| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| IgG4-Related Disease |
| IgG4-correlata (IgG4-RD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| IgG4-Related Disease |
| IgG4-correlata (IgG4-RD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071581 |
| E.1.2 | Term | IgG4 related sclerosing disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of every other week subcutaneous (SC) administration of XmAb5871 on the time to IgG4-related disease (IgG4- RD) flare following an initial course of corticosteroid therapy in subjects with active IgG4-RD |
| Valutare l’effetto della somministrazione sottocutanea (SC) a settimane alterne di XmAb5871 sul tempo alla riacutizzazione della malattia IgG4-correlata (IgG4-RD) dopo un ciclo iniziale di terapia corticosteroidea in soggetti con IgG4-RD in fase attiva |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of every other week SC administration of XmAb5871 on the proportion of subjects that remain free of IgG4-RD disease flares from randomization to Study Day 701 (Week 101)
• To evaluate the effect of every other week SC administration of XmAb5871 on the type and cumulative amount of IgG4-RD rescue therapy administered from randomization to Study Day 701 (Week 101)
• To evaluate the effect of every other week SC administration of XmAb5871 on the number and frequency of IgG4-RD disease flares from randomization to Study Day 701 (Week 101)
• To evaluate differences between treatment arms in corticosteroid- associated toxicity as measured by the Glucocorticoid Toxicity Index (GTI)
• To evaluate the safety and tolerability of every other week SC
administration of XmAb5871 in subjects with active IgG4-RD |
• Valutare l’effetto della somministrazione SC a settimane alterne di XmAb5871 sulla proporzione di soggetti che rimangono liberi da riacutizzazioni della IgG4-RD dalla randomizzazione al Giorno 701 dello studio (Settimana 101)
• Valutare l’effetto della somministrazione SC a settimane alterne di XmAb5871 sul tipo e sulla quantità cumulativa di terapia di salvataggio per la IgG4-RD somministrata dalla randomizzazione al Giorno 701 dello studio (Settimana 101)
• Valutare l’effetto della somministrazione SC a settimane alterne di XmAb5871 sul numero e sulla frequenza di riacutizzazioni della IgG4-RD dalla randomizzazione al Giorno 701 dello studio (Settimana 101)
• Valutare le differenze tra i bracci di trattamento in termini di tossicità associata ai corticosteroidi misurata mediante l’Indice di tossicità dei glucocorticoidi (GTI)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione SC a settimane alterne di XmAb5871 in soggetti con IgG4-RD in fase attiva |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female 12 years of age or older
2. Able to provide written informed consent. For subjects 12 to 18 years of age, the adolescent signs a patient assent form, and the parent or the legal guardian must sign the ICF.
3. Meet the ACR/EULAR classification criteria for IgG4-RD with a score of
= 20
4. Must have active IgG4-RD signs/symptoms that require, as assessed by the Investigator, the initiation of corticosteroid therapy or the increase in background long-term corticosteroid therapy (if previously on a stable dose of = 10 mg/day prednisone equivalent).
5. An oral corticosteroid dose must be maintained at a stable dose for 14 to 28 days during the 28-day screening period prior to randomization.
6. Must be able and willing to receive corticosteroid therapy during the induction phase of the trial and be able to taper off any systemic corticosteroid therapy per protocol
7. Must be willing to stop other IgG4-RD directed medications during screening (eg. methotrexate, mycophenolate mofetil, 6-mercaptopurine or azathioprine).
8. Must have a negative serum pregnancy test within 14 days before randomization.
9. Female subjects of childbearing potential must agree to use a highly effective method of birth control from screening until 8 weeks after the last dose of XmAb5871/placebo is given. Women are considered to be of childbearing potential unless it is documented that they are
premenarche OR postmenopausal by history with no menses for 1 year and confirmed by follicle stimulating hormone (FSH) OR have a history of hysterectomy and/or bilateral oophorectomy and/or bilateral salpingectomy. Highly effective methods of birth control include combined hormonal birth control (oral, intravaginal, transdermal) or progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, intrauterine), intrauterine devices (IUDs), intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner (provided partner is the sole sexual partner and there has been a medical assessment of surgical success), or sexual abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject). Sexual counseling of adolescent study subjects should take place prior to entrance into the study.
