Drug (ISIS 416858 or placebo).
b Males: Surgically sterile or if engaged in sexual relations with a female of child-bearing potential, subject is utilizing an acceptable contraceptive method from the time of signing the informed consent form until at least 84 days (approximately 5 half-lives of ISIS 416858) after the last dose of Study Drug (ISIS 416858 or placebo).
3. End-stage renal disease maintained on outpatient hemodialysis at a healthcare center for > 3 months from screening with hemodialysis at least 3-times per week for a minimum of 9 hours per week of prescribed treatment time and plan to continue this throughout the study. |
1. El paciente debe haber proporcionado su consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y las autorizaciones exigidas por la legislación local, y debe ser capaz de cumplir todos los requisitos del estudio.
2. Pacientes de ambos sexos, de 18 a 85 años en el momento del consentimiento informado.
a. Mujeres: no deben estar embarazadas ni en periodo de lactancia y deberán encontrarse en una de las circunstancias siguientes:
i. Esterilización quirúrgica (por ejemplo, ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral);
ii. Posmenopausia (definida como 12 meses de amenorrea espontánea en mujeres mayores de 55 años o, en mujeres de 55 años o menos, 12 meses de amenorrea espontánea sin una causa médica alternativa y unos niveles de FSH dentro del intervalo postmenopáusico del laboratorio implicado); o
iii. Si mantiene relaciones sexuales y tiene capacidad reproductiva, debe acceder a usar dos métodos anticonceptivos muy eficaces (consúltese la sección 6.3.1 del protocolo) desde la firma del documento de consentimiento informado hasta al menos 84 días (aproximadamente 5 semividas de ISIS 416858) después de la última dosis del fármaco del estudio (ISIS 416858 o placebo).
b. Varones: Esterilización quirúrgica o, si mantiene relaciones sexuales con una mujer con capacidad reproductiva, está utilizando un método anticonceptivo aceptable (consúltese la sección 6.3.1 del protocolo) desde la firma del documento de consentimiento informado hasta al menos 84 días (aproximadamente 5 semividas de ISIS 416858) después de la última dosis del fármaco del estudio (ISIS 416858 o placebo).
3. Pacientes con insuficiencia renal terminal mantenida que han recibido hemodiálisis ambulatoria en un centro médico durante más de 3 meses antes de la selección, con sesiones de hemodiálisis al menos 3 veces a la semana durante un mínimo de 9 horas a la semana (tiempo de tratamiento prescrito) y que tienen previsto continuar con esta pauta a lo largo de todo el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with a history of a major medical event (e.g., previous acute coronary syndrome, stroke or transient ischemic attack, or systemic thromboembolic event) within 3 months of screening, major surgery within 3 months of screening, or new major physical examination finding (not accounted for by past medical history), except for documented atrial fibrillation.
2. Active bleeding (as judged clinically significant by the Investigator) within the past 3 months from screening or documented bleeding diathesis (excluding uremia), coagulopathy, or recent history of prolonged compression time at arteriovenous fistula.
3. Screening laboratory results as follows:
• Platelet count < 150,000 cells/mm3
• < 180,000 cells/mm3 for platelet function/activation subgroup
• INR > 1.4
• aPTT > upper limit of normal (ULN)
• ALT or AST > 2 x ULN
• Total bilirubin > ULN
4. Subject is not willing to have weekly subcutaneous injections over the study period as assessed during screening.
5. Active infection requiring systemic antiviral or antimicrobial therapy that will not be completed prior to Study Day 1 (first dose) or IV antibiotic use at the time of screening.
6. Unwillingness to comply with study procedures, including follow-up, as specified by this protocol, or unwillingness to cooperate fully with the Investigator.
7. Known history of or positive test at Screening for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C or chronic hepatitis B.
8. Malignancy within 5 years, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated. Subjects with a history of other malignancies that have been treated with curative intent and which have no recurrence within 5 years may also be eligible if approved by the Sponsor Medical Monitor (or designee).
9. Treatment with another investigational drug, biological agent, or device within one month of screening, or 5 half-lives of investigational agent, whichever is longer.
10. Any history of previous treatment with an oligonucleotide (including siRNA). Subjects that have previously received only a single dose of an ISIS-oligonucleotide as part of a clinical study may be included as long as a duration ≥ 4 months has elapsed since dosing.
