E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Influenza A Infection |
Infección por el virus de la gripe A |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Seasonal flu |
Gripe estacional |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10022002 |
E.1.2 | Term | Influenza A virus infection |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate superiority of pimodivir (Pi) in combination with standard-of-care (SOC) treatment (tmt) compared to placebo in combination with SOC treatment, with respect to the time to resolution of influenza-related symptoms. |
El objetivo principal es evaluar la superioridad de pimodivir combinado con la práctica clínica habitual en comparación con placebo combinado con la práctica clínica habitual, en cuanto al tiempo de resolución de síntomas relacionados con la gripe |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Compare Pi in combination with SOC treatment to placebo in combination with SOC tmt (Pi+SOC_Pl+SOC) re.: • Safety, tolerability • Time to return to daily activities as assessed by the subject • All-cause mortality • Impact of influenza (on daily activities, emotions and others), as defined by Flu-iiQTM questionnaire Evaluate superiority of Pi+SOC vs.Pl+SOC with respect to: • Hospital admission rate 28 days after initiation of tmt • Incidence of complications associated with influenza after start of study tmt • Time to viral negativity by quantitative real time polymerase chain reaction (qRT-PCR) and viral culture Assess PK of Pi and explore PK/PD relationships of Pi for efficacy and safety Investigate: • Acceptability (taste and swallowability) of Pi formulation in adolescents • Emergence of viral resistance against Pi detected by genotyping and/or phenotyping • Virologic response (by qRT-PCR and viral culture) by baseline resistance to Pi/other antivirals in SOC |
Comparar pimovidir (Pi) en combinación con el tratamiento de la práctica clínica habitual (SOC) con placebo en combinación con SOC (Pi+SOC_Pl+SOC) en cuanto a: * Seguridad/tolerabilidad * Tiempo necesario para volver a realizar las actividades diarias * Mortalidad por cualquier causa. * Impacto de la gripe (en las actividades diarias, emociones y otros), tal como se define en el cuestionario Flu-iiQTM
Evaluar la superioridad de Pi+SOC frente a Pl+SOC en cuanto a: * Tasa de ingresos hospitalarios 28 días después del inicio del tratamiento * Tiempo hasta la negatividad vírica y carga vírica mediante RCP-TRc y cultivo vírico
* Evaluar FC de Pi y explorar relaciones FC/FD de Pi Investigar: * Aceptabilidad (sabor y facilidad para ser tragado) de la formulación de Pi en adolescentes * Aparición de resistencia vírica contra Pi * Respuesta virológica |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Taste and Swallowability in adolescents (integrated part of the protocol) |
Sabor y facilidad para ser tragado en adolescentes (parte integrada en el protocolo) |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female, 13 to 85 years of age, inclusive. Note: Adolescent subjects (13-17 years) will be enrolled in selected countries and study sites consistent with local regulations. • Present to the clinic with symptoms suggestive of a diagnosis of acute influenza and have at least 1 respiratory symptom and at least 1 systemic symptom, both scored as at least “moderate” if the symptom did not pre-exist before influenza onset, or scored worse than usual if the symptom pre existed. Symptoms must include the following by category: respiratory symptoms: cough, sore throat, nasal congestion; systemic symptoms: headache, body aches or pain, feverishness, fatigue. • Tested positive for influenza A infection after the onset of symptoms, using a rapid influenza diagnostic test (RIDT) or, if available, a PCR-based molecular diagnostic assay. • Not be in need of hospitalized medical care at screening. Emergency room or hospital observation status for <24 hours is not considered hospitalization as long as a determination of the need for hospitalization has not been made. • Enrollment and initiation of study drug treatment ≤72 hours after onset of influenza symptoms. • Subjects 13 to 65 years of age, inclusive must also have at least one of the following: - Cardiovascular or cerebrovascular disease (including congenital heart disease, chronic heart failure, coronary artery disease, or stroke). - Chronic lung disease (eg, asthma, chronic obstructive lung disease [COPD] or cystic fibrosis). - Weakened immune system due to disease or medication (eg, subjects with human immunodeficiency virus [HIV], cancer, or chronic liver or kidney disease, or subjects taking chronic systemic steroids). |