10. No history of severe allergic reactions to monoclonal antibodies.
11. Are able and willing to complete the entire study according to the study schedule.
12. Are willing to forego other forms of experimental treatment during the study. |
1. Maschio o femmina di età pari o superiore a 12 anni.
2. Capacità di fornire il consenso informato scritto. Per i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni, l’adolescente firmerà un modulo di assenso per il paziente, mentre il genitore o il tutore legale dovrà sottoscrivere il modulo di consenso informato.
3. Soddisfacimento dei criteri classificativi per la IgG4-RD dell’American College of Rheumatology/Lega Europea contro le Malattie Reumatiche (ACR/EULAR) con punteggio =20.
4. Presenza di segni/sintomi di IgG4-RD in fase attiva che richiedono, in base alla valutazione dello sperimentatore, l’avvio di una terapia corticosteroidea o il potenziamento della terapia corticosteroidea a lungo termine di base (se precedentemente somministrata a una dose stabile pari a =10 mg/die di un equivalente del prednisone).
5. La dose orale di corticosteroidi deve rimanere stabile per 14-28 giorni durante il periodo di screening di 28 giorni precedente alla randomizzazione.
6. Soggetto in grado di e disposto a sottoporsi a terapia corticosteroidea durante la fase di induzione della sperimentazione, nonché in grado di ridurre gradualmente qualsiasi terapia corticosteroidea sistemica come previsto dal protocollo.
7. Soggetto disposto a interrompere eventuali altri farmaci diretti alla IgG4-RD durante lo screening (per es. metotrexato, micofenolato mofetile, 6-mercaptopurina o azatioprina).
8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening fino a 8 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di XmAb5871/placebo. Le donne sono considerate in età fertile salvo in caso di documentata età premenarcale O età superiore a 60 anni O età post-menopausale dimostrata da un’anamnesi di assenza di cicli mestruali per 1 anno e confermata dal dosaggio dell’ormone follicolo stimolante (FSH) O anamnesi di isterectomia e/o ooforectomia bilaterale O anamnesi di legatura bilaterale delle tube. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono la contraccezione ormonale combinata (orale, intravaginale, transdermica) o la contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata a inibizione dell’ovulazione (orale, iniettabile, intrauterina), i dispositivi intrauterini (IUD), il sistema intrauterino a rilascio di ormoni, l’occlusione tubarica bilaterale, la vasectomia (nel partner maschile) o l’astinenza sessuale. Prima dell’ingresso nello studio, i soggetti adolescenti partecipanti allo studio devono ricevere opportuna consulenza sessuale.
9. Nessuna anamnesi di gravi reazioni allergiche ad anticorpi monoclonali.
10. Soggetto in grado di e disposto a completare l’intero studio secondo il calendario dello studio.
11. Soggetto disposto ad astenersi da altre forme di trattamento sperimentale durante lo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any Exclusion Criteria as listed in the ACR/EULAR IgG4-RD Classification Criteria (see Appendix 1 of Protocol)
2. Initiation of corticosteroid therapy (or increase in long-term corticosteroid therapy) for new or exacerbated signs/symptoms of IgG4- RD > 14 days before enrolment
3. Corticosteroid dose has exceeded 60 mg/day prednisone equivalent given orally within 14 days prior to screening or will exceed 60 mg/day during the screening .period.
4. Corticosteroids have been given by the IV or IM route within 14 days prior to screening or will be given by these routes of administration during the screening period.
5. IgG4-RD requiring long-standing corticosteroid therapy at a dose of >
10 mg/day prednisone equivalent
6. Subjects with disease in only 1 organ system whose primary manifestation is fibrosis (for example, neuro-meningeal involvement, retroperitoneal fibrosis, fibrosing or sclerosing mesenteritis) will be excluded.