11. Attending nephrologist answers "no" to the question, "Would you be surprised if this patient died in the next year?"
12. Within 6 months prior to screening,
• More than 3 episodes of severe hypoglycemia requiring the assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagon or other resuscitative actions
• One (1) event of hypoglycemia in which the patient required hospitalization
• Recurrent syncope and recurrent hypotension in the inter-dialytic period requiring intervention
13. Planned major surgery in the next 6 months, including subjects receiving a kidney transplant or subjects that anticipate changing dialysis modality (i.e. hemodialysis to peritoneal dialysis).
14. Recent history of, or current drug or alcohol abuse as determined by the Investigator
15. Concomitant use of anticoagulant/antiplatelet agents (e.g., warfarin, dabigatran, rivaroxaban, clopidogrel) that may affect coagulation (except low dose aspirin (≤ 100 mg/day) during Treatment and Post-treatment Evaluation Periods is not allowed. Stable doses of heparins during dialysis are permitted.
• For a subgroup of subjects (approximately 36) being evaluated for platelet function/activation, the concomitant use of aspirin, clopidogrel, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is not allowed.
16. Uncontrolled hypertension as judged by the Investigator. For example, patients with a pre- or post-dialysis blood pressure (BP) that is > 180 mmHg on at least 3 of the last 5 dialysis treatments.
17. Have any other conditions, which, in the opinion of the Investigator or Sponsor would make the subject unsuitable for inclusion, or could interfere with the subject participating in or completing the study. |
1. Sujetos con antecedentes de un acontecimiento médico importante (por ejemplo, síndrome coronario agudo previo, derrame cerebral o accidente isquémico transitorio o un acontecimiento tromboembólico sistémico) en los 3 meses anteriores a la selección, cirugía mayor en los 3 meses previos a la selección o un nuevo hallazgo relevante en la exploración física (que no estuviera documentado en la historia médica anterior), salvo fibrilación auricular documentada.
2. Hemorragia activa (considerada clínicamente significativa por el investigador) en los 3 meses anteriores a la selección o diátesis hemorrágica documentada (salvo uremia), coagulopatía o antecedentes recientes de tiempo de compresión prolongado en una fístula arteriovenosa.
3. Los resultados siguientes en los análisis de selección:
• Recuento de plaquetas < 150.000 células/mm3
• < 180.000 células/mm3 en el subgrupo de función/activación plaquetaria
• INR > 1,4
• TTPa > límite superior de la normalidad (LSN)
• ALT o AST > 2 x LSN
• Bilirrubina total > LSN.
Criterios de exclusión Continuación
4. El sujeto no está dispuesto a recibir inyecciones subcutáneas todas las semanas durante el periodo del estudio según la evaluación realizada durante la selección.
5. Infección activa que precisa tratamiento antiviral o antimicrobiano sistémico que no vaya a finalizar antes del día 1 del estudio (primera dosis) o uso de antibióticos por vía intravenosa en el momento de la selección.
6. Falta de disposición a cumplir los procedimientos del estudio, incluido el seguimiento, especificados en este protocolo, o falta de disposición a colaborar plenamente con el investigador.
7. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis C o hepatitis B crónica o un resultado positivo en dichas pruebas en el momento de la selección.
8. Neoplasia maligna en los 5 años anteriores, salvo carcinoma basocelular o espinocelular de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino que se haya tratado con éxito. También podrán ser elegibles los sujetos con antecedentes de otras neoplasias malignas tratados con intención curativa y que no hayan experimentado recidiva en los 5 años anteriores si lo aprueba el monitor médico del promotor (o su representante).
9. Tratamiento con otro medicamento, fármaco biológico o dispositivo en investigación en el mes anterior a la selección o en el periodo equivalente a cinco semividas del fármaco experimental, lo que suponga más tiempo.
10. Cualquier antecedente de tratamiento previo con un oligonucleótido (incluidos ARNip). Los sujetos que solo hayan recibido anteriormente una única dosis de un oligonucleótido ISIS como parte de un estudio clínico podrán ser incluidos siempre y cuando hayan transcurrido 4 meses o más desde la administración.
11. El nefrólogo responsable responde «no» a la pregunta «¿Le sorprendería que este paciente falleciera a lo largo del próximo año?»
