| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Influenza A Infection |
| Infezione da influenza A |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Seasonal flu |
| Influenza stagionale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022002 |
| E.1.2 | Term | Influenza A virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate superiority of pimodivir (Pi) in combination with standard-of-care (SOC) treatment (tmt) compared to placebo in combination with SOC treatment, with respect to the time to resolution of influenza-related symptoms. |
| L’obiettivo primario è valutare la superiorità di pimodivir in combinazione con il trattamento standard di cura (SOC) rispetto al placebo in combinazione con il trattamento SOC in riferimento al tempo alla risoluzione dei sintomi correlati all’influenza. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Compare (Pi+SOC_Pl+SOC) re.:
• Safety, tolerability
• Time to return to daily activities as assessed by the subject
• Time to resolution of fever
• All-cause mortality
• Impact of influenza (on daily activities, emotions and others), as defined by Flu-iiQTM questionnaire
Evaluate superiority of Pi+SOC vs.Pl+SOC with respect to:
• Hospital admission rate 28 days after initiation of tmt
• Incidence of complications associated with influenza after start of study tmt
• Time to viral negativity by quantitative real time polymerase chain reaction (qRT-PCR) and viral culture
Assess PK of Pi and explore PK/PD relationships of Pi for efficacy and safety
Investigate:
• Acceptability (taste and swallowability) of Pi formulation in adolescents
• Time to resolution of influenza-related symptoms
• Emerge of viral resistance against Pi detected by genotyping and/or phenotyping. |
Confrontare Pi (Pi + SOC_Pl + SOC)
• Sicurezza, tollerabilità
• Tempo per tornare alle attività quotidiane come valutato dal soggetto
• Tempo alla risoluzione della febbre
• Mortalità per tutte le cause
• Impatto dell'influenza (su attività quotidiane, emozioni e altro), come definito dal questionario Flu-iiQTM
Valutare la superiorità di Pi + SOC vs.Pl + SOC rispetto a:
• Tasso di ricovero ospedaliero 28 giorni dopo l'inizio di tmt
• Incidenza di complicanze associate all'influenza dopo l'inizio dello studio tmt
• Tempo di negatività virale mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) e coltura virale
Valutare PK di Pi ed esplorare i rapporti PK/PD di Pi per efficacia e sicurezza
indagare:
• Accettabilità (gusto e ingestibilità) della formulazione Pi negli adolescenti
• Tempo di risoluzione dei sintomi correlati all'influenza
• Emerge di resistenza virale contro Pi rilevata mediante genotipizzazione e / o fenotipizzazione. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Taste and Swallowability in adolescents (integrated part of the protocol)
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Gusto e deglutibilità negli adolescenti (parte
integrata del protocollo)
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female, 13 to 85 years of age, inclusive. Note: Adolescent subjects (13-17 years) will be enrolled in selected countries and study sites consistent with local regulations.
• Present to the clinic with symptoms suggestive of a diagnosis of acute influenza and have at least 1 respiratory symptom and at least 1 systemic symptom, both scored as at least “moderate” if the symptom did not pre-exist before influenza onset, or scored worse than usual if the symptom pre existed as determined by subject's ratings on Module 1 of the Flu-iiQTM and the Pre-existing Symptom Questionnaire in the ePRO device. Symptoms must include the following by category: respiratory symptoms: cough, sore throat, nasal congestion; systemic symptoms: headache, body aches or pain, feverishness, fatigue.
• Tested positive for influenza A infection after the onset of symptoms, using a rapid influenza diagnostic test (RIDT) or, if available, a PCR-based molecular diagnostic assay.
• Not be in need of hospitalized medical care at screening. Emergency room or hospital observation status for <24 hours is not considered hospitalization as long as a determination of the need for hospitalization has not been made.
• Enrollment and initiation of study drug treatment =72 hours after onset of influenza symptoms.
• Subjects 13 to 65 years of age, inclusive must also have at least one of the following:
- Cardiovascular or cerebrovascular disease (including congenital heart disease, chronic heart failure, coronary artery disease, or stroke; excluding isolated hypertension).
- Chronic lung disease (eg, asthma, chronic obstructive lung disease [COPD] or cystic fibrosis).
- Weakened immune system due to disease or medication (eg, subjects with human immunodeficiency virus [HIV], cancer, or chronic liver or kidney disease, or subjects taking chronic systemic steroids). |
Soggetti ambosessi di età tra 13 e 85 anni, compresi. Nota: i soggetti adolescenti (13-17 anni) saranno arruolati in Paesi e centri di studio selezionati conformemente alle normative locali. -Arrivo in clinica con sintomi che suggeriscono una diagnosi di influenza acuta e presenza di almeno 1 sintomo respiratorio e almeno 1 sintomo sistemico, entrambi classificati almeno con un punteggio “moderato” se il sintomo non era presente prima dell’esordio dell’influenza o peggiore del solito se il sintomo era preesistente, come determinato in base alle valutazioni del soggetto sul Modulo 1 del Flu-iiQTM e del Questionario sui sintomi preesistenti nel dispositivo ePRO. I sintomi devono includere i seguenti divisi per categoria: sintomi respiratori: tosse, mal di gola, congestione nasale; sintomi sistemici: mal di testa, dolori o fitte in tutto il corpo, stato febbrile, affaticamento.- Positività all’infezione di influenza A dopo la comparsa dei sintomi determinata mediante un test diagnostico rapido per l’influenza (RIDT) o, se disponibile, un saggio diagnostico molecolare basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR).-Il soggetto non deve avere bisogno di cure mediche ospedaliere allo screening. Uno stato di osservazione al pronto soccorso o in ospedale <24 ore non è considerato ricovero fino a quando non sarà stata stabilita la necessità del ricovero.-Arruolamento e inizio del trattamento con il farmaco dello studio =72 ore dopo la comparsa dei sintomi influenzali.-I soggetti di età tra 13 e 65 anni (compresi) devono inoltre presentare almeno una delle seguenti condizioni:
malattia cardiovascolare o cerebrovascolare (compresi cardiopatia congenita, insufficienza cardiaca cronica, arteriopatia coronarica o ictus; l’ipertensione isolata è esclusa);
malattia polmonare cronica (ad es. asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] o fibrosi cistica);
sistema immunitario indebolito a causa di malattie o farmaci (es. soggetti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana [HIV], tumore o malattia epatica o renale cronica, oppure soggetti che assumono una terapia cronica con steroidi sistemici). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Received more than 1 dose of influenza antiviral medication (eg, oseltamivir [OST] or zanamivir), or any dose of ribavirin within 2 weeks, prior to first study drug intake, or received intravenous (IV) peramivir more than 1 day prior to screening.
• Unwilling to undergo regular nasal mid-turbinate (MT) swabs or has any physical abnormality which limits the ability to collect regular nasal MT specimens.
• Unstable angina pectoris or myocardial infarction within 30 days prior to screening (inclusive).
• Presence of clinically significant heart arrhythmias, uncontrolled, unstable atrial arrhythmia, or sustained ventricular arrhythmia, or risk factors for Torsade de Pointes syndrome.
• Known severe hepatic impairment (Child Pugh C cirrhosis) or chronic hepatitis C infection undergoing hepatitis C antiviral.
• Severely immunocompromised in the opinion of the investigator (eg, known cluster of differentiation 4+ [CD4+] count <200 cells/mm3, absolute neutrophil count <750/mm3, first course of chemotherapy completed within 2 weeks prior to screening, history of stem cell transplant within 1 year prior to screening, history of a lung transplant). |
Precedente trattamento con più di 1 dose di farmaco antivirale antinfluenzale (es. oseltamivir [OST] o zanamivir) o qualsiasi dose di ribavirina nelle 2 settimane precedenti la prima assunzione del farmaco dello studio, oppure precedente trattamento con peramivir per via endovenosa (EV) più di 1 giorno prima dello screening.
Riluttanza a sottoporsi al regolare prelievo di tamponi nasali del turbinato medio (TM) o presenza di una qualsiasi anomalia fisica che limiti la possibilità di raccogliere regolarmente campioni nasali di TM.
Angina pectoris instabile o infarto miocardico nei 30 giorni precedenti lo screening (compreso).
Presenza di aritmie cardiache clinicamente significative, aritmia atriale instabile non controllata o aritmia ventricolare sostenuta o fattori di rischio per la sindrome da torsione di punta.
Grave insufficienza epatica nota (cirrosi C secondo la classificazione Child-Pugh) o infezione cronica da epatite C sottoposta a terapia antivirale per l’epatite C.
Soggetti gravemente immunocompromessi secondo il parere dello sperimentatore (es. conta nota di cellule positive per il cluster di differenziazione 4 [CD4+] <200 cellule/mm3, conta neutrofilica assoluta <750/mm3, primo ciclo di chemioterapia completato nelle 2 settimane precedenti lo screening, anamnesi di trapianto di cellule staminali entro 1 anno prima dello screening, anamnesi di trapianto di polmone). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the time to resolution of influenza-related symptoms as assessed by the PRO measure Flu-iiQTM. The resolution of influenza-related symptoms is defined as the beginning of the 24 hour period that the 7 primary influenza symptom scores (cough, sore throat, headache, nasal congestion, feeling feverish, body aches and pains, fatigue) are at most mild or at least back to previous level of symptom severity in case the subject reported the symptom as pre-existing. |
| L’endpoint primario è il tempo alla risoluzione dei sintomi correlati all’influenza valutato mediante la misura degli esiti riferiti dal paziente (PRO) Flu-iiQTM. La risoluzione dei sintomi correlati all’influenza è definita come l’inizio del periodo di 24 ore in cui i 7 punteggi relativi ai principali sintomi influenzali (tosse, mal di gola, mal di testa, congestione nasale, stato febbrile, dolori e fitte in tutto il corpo, affaticamento) sono al massimo lievi o almeno ritornati al precedente livello di gravità dei sintomi nel caso in cui il soggetto abbia riferito il sintomo come preesistente. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Safety and tolerability based on assessment of AEs, clinical laboratory assessments, 12-lead ECGs and vital signs.
2. The hospital admission rate 28 days after treatment initiation.
3. Incidence of complications associated with influenza after the start of study treatment.
A blinded Adjudication Committee (AC) will be established to adjudicate AEs on predefined criteria for complications (pulmonary versus extrapulmonary, major versus minor as well as infectious versus non-infectious complications). The AC will receive data on AEs, including medical assessments (eg chest X-ray results, lab results) and concomitant therapy of cases selected from the AEs. Details will be provided in an AC charter.
4. Time to resolution of each of the 10 individual influenza-related symptoms as assessed by the PRO measure Flu-iiQTM. The resolution of each influenza-related symptom is defined as the beginning of the 24-hour period when the influenza symptom score is at most mild or at least back to the previous level of symptom severity in case the subject reported the symptom as pre-existing.
5. Time to return to daily activities as assessed by the subject.
6.Time to resolution of fever. Resolution of fever is defined as a body temperature <37.0°C during a period of 24 hours without the use of antipyretics.
7. All-cause mortality.
8. PK parameters of pimodivir (ie, plasma concentration just prior to the beginning or at the end of a dosing interval [Ctrough], Cmax, tmax, and AUC12h), as determined by population PK analysis.
9. The acceptability of the pimodivir formulation in adolescents, as measured by a taste and swallowability questionnaire.
10. The emergence of viral resistance against pimodivir detected by genotyping and/or phenotyping.
11. Time to viral negativity by qRT-PCR and viral culture.
12. Viral load over time by qRT-PCR and viral culture. |
1.Sicurezza e tollerabilità in base alla valutazione di eventi avversi (EA), valutazioni cliniche di laboratorio, elettrocardiogrammi (ECG) a 12 derivazioni e segni vitali.
2.Tasso di ricoveri ospedalieri 28 giorni dopo l’inizio del trattamento.
3.Incidenza di complicazioni associate all’influenza dopo l’inizio del trattamento dello studio.
Sarà istituito un comitato di valutazione (AC) in cieco che valuterà gli EA in base a criteri predefiniti per le complicazioni (polmonari vs extrapolmonari, maggiori vs minori, nonché complicazioni infettive vs non infettive). L’AC riceverà i dati sugli EA, comprese valutazioni mediche (es. risultati delle radiografie toraciche, risultati di laboratorio) e terapia concomitante di casi selezionati dagli EA. I dettagli saranno forniti in uno statuto dell’AC.
4. Tempo alla risoluzione di ciascuno dei 10 sintomi individuali correlati all’influenza valutati mediante la misura PRO Flu-iiQTM. La risoluzione di ciascun sintomo correlato all’influenza è definita come l’inizio del periodo di 24 ore quando il punteggio dei sintomi influenzali è il più lieve o almeno ritornato al precedente livello di gravità del sintomo qualora il soggetto abbia riferito il sintomo come preesistente.
5.Tempo al ripristino delle attività quotidiane valutato dal soggetto.
6.Tempo alla risoluzione della febbre, dove per risoluzione si intende una temperatura corporea <37,0 °C durante il periodo di 24 ore senza l’uso di antipiretici.
7.Mortalità per qualsiasi causa.
8.Parametri PK di pimodivir (ovvero, concentrazione plasmatica appena prima dell’inizio o alla fine dell’intervallo di dosaggio [Cmin], [Cmax], [tmax] e [AUC12h]), determinati mediante analisi della PK di popolazione.
9.Accettabilità della formulazione di pimodivir negli adolescenti, misurata mediante un questionario su gusto e deglutibilità.
10.Insorgenza di resistenza virale contro pimodivir rilevata mediante genotipizzazione e/o fenotipizzazione.
11.Tempo alla negatività virale mediante qRT-PCR e coltura virale.
12.Carica virale nel tempo mediante qRT-PCR e coltura virale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.-6. Day 28+/1
7.-8. Day 6
9. Day 5
10.-12. Day 14+/-1
13. Day 0-1 |
1.-6. Giorno 28+/1
7.-8. Giorno 6
9. Giorno 5
10.-12. Giorno14+/-1
13. Giorno 0-1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
- Acceptability of pimodivir formulation in adolescents
- Emergence of viral resistance against pimodivir
- Virologic response to pimodivir/other antivirals in the SOC
|
- Accettabilità della formulazione di pimodivir negli adolescenti
- Emergenza della resistenza virale contro pimodivir
- Risposta virologica a pimodivir / altri antivirali nella SOC |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Progetto aggiuntivo al SoC (scelta dello sperimentatore: terapia antivirale e / o terapia di support |
| Add-on design to SoC (investigator's choice: antiviral therapy and/or supportive care) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 137 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| India |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Vietnam |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |
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