7. History or evidence of a clinically unstable/uncontrolled disorder, condition or disease (including but not limited to cardiopulmonary, oncologic, renal, hepatic, metabolic, hematologic or psychiatric) other than IgG4-RD that, in the opinion of the Investigator would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures or completion.
8. Malignancy within 5 years (except successfully treated in situ cervical cancer, resected squamous cell or basal cell carcinoma of the skin, breast cancer with no recurrence = 5 years following therapy, or prostate cancer with no recurrence =3 years following prostatectomy).
9. Presence of recurrent or chronic infections, defined as =3 infections requiring antimicrobials over the past 6 months prior to screening.
10. Active infection requiring hospitalization or treatment with parenteral antimicrobials within the 30 days prior to randomization or oral antimicrobials within the 14 days prior to randomization.
11. Prior use of rituximab (or other B cell depleting agents) within 5 months of randomization.
12. Use of any investigational agent within 5 half-lives of the agent (or 3 months if the half-life is unknown) prior to randomization.
13. White blood cell count < 2.5 x 103/µL.
14. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 x 103/µL.
15. Elevated serum creatinine > 2.5 x upper limit of normal (ULN) OR estimated creatinine clearance < 40 mL/minutes calculated by the Cockroft-Gault formula at screening.
16. Hemoglobin < 10 g/dL.
17. Platelet count < 75 x 109/L.
18. Positive test result for human immunodeficiency virus (HIV) I and II antibody, hepatitis B surface antigen, (HBsAg), hepatitis B core antibody (HBcAb), or hepatitis C virus antibody (HCV Ab).
19. Has received live vaccines within 4 weeks before randomization.
20. Inability to communicate reliably with the Investigator.
21. Subject is pregnant or breast feeding or planning to become pregnant while enrolled in the study.
22. Positive pregnancy test at screening or at any time during the study.
23. Subjects who do not agree to use medically acceptable methods of contraception.
24. Known or suspected sensitivity to mammalian cell-derived products or any components of the study drug.
25. Unable or unwilling to partake in follow-up assessments or required protocol procedures. |
1. Qualsiasi criterio di esclusione elencato nei criteri classificativi ACR/EULAR per la IgG4 RD (vedere Appendice 1 del protocollo).
2. Avvio della terapia corticosteroidea (o potenziamento della terapia corticosteroidea a lungo termine) per la gestione di segni/sintomi di IgG4-RD di nuova insorgenza o riacutizzati >14 giorni prima dell’arruolamento.
3. La dose di corticosteroidi ha superato i 60 mg/die di un equivalente del prednisone somministrato per via orale entro 14 giorni prima dello screening, oppure supererà tale dose durante il periodo di screening.
4. I corticosteroidi sono stati somministrati per via EV o IM nei 14 giorni precedenti allo screening o saranno somministrati per tali vie durante il periodo di screening.
5. IgG4-RD con necessità di terapia corticosteroidea a lungo termine a una dose >10 mg/die di un equivalente del prednisone.
6. Soggetto con malattia in 1 solo apparato la cui manifestazione primaria è la fibrosi (per esempio, coinvolgimento neuromeningeo, fibrosi retroperitoneale, mesenterite fibrosante o sclerosante).
7. Anamnesi o evidenza di un disturbo, una condizione o una malattia clinicamente instabili/non controllate (per esempio, a titolo meramente esemplificativo, di natura cardiopolmonare, oncologica, renale, epatica, metabolica, ematologica o psichiatrica) diversi dalla IgG4-RD che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero comportare un rischio per la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
8. Malignità entro 5 anni (eccetto tumore cervicale in situ efficacemente trattato, carcinoma cutaneo squamocellulare o basocellulare sottoposto a resezione, tumore mammario senza alcuna ricorrenza =5 anni dopo la terapia o tumore prostatico senza alcuna recidiva =3 anni dopo la prostatectomia).