• Hombres o mujeres con edades comprendidas entre los 13 y los 85 años, inclusive. Nota: Los pacientes adolescentes (13-17 años) se inscribirán en países y centros de estudio seleccionados de conformidad con las normativas locales. • Acudir al centro sanitario con síntomas que sugieran un diagnóstico de gripe aguda y tener al menos 1 síntoma respiratorio y al menos 1 síntoma sistémico, ambos puntuados al menos como “moderados” si el síntoma no existía antes del inicio de la gripe o con una puntuación peor de lo habitual si el síntoma existía previamente. Los síntomas deben incluir los siguientes por categoría. Síntomas respiratorios: tos, dolor de garganta, congestión nasal; síntomas sistémicos: dolor de cabeza, dolores corporales, febrícula, cansancio. • Dar positivo para infección por gripe A después de la aparición de los síntomas, en una prueba rápida de diagnóstico de gripe (PRDG) o, si se encuentra disponible, una prueba de diagnóstico molecular por RCP. • No necesitar asistencia médica bajo ingreso hospitalario en el momento de la selección. Estar en observación en el servicio de urgencias o en el hospital durante <24 horas no se considera hospitalización, siempre que no se determine que esta es necesaria. • Inscripción e inicio del tratamiento con el fármaco del estudio ≤72 horas después del inicio de los síntomas de gripe. • Los sujetos de 13 a 65 años de edad, inclusive, también deben tener al menos una de las siguientes afecciones: Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular (que incluye cardiopatía congénita, insuficiencia cardíaca crónica, cardiopatía coronaria o accidente cerebrovascular). Enfermedad pulmonar crónica (p. ej., asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] o fibrosis quística). Sistema inmunitario debilitado debido a una enfermedad o medicamento (p. ej., sujetos con el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], cáncer o enfermedad hepática o renal crónica o sujetos que toman esteroides sistémicos de manera crónica). |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
• Received more than 1 dose of influenza antiviral medication (eg, oseltamivir [OST] or zanamivir), or any dose of ribavirin within 2 weeks, prior to first study drug intake, or received intravenous (IV) peramivir more than 1 day prior to screening. • Unwilling to undergo regular nasal mid-turbinate (MT) swabs or has any physical abnormality which limits the ability to collect regular nasal MT specimens. • Unstable angina pectoris or myocardial infarction within 30 days prior to screening (inclusive). • Presence of clinically significant heart arrhythmias, uncontrolled, unstable atrial arrhythmia, or sustained ventricular arrhythmia, or risk factors for Torsade de Pointes syndrome. • Chronic hepatitis C infection undergoing antiviral therapy. • Severely immunocompromised in the opinion of the investigator (eg, cluster of differentiation 4+ [CD4+] count <200 cells/mm3, absolute neutrophil count <750/mm3, first course of chemotherapy completed within 2 weeks prior to screening, history of stem cell transplant within 1 year prior to screening, history of a lung transplant). |
• Haber recibido más de 1 dosis de medicación antivírica contra la gripe (p. ej., oseltamivir [OST] o zanamivir), o cualquier dosis de ribavirina en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que hayan recibido peramivir por vía intravenosa (IV) más de 1 día antes de la selección. • No estar dispuesto a someterse a las recogidas regulares de muestras con hisopo del cornete nasal medio o presentar una anomalía física que limite la capacidad para recoger muestras regulares del cornete nasal medio. • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los 30 días anteriores a la selección (inclusive). • Presencia de arritmias cardíacas, arritmia auricular inestable no controlada o arritmia ventricular sostenida que sean clínicamente significativas, o factores de riesgo de síndrome de Torsade de Pointes. • Infección crónica por hepatitis C con tratamiento antivírico en curso. • Estar gravemente inmunocomprometido a criterio del investigador (p. ej., recuento del cúmulo de diferenciación 4+ [CD4+] <200 células/mm3, recuento absoluto de neutrófilos <750/mm3, primer ciclo de quimioterapia completado en las 2 semanas anteriores a la selección, antecedentes de trasplante de células madre en el plazo de 1 año antes de la selección, antecedentes de trasplante de pulmón). |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the time to resolution of influenza-related symptoms as assessed by the PRO measure Flu-iiQTM. The resolution of influenza-related symptoms is defined as the beginning of the 24 hour period that the 7 primary influenza symptom scores (cough, sore throat, headache, nasal congestion, feeling feverish, body aches and pains, fatigue) are at most mild or at least back to previous level of symptom severity in case the subject reported the symptom as pre-existing. |