12. En los 6 meses previos a la selección, cualquiera de las circunstancias siguientes:
• Más de 3 episodios de hipoglucemia grave que precisa la ayuda de otra persona para la administración activa de hidratos de carbono, glucagón o cualquier otra medida de reanimación.
• Un (1) acontecimiento de hipoglucemia en el que el paciente tuvo que ser hospitalizado.
• Síncope recurrente e hipotensión recurrente en el periodo entre sesiones de diálisis que requiere intervención.
13. Intervención de cirugía mayor programada en los próximos 6 meses, incluidos los sujetos que vayan a recibir un trasplante renal o los sujetos que previsiblemente cambien la modalidad de diálisis (es decir, de hemodiálisis a diálisis peritoneal).
14. Antecedentes recientes o presencia actual de abuso de drogas o alcohol, según lo determinado por el investigador.
15. Está prohibido el uso concomitante de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, warfarina, dabigatrán, rivaroxabán o clopidogrel) que puedan influir en la coagulación (salvo dosis bajas de aspirina [≤ 100 mg/día]) durante los periodos de tratamiento y de evaluación posterior al tratamiento. Se permiten dosis estables de heparinas durante la diálisis.
• En un subgrupo de sujetos (unos 36) en los que se evalúa la función y la activación plaquetarias, no está permitido el uso simultáneo de aspirina, clopidogrel ni antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
16. Hipertensión no controlada a juicio del investigador. Por ejemplo, sujetos con una presión arterial (PA) previa o posterior a la diálisis mayor de 180 mm Hg, como mínimo en 3 de los últimos 5 tratamientos de diálisis.
17. Presencia de otras afecciones que, en opinión del investigador o del promotor, puedan hacer que el sujeto no sea apto para la inclusión o que pudieran interferir en la participación del sujeto o en la realización del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary safety outcome is the combination of major bleeding (MB) and clinically-relevant non-major bleeding (CRNMB) during the treatment period (or early study termination).
Other safety parameters including (S)AEs, deaths, vital signs, ECG and laboratory parameters will also be recorded. This may include additional information regarding events of interest (i.e. bleeding events, thrombotic events). |
El principal criterio de valoración de la seguridad es la combinación de hemorragias graves (HG) y hemorragias no graves clínicamente relevantes (HNGCR) durante el periodo de tratamiento (o terminación prematura del estudio).
También se registrarán otros parámetros de seguridad como los AA(G), las muertes, las constantes vitales, los ECG y los parámetros analíticos. Esto podría incluir información adicional sobre acontecimientos de interés (es decir, acontecimientos hemorrágicos y acontecimientos trombóticos). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening Visit through End of Study Visit |
| Visita de seleccion hasta la visita de final estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacokinetic Evaluations: Plasma pharmacokinetics will be assessed following the first and last dose in the PK subgroup, whenever possible. Additionally, plasma trough and post-treatment samples will be collected during treatment and post-treatment evaluation period, respectively, for the measurement of ISIS 416858 concentrations.
Pharmacodynamic Evaluations: Coagulation parameters such as FXI activity and antigen, aPTT, PT and INR will be monitored throughout the treatment and post-treatment evaluation period visits.
The rate/frequency of clotting on the dialysis filters and circuit will be measured as an exploratory analysis. |
Evaluaciones farmacocinéticas: Siempre que sea posible, se evaluará la farmacocinética plasmática después de la primera y la última dosis en el subgrupo de FC. Por otro lado, se recogerán muestras plasmáticas en el momento de concentración mínima y después del tratamiento para la determinación de las concentraciones de ISIS 416858 durante los periodos de tratamiento y de evaluación posterior al tratamiento, respectivamente.
Evaluaciones farmacodinámicas: Se hará un seguimiento de los parámetros de coagulación como actividad y antígeno de FXI, TTPa, TP e INR en el transcurso de las visitas de los periodos de tratamiento y de evaluación posterior al tratamiento.
Se medirá la tasa o frecuencia de coagulación en los filtros y el circuito de diálisis como análisis exploratorio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening Visit through End of Study Visit for both pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations. |
| Visita de seleccion hasta la visita de final de estudio para las evaluaciones farmacocineticas y farmacodinamicas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Netherlands |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| UVUS - Ultima visita del ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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