9. Presenza di infezioni ricorrenti o croniche, definite come =3 infezioni con necessità di antimicrobici negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
10. Infezione attiva che richiede il ricovero o il trattamento con antimicrobici per via parenterale nei 30 giorni precedenti alla randomizzazione o con antimicrobici per via orale nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione.
11. Uso pregresso di rituximab (o di altri agenti di deplezione delle cellule B) entro 5 mesi dalla randomizzazione.
12. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 5 emivite dell’agente (o 3 mesi se l’emivita non è nota) prima della randomizzazione.
13. Conta leucocitaria <2,5 x 103/µl.
14. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,0 x 103/µl.
15. Aumento della creatinina sierica a livelli >2,5 x il limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina stimata <40 ml/minuto calcolata mediante formula di Cockroft-Gault allo screening.
16. Emoglobina <10 g/dl.
17. Conta piastrinica <75 x 109/l.
18. Esito positivo del test per l’anticorpo anti-virus dell’immunodeficienza umana (HIV) I e II, l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg), l’anticorpo anti-core dell’epatite B (HBcAb) o l’anticorpo anti-virus dell’epatite C (HCV Ab).
19. Vaccinazione con vaccini vivi nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione.
20. Incapacità di comunicare in maniera affidabile con lo sperimentatore.
21. Soggetto in stato di gravidanza o allattamento o che programma una gravidanza durante la partecipazione allo studio.
22. Positività del test di gravidanza sulle urine allo screening o durante lo studio.
23. Soggetto che non acconsente a utilizzare metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico.
24. Sensibilità nota o sospetta ai prodotti derivati da cellule di mammifero o a qualsiasi componente del farmaco dello studio.
25. Soggetto non in grado o non disposto a prendere parte alle valutazioni di follow-up o alle procedure previste dal protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to IgG4-RD disease flare (TDF), defined as the reappearance of signs/symptoms of IgG4-RD or the appearance of new signs/symptoms of IgG4-RD, that requires IgG4-RD rescue therapy. Subjects will have met the following criteria for IgG4-RD disease flare if at any time point
during the study, after randomization, up to and including Study Day 701 (Week 101):
1. There has been a worsening of IgG4-RD RI of at least 1, AND
2. There is evidence of worsening of disease by change in physical exam, change in imaging, or change in biochemical parameters, AND
3. The Investigator assesses that there is a need for the institution of rescue therapy (ie, any IgG4-RD directed therapy, including but not limited to, additional corticosteroid dose or duration other than protocol- specified amounts, methotrexate, azathioprine, mycophenylate mofetil,
B-cell depleting therapy, or other investigational therapy) |
Tempo alla riacutizzazione di malattia (TDF) della IgG4-RD, definita come la ricomparsa di segni/sintomi di IgG4-RD o la comparsa di nuovi segni/sintomi di IgG4-RD, con necessità di terapia di salvataggio. I soggetti avranno soddisfatto i seguenti criteri per la riacutizzazione di malattia della IgG4-RD se in qualsiasi punto temporale dello studio successivo alla randomizzazione fino al Giorno 701 dello studio (Settimana 101) compreso:
1. vi sarà stato un peggioramento di almeno 1 punto dell’Indice di risposta (RI) della IgG4-RD, E
2. vi sarà evidenza di un peggioramento della malattia in base al riscontro di variazioni nell’esame obiettivo, negli esami di diagnostica per immagini o nei parametri biochimici, E
3. lo sperimentatore riterrà necessario istituire una terapia di salvataggio (ovvero, qualsiasi terapia diretta alla IgG4-RD, tra cui, in modo non limitativo, corticosteroidi a una dose aggiuntiva o per una durata diversa rispetto a quanto previsto dal protocollo, metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, terapia di deplezione delle cellule B o altra terapia sperimentale) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| any time point |
| Qualsiasi punto temporale |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy:
• The proportion of subjects that remain free of IgG4-RD disease flares from randomization to Study Day 701 (Week 101)
• Type and cumulative amount of IgG4-RD rescue therapy usage from randomization to Study Day 701 (Week 101)
• Number and frequency of IgG4-RD disease flares from randomization to Study Day 701 (Week 101) or study withdrawal
Secondary Safety:
• Incidence of AEs
• Incidence of AEs related to corticosteroids or other rescue therapies
• Glucocorticoid Toxicity Index (GTI)Vital signs assessment
• Clinical laboratory assessments
• ECG assessments
Secondary Immunogenicity:
• Frequency and titer of serum anti-XmAb5871 antibodies (ADA);
association with AEs and changes in effective exposure
Secondary Pharmacokinetic:
• Trough serum concentrations of XmAb5871
Secondary Pharmacodynamic:
• Change from baseline in ABC count
• Change from baseline in B cell CD19 RO
• Change from baseline in serum IgG4 concentration
• Change from baseline in B cell qPCR IgG4/IgG BCR RNA ratio (exploratory studies may be done on this sample to elucidate B- and T- cell receptor repertoires and major histocompatibility complex alleles; if done, these may be reported in a separate report)
• Change from baseline in circulating plasmablast count (may be performed at selected sites)
• Change from baseline in circulating CD4+ CTLs (may be performed at selected sites)
• Change from baseline pancreatic endocrine and exocrine function
Secondary Pharmacogenomics:
• Incidence of Fc¿RIIa R131H polymorphism
• Incidence of Fc¿RIIb I232T polymorphism; Secondari di efficacia:
• Proporzione di soggetti che rimangono liberi da riacutizzazioni di malattia della IgG4-RD dalla randomizzazione al Giorno 701 dello studio (Settimana 101)
• Tipo e quantità cumulativa di terapia di salvataggio per la IgG4-RD utilizzata dalla randomizzazione al Giorno 701 dello studio (Settimana 101)
• Numero e frequenza di riacutizzazioni di malattia della IgG4-RD dalla randomizzazione al Giorno 701 dello studio (Settimana 101) o al ritiro dallo studio
Secondari di sicurezza:
• Incidenza di EA
• Incidenza di EA associati ai corticosteroidi o ad altre terapie di salvataggio
• Indice di tossicità dei glucocorticoidi (GTI) Valutazione dei parametri vitali
• Valutazioni cliniche di laboratorio
• Valutazioni ECG
Secondari di immunogenicità:
• Frequenza e titolo degli anticorpi antifarmaco (ADA) per XmAb5871 nel siero; associazione con gli EA e variazioni nell’esposizione efficace
Secondari di farmacocinetica:
• Concentrazioni sieriche minime di XmAb5871
Secondari di farmacodinamica:
• Variazione rispetto al basale nella conta assoluta delle cellule B (ABC)
• Variazione rispetto al basale nell’occupazione del recettore (RO) CD19 delle cellule B
• Variazione rispetto al basale nella concentrazione sierica di IgG4
• Variazione rispetto al basale nel rapporto dell’RNA del recettore delle cellule B (BCR) IgG4/IgG misurato mediante qPCR (questo campione potrebbe essere sottoposto a studi esplorativi volti a chiarire i repertori recettoriali e gli alleli del complesso maggiore di istocompatibilità delle cellule B e T; se eseguiti, tali studi potrebbero essere descritti in una relazione separata)
• Variazione rispetto al basale nella conta dei plasmablasti circolanti (la valutazione potrebbe essere eseguita presso centri selezionati)
• Variazione rispetto al basale nei linfociti T citotossici (CTL) CD4+ circolanti (la valutazione potrebbe essere eseguita presso centri selezionati)
• Variazione rispetto al basale nella funzione pancreatica endocrina ed esocrina
Secondari di farmacogenomica:
• Incidenza del polimorfismo R131H di Fc¿RIIa
• Incidenza del polimorfismo I232T di Fc¿RIIb |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 101, for other time points see protocol |
| Settimana 101, per altri punti temporali consultare il protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 2 |
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