El criterio de valoración principal es el tiempo hasta la resolución de los síntomas relacionados con la gripe tal como evalúa la medida de RCP del Flu-iiQTM. La resolución de los síntomas relacionados con la gripe se define como el comienzo del período de 24 horas en el que las puntuaciones de los 7 principales síntomas de gripe (tos, dolor de garganta, dolor de cabeza, congestión nasal, sensación febril, dolores corporales, cansancio) son como máximo leves o, al menos, volvieron al nivel previo de intensidad de los síntomas en caso de que el sujeto notificara la existencia previa del síntoma |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Safety and tolerability based on assessment of AEs, clinical laboratory assessments, 12-lead ECGs and vital signs. 2. The hospital admission rate 28 days after treatment initiation. 3. Incidence of complications associated with influenza after the start of study treatment. A blinded Adjudication Committee (AC) will be established to adjudicate AEs on predefined criteria for complications (major versus minor complications as well as infective versus non-infective complications). The AC will receive data on AEs, including medical assessments (eg chest X-ray results, lab results) and concomitant therapy of cases selected from the AEs. Details will be provided in an AC charter. 4. Time to return to daily activities as assessed by the subject. 5. All-cause mortality. 6. Impact of influenza on daily activities, emotions and others, as defined by the Flu-iiQTM questionnaire (Modules 2, 3, and 4). 7. PK parameters of pimodivir (ie, plasma concentration just prior to the beginning or at the end of a dosing interval [Ctrough], Cmax, tmax, and AUC12h), as determined by population PK analysis. 8. PK/PD analyses. 9. The acceptability of the pimodivir formulation in adolescents, as measured by a taste and swallowability questionnaire. 10. The emergence of viral resistance against pimodivir detected by genotyping and/or phenotyping. 11. Time to viral negativity by qRT-PCR and viral culture. 12. Viral load over time by qRT-PCR and viral culture. 13. Virologic response by baseline resistance to pimodivir/other antivirals in the SOC. |
1.Seguridad y tolerabilidad en función de la evaluación de AA, evaluaciones analíticas, ECG de 12 derivaciones y constantes vitales. 2.Tasa de ingresos hospitalarios 28 días después del inicio del tratamiento. 3.Incidencia de complicaciones asociadas con la gripe después del inicio del tratamiento del estudio. Se establecerá una comisión de adjudicación (CA) enmascarada para adjudicar AA de acuerdo con criterios predefinidos con respecto a las complicaciones (complicaciones mayores frente a complicaciones menores, así como complicaciones infecciosas frente a no infecciosas). La CA recibirá datos sobre los AA, que incluirán evaluaciones médicas (p. ej., resultados de radiografías de tórax, resultados analíticos) y tratamiento concomitante de casos seleccionados a partir de los AA. En los estatutos de la CA se proporcionarán los detalles. 4.Tiempo de retorno a las actividades diarias según la evaluación del sujeto. 5.Mortalidad por cualquier causa. 6.Impacto de la gripe en las actividades diarias, emociones y otros, tal como se define en el cuestionario Flu-iiQTM (módulos 2, 3 y 4). 7.Parámetro de FC de pimodivir (es decir, concentración plasmática justo antes del inicio o al final del intervalo posológico [Cvalle], Cmáx, tmáx y ABC12h), según se determine mediante un análisis de FC poblacional. 8.Análisis FC/FD. 9.Aceptabilidad de la formulación de pimodivir en adolescentes, según se determine mediante un cuestionario de sabor y facilidad para ser tragado. 10.Aparición de resistencia vírica contra pimodivir detectada mediante genotipificación y/o fenotipificación. 11.Tiempo hasta la negatividad vírica mediante RCP-cTR y cultivo vírico. 12.Carga vírica con el paso del tiempo mediante RCP-cTR y cultivo vírico. 13.Respuesta virológica según la resistencia inicial a pimodivir/otros antivíricos en la práctica clínica habitual. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.-6. Day 28+/1 7.-8. Day 6 9. Day 5 10.-12. Day 14+/-1 13. Day 0-1 |
1.-6. Dia 28+/1 7.-8. Dia 6 9. Dia 5 10.-12. Dia 14+/-1 13. Dia 0-1 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
- Acceptability of pimodivir formulation in adolescents - Emergence of viral resistance against pimodivir - Virologic response to pimodivir/other antivirals in the SOC |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Diseño del tratamiento complementario de la práctica clínica habitual (elección del investigador: tr |
Add-on design to SoC (investigator's choice: antiviral therapy and/or supportive care) |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 137 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
Czech Republic |
Estonia |
France |
Germany |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Latvia |
Lithuania |
Malaysia |
Mexico |
Netherlands |
New Zealand |
Peru |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
Vietnam |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 29 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |