| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hallucinations and Delusions Associated With Dementia-related Psychosis |
| Alucinaciones y delirios asociados a la psicosis relacionada con la demencia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dementia-related psychosis with experience of hallucinations (seeing, hearing, or otherwise sensing things that are not really there) and/or delusions (false or mistaken beliefs) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012295 |
| E.1.2 | Term | Dementia of the Alzheimer's type, with delusions |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019077 |
| E.1.2 | Term | Hallucinations |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate relapse prevention in subjects with dementia-related psychosis treated with pimavanserin compared to placebo |
| Evaluar la en la prevención de recidivas en sujetos con psicosis relacionada con la demencia tratados con pimavanserina en comparación con placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the time to discontinuation of the study for any reason in subjects with dementia-related psychosis treated with pimavanserin compared to placebo |
| Evaluar el tiempo hasta la interrupción del estudio por cualquier motivo en sujetos con psicosis relacionada con la demencia tratados con pimavanserina en comparación con placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional Pharmacogenomic Assessments.
A single blood draw will be performed for subjects who have signed a separate pharmacogenomics consent form indicating their willingness to have their DNA sample stored for possible future genetic research related to pimavanserin or the indication(s) for which it is developed. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is a male or female ≥50 and ≤90 years of age
2. Can understand the nature of the trial and protocol requirements and provide written informed consent
If the subject is deemed not competent to provide informed consent, the following requirements for consent must be met:
a. The subject’s legally acceptable representative (LAR) (or study partner/caregiver, if local regulations allow) must provide written informed consent
b. The subject must provide written (if capable) informed assent
3. Meets criteria for All-cause Dementia according to NIA-AA guidelines (Appendix A)
4. Meets clinical criteria for one of the following disorders, with or without cerebrovascular disease (CVD):
a. Dementia associated with Parkinson’s disease
(Appendix B)
b. Dementia with Lewy bodies (Appendix C)
c. Possible or probable Alzheimer’s disease (Appendix A)
d. Frontotemporal degeneration spectrum disorders, including possible or probable:
i Behavioral variant frontotemporal dementia (Appendix D)
ii Progressive supranuclear palsy (Appendix E)
iii Corticobasal degeneration (Appendix F)
e. Vascular dementia, including post-stroke dementia, multi-infarct dementia and/or subcortical ischemic vascular dementia (SIVD) (Appendix G)
5. Has an MMSE score ≥6 and ≤24
6. Has sufficient verbal and written ability to understand and answer questions and comply with procedures, with corrective measures such as hearing aids and reading glasses if necessary, and is willing and able to participate in all scheduled evaluations and complete all required tests
7. Has had psychotic symptoms for at least 2 months
8. Has all of the following scores at Visit 1 (Screening) and Visit 2 (open-label Baseline):
a. SAPS-H+D total score ≥10; AND
b. CGI-S ≥4 (moderately ill); AND
c. SAPS-H+D global item (H7 or D13) score ≥4 (marked)
9. Has lived at the current place of residence for at least 3 weeks prior to Visit 1 (Screening) and there are no plans to move to a different location
10. Has a designated study partner/caregiver who meets the following requirements:
a. In the Investigator’s opinion, is in contact with the subject frequently enough to accurately report on the subject’s symptoms and whether or not the subject is taking the study drug
b. Is fluent in the local language in which study assessments will be administered
c. Agrees to participate in study assessments and provides written consent to participate in the study
11. Can come to the clinic for study visits with a study partner/caregiver
12. Has an MRI or CT scan of the brain (completed within past 3 years) taken during or subsequent to the onset of dementia. If not available, a non-contrast brain MRI or non-contrast head CT must be done during screening.
13. If the subject is taking a cholinesterase inhibitor, memantine, or both, the dose of the medication(s) must be stable for at least 12 weeks prior to Visit 2 (open-label Baseline) and there must be no current plan to change the dose
14. If the subject is taking an antipsychotic medication at the time of screening, the antipsychotic must be discontinued 2 weeks or 5 half-lives (whichever is longer) prior to Visit 2. Investigators should not withdraw a subject’s prohibited medication for the purpose of enrolling them into the study unless discontinuation of the medication is deemed to be clinically appropriate (e.g., symptoms are not well-controlled or the subject cannot tolerate the current medication).
15. If the subject is female, she must be of non-childbearing potential (defined as either surgically sterilized or at least 1 year postmenopausal) or must agree to use a clinically acceptable method of contraception or be abstinent, as defined in the informed consent form (ICF), for at least 1 month prior to Visit 2 (open-label Baseline), during the study, and 1 month following completion of the study |
1.Hombre o mujer situado en un rango ≥50 y ≤90 años.
2.Puede comprender la naturaleza del ensayo y los requisitos del protocolo, así como proporcionar un consentimiento informado por escrito.
Si se considera que el sujeto no es competente para proporcionar el consentimiento informado, deben cumplirse los siguientes requisitos para el consentimiento:
a.El representante legal del sujeto (LAR) (o compañero/cuidador del estudio, si la normativa local lo permite) debe proporcionar consentimiento informado por escrito.
b.El sujeto debe proporcionar una aprobación informada por escrito (si se tiene la capacidad).
3. Cumple los criterios para todas las causas de demencia según las directrices del NIA-AA (Apéndice A).
4. Cumple los criterios clínicos para uno de los siguientes trastornos, con o sin enfermedad cerebrovascular (ECV):
a. Demencia por enfermedad de Parkinson
(Apéndice B)
b. Demencia con cuerpos de Lewy (Apéndice C)
c. Posible o probable enfermedad de Alzheimer (Apéndice A)
d. Trastornos del espectro de degeneración frontotemporal, incluidos casos de posible o probable:
i Demencia frontotemporal variante conductual (Apéndice D)
ii Parálisis supranuclear progresiva (Apéndice E)
iii Degeneración corticobasal (Apéndice F)
e. Demencia vascular, incluida demencia posterior a accidente cerebrovascular, demencia por infarto múltiple y/o demencia vascular isquémica subcortical (SIVD) (Apéndice G)
5. Presenta una puntuación en MMSE ≥6 y ≤24.
6. Posee suficiente capacidad verbal y escrita para comprender y responder preguntas, y cumplir los procedimientos, con medidas correctivas tales como audífonos y gafas de lectura si es necesario, y está dispuesto y es capaz de participar en todas las evaluaciones programadas y de completar todas las pruebas necesarias.
7. Ha tenido síntomas psicóticos durante al menos 2 meses.
8. Presenta todas las puntuaciones siguientes en la visita 1 (selección) y la visita 2 (valor de referencia del período abierto):
a. Puntuación total de SAPS-H+D ≥10; Y
b. CGI-S ≥4 (moderadamente enfermo); Y
c. Puntuación global de SAPS-H+D (H7 o D13) ≥4 (marcado)
9. Ha vivido en el lugar de residencia actual durante al menos 3 semanas antes de la visita 1 (selección) y no tiene previsto trasladarse a un lugar diferente.
10. Tiene designado un compañero/cuidador del estudio que cumple los siguientes requisitos:
a. Según el investigador, está en contacto con el sujeto con una frecuencia suficiente como para informar de forma detallada sobre los síntomas del sujeto y sobre si el sujeto está tomando el fármaco del estudio o no.
b. Habla con fluidez el idioma local en el que se realizarán las evaluaciones del estudio.
c. Acepta participar en las evaluaciones del estudio y proporciona consentimiento por escrito para participar en el mismo.
11. Puede acudir a la clínica para las visitas del estudio con un compañero/cuidador del estudio.
12. Se ha realizado una IRM o TC del cerebro (en los últimos 3 años) durante o después del comienzo de la demencia. Si no está disponible, se debe realizar una IRM cerebral sin contraste o una TC de cabeza sin contraste durante la selección.
13. Si el sujeto está tomando un inhibidor de colinesterasa, memantina o ambos, la dosis de los medicamentos debe ser estable durante al menos 12 semanas antes de la visita 2 (valor de referencia del período abierto) y no debe estar previsto el cambio de dosis.
14. Si el sujeto está tomando un medicamento antisicótico en el momento de la selección, debe interrumpirse durante 2 semanas o 5 semividas (el período que sea más largo) antes de la visita 2. Los investigadores no deben retirar la medicación prohibida de un sujeto para incluirlo en el estudio, a menos que la suspensión de la medicación se considere clínicamente adecuada (por ejemplo, los síntomas no se controlan bien o el sujeto no tolera la medicación actual).
15. Si el sujeto es de sexo femenino, no debe ser fértil (que se haya sometido a una esterilización quirúrgica o que haya transcurrido al menos 1 año tras la menopausia) o debe estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo clínicamente aceptable o practicar la abstinencia, tal como se define en el formulario de consentimiento informado (FCI), durante al menos 1 mes antes de la visita 2 (valor de referencia del período abierto), durante el estudio y un mes después de la finalización del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is in hospice or end-of-life care
2. Is confined to bed (subjects who can attend clinic visits using a wheelchair or other ambulatory assistive device are permitted)
3. Requires skilled nursing care (procedures that can only be administered by a registered nurse or doctor, such as but not limited to, intravenous administration of medication, procedures related to insertion or care of suprapubic catheters, and nasopharyngeal/tracheostomy aspiration)
4. Has psychotic symptoms that are primarily attributable to delirium, substance abuse, or a medical or psychiatric condition (e.g., schizophrenia, bipolar disorder, delusional disorder) other than dementia
5. Has a current major depressive episode (within 3 months of Screening), according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition (DSM-5) criteria
6. Has a Global Clinician Assessment of Suicidality (GCAS) score of 3 or 4 based on Investigator’s assessment of behavior within the 3 months prior to Visit 1 (Screening) or since-last-visit at Visit 2 (open-label Baseline)
7. Has evidence of a non-neurologic medical comorbidity or medication use that could substantially impair cognition
8. Has a history of ischemic stroke within the last 12 months or any evidence of hemorrhagic stroke
9. Has a known history of cerebral amyloid angiopathy (CAA), epilepsy, CNS neoplasm, or unexplained syncope
10. Has atrial fibrillation unless adequately anticoagulated
11. Has greater than New York Heart Association (NYHA) Class 2 congestive heart failure or Class 2 angina pectoris, sustained ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or torsade de pointes, or syncope due to an arrhythmia
12. Had a myocardial infarction within the 6 months prior to Visit 1 (Screening)
13. Has a known personal or family history or symptoms of long QT syndrome
14. Has any of the following ECG results at Visit 1 (Screening) or Visit 2 (open-label Baseline):
a. QTcF >450 ms, if QRS duration <120 ms
b. QTcF >470 ms, if QRS duration ≥120 ms
15. Has a heart rate <50 beats per minute
16. Has a significant unstable medical condition that could interfere with subject’s ability to complete the study or comply with study procedures
17. Has a clinically significant laboratory abnormality that in the judgment of the Investigator or Medical Monitor will interfere with the conduct or interpretation of safety or efficacy evaluations in the study
18. Has one of the following screening laboratory results:
a. Platelets ≤75,000/mm3
b. Hemoglobin ≤9.5 g/dL if male, or ≤8.5 g/dL if female
c. Neutrophils, absolute ≤1000/mm3
d. Aspartate aminotransferase (AST) >2×upper limit of normal
e. Alanine aminotransferase (ALT) >2×upper limit of normal
f. Creatinine ≥2 mg/dL
g. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≥8.5%
h. Abnormal free thyroxine (T4)
i. Vitamin B12 deficiency
19. Has a history of a positive test result for HIV or hepatitis C
20. Has a clinically significant CNS abnormality that is most likely contributing to the dementia or findings on MRI or CT including:
a. intracranial mass lesion (including but not limited to meningioma [>1 cm3 with evidence of peritumoral edema] or glioma)
b. vascular malformation
c. evidence of >4 hemosiderin deposits (definite microhemorrhage or superficial siderosis)
21. Requires treatment with a medication or other substance that is prohibited by the protocol
22. Has a body mass index (BMI) <18.5 or known unintentional weight loss ≥7% of body weight over past 6 months
23. The urine drug screen result at Visit 1 (Screening) or Visit 2 (open-label Baseline) indicates the presence of amphetamine/methamphetamine, barbiturates, cocaine, or phencyclidine (PCP). The presence of benzodiazepines, marijuana (THC), or opiates may not exclude the subject from the study.
24. Has participated in or is participating in a clinical trial of any investigational drug, device, or intervention, within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, of Visit 1 (Screening) OR has participated in a clinical trial for disease-modifying therapy within 6 months of Visit 1
25. Has previously been enrolled in any prior clinical study with pimavanserin or is currently taking pimavanserin
26. Has a significant sensitivity or allergic reaction to pimavanserin or its excipients
27. Is an employee or is a family member of an employee of ACADIA Pharmaceuticals Inc.
28. Is judged by the Investigator or the Medical Monitor to be inappropriate for the study for any reason |
1.El sujeto está en cuidados paliativos o terminales.
2.Está confinado a una cama (se admiten sujetos que puedan asistir a las visitas clínicas en silla de ruedas u otro dispositivo de ayuda ambulatoria).
3.Requiere atención de enfermería especializada (procedimientos que solo puede administrar un enfermero titulado o médico, tales como administración intravenosa de medicamentos, procedimientos relacionados con la inserción o cuidado de catéteres suprapúbicos y aspiración nasofaríngea/traqueal, entre otros)
4.Presenta síntomas psicóticos atribuibles principalmente al delirio, a drogodependencia o a una afección médica o psiquiátrica (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno delirante) que no sea demencia.
5.Presenta actualmente un episodio depresivo mayor (dentro de los 3 meses posteriores a la selección), según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales quinta edición (DSM-5).
6.Cuenta con una puntuación de 3 o 4 según la evaluación clínica global de suicidio (GCAS) basada en la evaluación de comportamiento del investigador realizada dentro de los 3 meses anteriores a la visita 1 (selección) o desde la última visita en la visita 2 (valor de referencia del período abierto).
7.Presenta indicios de comorbilidad médica no neurológica o uso de medicamentos que pueden perjudicar significativamente las facultades cognitivas.
8.Cuenta con antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico en los últimos 12 meses o indicios de accidente cerebrovascular hemorrágico.
9.Cuenta con antecedentes conocidos de angiopatía amiloide cerebral (AAC), epilepsia, neoplasia del SNC o síncope inexplicable.
10.Padece fibrilación auricular a menos que esté correctamente anticoagulado.
11.Padece una insuficiencia cardíaca congestiva Clase 2 o una angina de pecho por encima de clase 2 según la clasificación de la Asociación del corazón de Nueva York (NYHA), taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular o torsade de pointes o síncope debidos a arritmia.
12.Ha sufrido un infarto de miocardio en los 6 meses previos a la visita 1 (selección).
13.Tiene antecedentes personales o familiares conocidos o síntomas de síndrome de QT largo.
14.Presenta alguno de los siguientes resultados de ECG en la visita 1 (selección) o la visita 2 (valor de referencia del período abierto):
a.QTcF >450 ms, si la duración de QRS <120 ms
b.QTcF >470 ms, si la duración de QRS ≥120 ms
15.Tiene una frecuencia cardíaca <50 latidos por minuto.
16.Tiene una afección médica inestable significativa que puede interferir con la capacidad del sujeto para finalizar el estudio o para cumplir los procedimientos del mismo.
17.Presenta una anomalía en las pruebas de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del investigador o monitor médico, interferirá con la conducta o interpretación de las evaluaciones de seguridad o eficacia del estudio.
18.Presenta uno de los siguientes resultados en las pruebas de laboratorio para selección:
a.Plaquetas ≤75 000/mm3
b.Hemoglobina ≤9,5 g/dl si es hombre, o ≤8,5 g/dl si es mujer
c.Neutrófilos, valor absoluto ≤1000/mm3
d.Aspartato aminotransferasa (AST) >2 veces el límite superior de lo normal
e.Alanina aminotransferasa (ALT) >2 veces el límite superior de lo normal
f.Creatinina ≥2 mg/dl
g.Hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8,5 %
h.Tiroxina libre de anomalías (T4)
i.Deficiencia de vitamina B12
19.Tiene antecedentes de un resultado positivo en la prueba de VIH o hepatitis C.
20.Tiene una anomalía del SNC clínicamente significativa que es más probable que contribuya a la demencia o hallazgos en la IRM o TC, incluidos:
a.lesión de masa intracraneal (incluidos, entre otros, meningioma [>1 cm3 con indicios de edema peritumoral] o glioma)
b.malformación vascular
c.indicios de >4 depósitos de hemosiderina (microhemorragia definida o siderosis superficial)
21.Requiere tratamiento con un medicamento u otra sustancia prohibida por el protocolo.
22.Presenta un índice de masa corporal (IMC) <18,5 o pérdida de peso involuntaria conocida ≥7 % del peso corporal durante los últimos 6 meses.
23.El resultado del examen toxicológico de orina en la visita 1 (selección) o en la visita 2 (valor de referencia del período abierto) indica la presencia de anfetamina/metanfetamina, barbitúricos, cocaína o fenciclidina (PCP). Es posible que la presencia de benzodiacepinas, marihuana (THC) u opiáceos no excluya al sujeto del estudio.
24.Ha participado o está participando en un ensayo clínico de cualquier fármaco, dispositivo o intervención en investigación 30 días o 5 semividas (el período que sea más largo) después de la visita 1 (selección) O BIEN ha participado en un ensayo clínico para el tratamiento modificador de la enfermedad 6 meses después de la visita 1.
25.Se le ha incluido previamente en un estudio clínico previo con pimavanserina o está tomando pimavanserina actualmente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time from randomization to relapse in the double-blind period |
| Tiempo transcurrido entre la aleatorización y la recidiva en el período de doble ciego. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 38 (end of 26 week double blind period) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Time from randomization to discontinuation from the double-blind period for any reason |
| Tiempo transcurrido entre la aleatorización y la interrupción del período de doble ciego por cualquier motivo. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 38 (end of 26 week double blind period) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Serbia |
| Slovakia |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the clinical study will be when the last subject completes the last scheduled assessment (i.e., safety follow-up) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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